JPWO2014109379A1 - 自己発熱性及び生理活性物質放出性を有するナノファイバー、その製造方法並びに自己発熱性及び生理活性物質放出機能性不織布 - Google Patents

Abstract

本発明は、自己発熱させると同時に薬物放出可能で、自己発熱ナノ粒子を拡散させることなく、人体に安全に利用できる自己発熱性及び生理活性物質放出性を有するナノファイバー、その製造方法及び自己発熱性及び生理活性物質放出機能性不織布を提供することを課題とする。直径が５０ｎｍ〜５０μｍ、長さが前記直径の１００倍以上のファイバーであって、外部からの刺激に応じて発熱する自己発熱粒子と、前記刺激に直接的又は間接的に反応して物理的性質が変化する刺激応答性ポリマーと、前記刺激応答性ポリマーに保持される生理活性物質とを含み、前記刺激応答性ポリマーの物理的性質の変化に応じて前記生理活性物質が外部に放出されるファイバー、その製造方法及び自己発熱性及び生理活性物質放出機能性不織布である。

Description

本発明は、自己発熱性及び生理活性物質放出性を有するナノファイバー、その製造方法並びに自己発熱性及び生理活性物質放出機能性不織布に関する。特に、刺激に応答して自己発熱して、生理活性物質の放出を行う機能を有し、癌の温熱／化学療法部材に利用可能なナノファイバー及びその不織布並びにそれらの製造方法に関する。
本願は、２０１３年１月１１日に、日本に出願された特願２０１３−００３３４１号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。

ナノファイバーは、主に直径が数十〜数百ナノメートル、長さが前記直径の１００倍以上である繊維状物質であり、ナノ材料の一つである。ナノファイバーは、通常の繊維と比較して比表面積が非常に大きいという構造上、従来の繊維が有するポリマー固有の性質のほかに、独自の物理学的特性を備える。例えば、優れた吸着特性や接着特性、ナノメートルオーダーでの空孔制御機能、高度な分子組織化に由来する機能、優れた生体適合性等の新機能を発現させることができる。
これらの機能を活用することにより、従来にない新素材を開発でき、多くの分野において従来には見られなかった方法で利用することができると期待されている。

ナノファイバーは、バイオメディカル分野でも非常に注目されている。
例えば、ナノファイバー構造体は、その構造がコラーゲンやエラスチン等からなる細胞外マトリックスの構造と類似し、多孔質性、力学強度、細胞接着性等の組織構築用細胞足場材料に求められる特性を満たすことから、骨、軟骨、血管等の再生医療に応用されている。また、その比表面積が大きいことと、ハンドリングのしやすさから、ドラッグ・デリバリー・システム（ＤＤＳ）や癒着防止材料等の医療材料など幅広い領域で応用が期待されている。

ナノファイバーの製造方法としては、エレクトロスピニング（電界紡糸）法、メルトスピニング法、自己組織化法、鋳型合成法、エレクトロブロー法、フォーススピニング（ｆｏｒｃｅｓｐｉｎｎｉｎｇ）法等が広く用いられている。
その中でも、エレクトロスピニング法は、比較的容易かつ工業的規模でナノファイバーを製造できるため、近年注目を集めている。

エレクトロスピニング法は、ノズルと電極との間に高電圧を印加した状態で、高分子溶液をノズルから極細化して電極に向けて噴出させ、極細化されて噴出された高分子溶液流から溶媒を蒸発させて電極上で捕集することにより紡糸する技術である。ワンステップでナノファイバーを得ることができるとともに、少量の原料で嵩高な不織布を作製することもできる。

また、前記高分子溶液に各種薬剤を混練すれば、容易にナノファイバーに機能性を付与することができる。例えば、高分子溶液中に金ナノ粒子、磁性粒子、カーボンナノチューブ、ハイドロキシアパタイトなどを分散させることにより、有機・無機・金属複合ナノファイバーが作製できる。
更にまた、エレクトロスピニング法では精密な構造制御を可能であり、例えば、二重管ノズルを用いることにより、芯鞘（中空）構造ナノファイバーを作製することもできる。

導電性ポリマーや刺激応答性ポリマー等のそれ自身が機能を有する高分子を用いて、導電性ナノファイバーや刺激応答性ナノファイバーを作製する試みもなされている。
刺激応答性ポリマーとは、温度や光、磁場、電場ｐＨなど外部の環境変化に鋭敏に応答してその物性を変化させるポリマーである。スマートポリマーとも呼ばれている。

温度応答性ポリマーとしては、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（以下、ＰＮＩＰＡＡｍと略記する。）等のＮ−アルキル置換アクリルアミド誘導体ポリマー等がある。
ＰＮＩＰＡＡｍは、生体高分子（タンパク質・ＤＮＡ・ＲＮＡ・糖鎖など）に固定して温度変化のみで沈殿・溶解させ分離・回収する技術や、細胞培養皿や分離担体表面に導入して温度変化のみで表面の親水性・疎水性を変化させ細胞や生理活性物質を回収する技術などへ展開されている。

他のタイプの温度応答性ポリマーとしては、ｐｏｌｙ（ε−ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）（以下、ＰＣＬと略記する。）等の脂肪族ポリエステル誘導体等がある。ＰＣＬは半結晶性ポリマーであり、融点を境に大幅に結晶性が変化するため、融点付近において物質の透過性が大幅に変化する。そのため薬物の透過制御膜（非特許文献５）などへ展開されている。また、ＰＣＬは融点以上で変形させた形状を融点以下に冷却することで記憶させることが可能なため、形状記憶材料（非特許文献６）などへも応用されている。

これまで、本発明者らは、ＰＮＩＰＡＡｍおよびその共重合体を用い、環境の温度に応答して、その性質を劇的に変化させるナノファイバーを研究開発してきた。

従来、ＰＮＩＰＡＡｍは、水および有機溶媒への溶解性が高く、ＰＮＩＰＡＡｍからなるナノファイバーを合成した場合、その水中安定性が低く、水中での取り扱いが困難であった。水中での取り扱いを容易にする試みとして、架橋用反応性基を有するモノマーと共重合させたポリマーを用いて、化学的に架橋させたナノファイバーを合成した（非特許文献１）。この化学的に架橋させたナノファイバーは水中で安定であり、水中での取り扱いを容易にできた。また、温度に応答して構造・性質変化を可逆的に繰り返させることができた（非特許文献２）。

また、従来、温度応答性ポリマーは他のモノマーと共重合させると、その相転移温度が鈍感になることが通常、避けられなかった。しかし、共重合させるモノマーの構造を類似させることにより、鋭敏な温度応答性を保持することができた（特許文献１）。

ハイパーサーミア（癌温熱療法）とは、癌の療法の一つであり、腫瘍の局所を４２〜４３℃以上に加温して３０〜６０分間維持する治療法である。
放射線療法や化学療法の効果をより高めることができると期待されているが、癌細胞は正常細胞に比べて熱に弱いので、このハイパーサーミア自身に癌細胞を殺す効果（殺癌細胞効果）があると考えられている。

現在、臨床に供されているハイパーサーミアは、体表に電極を設置してから、ラジオ波を照射し、誘電加熱によって患者の体温を上げる方法が用いられている。この方法では、体表に設置した電極間の正常組織も加温されるので、正常組織の温度が上がりすぎないように、癌の患部の温度を４３℃程度までしか上げることができなかった。これにより、ハイパーサーミア自身の殺癌細胞効果を十分に発揮させることができないという問題があった。

身体内部の腫瘍や深部腫瘍を選択的に加温する方法として、磁気ハイパーサーミアが開発されている。磁性ナノ粒子に交流磁場を印加することにより、磁壁移動によるヒステリシス損失などから、磁性ナノ粒子を自己発熱させることができる原理を用いる（非特許文献３）。癌の患部に磁性ナノ粒子を集積してから、先の原理を用いて、磁性ナノ粒子を自己発熱させることにより、癌の患部のみを選択的に加温することが可能となる。
しかし、磁性ナノ粒子等のナノ粒子は人体内に拡散することにより、人体へ悪影響を及ぼすおそれがあると懸念されている（非特許文献４）。

特開２０１０−２５５００１号公報

Ｙ．−Ｊ．Ｋｉｍ，Ｍ．Ｅｂａｒａ，Ｔ．Ａｏｙａｇｉ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．，５１，１０５３７（２０１２） Ｙ．−Ｊ．Ｋｉｍ，Ｍ．Ｅｂａｒａ，Ｔ．Ａｏｙａｇｉ，Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．，１３，０６４２０２（２０１２） Ｐ．Ｔｅｃｈａｗａｎｉｔｃｈａｉ，Ｋ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｍ．Ｅｂａｒａ，Ｔ．Ａｏｙａｇｉ，Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．，１２，０４４６０９（２０１１） Ｖ．Ｋｅｋｋｏｎｅｎ，Ｎ．Ｌａｆｒｅｎｉｅｒｅ，Ｍ．Ｅｂａｒａ，Ａ．Ｓａｉｔｏ，Ｙ．Ｓａｗａ，Ｒ．Ｎａｒａｉｎ，Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｍａｇｎ．Ｍａｔｅｒ．，３２１，１３９３（２００９） Ｋ．Ｕｔｏ，Ｋ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｓ．Ｈｉｒａｓｅ，Ｔ．Ａｏｙａｇｉ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．，１１０，４０８（２００６） Ｍ．Ｅｂａｒａ，Ｋ．Ｕｔｏ，Ｎ．Ｉｄｏｔａ，Ｊ．Ｍ．Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｔ．Ａｏｙａｇｉ，Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．，２４，２７３（２０１２）

本発明は、自己発熱させると同時に薬物放出可能で、自己発熱ナノ粒子を拡散させることなく、人体に安全に利用できる自己発熱性及び生理活性物質放出性を有するナノファイバー、その製造方法並びに自己発熱性及び生理活性物質放出機能性不織布を提供することを課題とする。

本発明者らは、温度応答性ポリマーと架橋用反応性基を有するモノマーを共重合させたポリマーの間に磁性粒子と薬物を埋め込んで、自己発熱／薬物放出可能な機能性ナノファイバー及び不織布を開発した。この機能性ナノファイバー及び不織布は、交流磁場を印加することにより、内部に埋め込んだ磁性粒子を発熱させて、温度応答性ポリマーを相転移温度以上に昇温させることができた。また、温度応答性ポリマーを相転移温度以上に昇温することにより、熱収縮させることができた。また、温度応答性ポリマーを熱収縮させることにより、内部に含有した水とともに、薬物を外部に放出させることができた。更に、交流磁場の印加を止めることにより、磁性粒子の発熱を止め、温度応答性ポリマーを相転移温度以下に降温させて、元の大きさに再膨張させることができた。交流磁場の印加・停止を繰り返しに応じて、この収縮・膨張の繰り返しを再現性高く行うことができ、内部に包含した薬物をほぼ１００％近くまで外部に放出させることができた。この原理を基礎として、この不織布を癌細胞の上部に配置して交流磁場を印加する実験では、磁性粒子の発熱自体による温熱療法及び放出させた薬物による化学療法を、癌細胞に同時に適用することができ、癌細胞を大量に、かつ、効率的に殺すことができることができた。以上の知見から、この機能性ナノファイバー及び不織布を温熱／化学療法部材として用いることができることを発見して、本発明を完成した。
本発明は、以下の構成を有する。

（Ｉ）直径が５０ｎｍ〜５０μｍ、長さが前記直径の１００倍以上のファイバーであって、外部からの刺激に応じて発熱する自己発熱粒子と、前記刺激に直接的又は間接的に反応して物理的性質が変化する刺激応答性ポリマーと、前記刺激応答性ポリマーに保持される生理活性物質とを含み、前記刺激応答性ポリマーの物理的性質の変化に応じて前記生理活性物質が外部に放出されるファイバー。
（ＩＩ）前記ファイバーは、さらに水を含む（Ｉ）に記載のファイバー。
（ＩＩＩ）前記刺激応答性ポリマーは、ポリマー架橋体が複数、互いに架橋されてなる構造を含む（Ｉ）−（ＩＩ）に記載のファイバー。
（ＩＶ）前記ファイバーの直径が５０ｎｍ以上１μｍ未満である（Ｉ）−（ＩＩＩ）のいずれかに記載のファイバー。
（Ｖ）前記自己発熱粒子が、磁性粒子、金ナノロッド、金粒子及びカーボンナノチューブのいずれか一又はこれらの組み合わせである（Ｉ）−（ＩＶ）のいずれかに記載のファイバー。
（ＶＩ）前記自己発熱粒子が、鉄酸化物からなる磁性粒子である（Ｖ）に記載のファイバー。
（ＶＩＩ）前記自己発熱粒子の粒子直径が１０ｎｍ以上１０μｍ以下である（Ｖ）又は（ＶＩ）に記載のファイバー。
（ＶＩＩＩ）前記自己発熱粒子の前記ファイバーの全体質量に対する質量比が１０ｗｔ％以上５０ｗｔ％以下である（Ｉ）−（ＶＩＩ）のいずれかに記載のファイバー。
（ＩＸ）前記生理活性物質が抗癌剤を含む粒子である（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）のいずれかに記載のファイバー。
（Ｘ）前記粒子の粒子直径が１０ｎｍ以下である（ＩＸ）に記載のファイバー。
（ＸＩ）前記粒子の前記ファイバーの全体質量に対する質量比が０．１ｗｔ％以上１０ｗｔ％以下である（ＩＸ）−（Ｘ）に記載のファイバー。
（ＸＩＩ）前記刺激応答性ポリマーが、温度応答性ポリマー、光応答性ポリマー、磁場応答性ポリマー、電場応答性ポリマー、ｐＨ応答性ポリマーの群から選択されるいずれかである（Ｉ）−（ＸＩ）のいずれかに記載のファイバー。
（ＸＩＩＩ）前記温度応答性ポリマーが、ポリエチレン主鎖と、Ｎ−アルキル置換アクリルアミド側鎖を有する（ＸＩＩ）に記載のファイバー。
（ＸＩＶ）下記一般式（１）で示されるポリマー架橋体を有するファイバーであって、前記ポリマー架橋体は、ポリエチレン主鎖Ｒ_１（ＣＨ_２ＣＨ）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ）_ｍＲ_３と、Ｎ−アルキル置換アクリルアミド側鎖ＣＯＮＨＲ_２と、熱又は光架橋可能な置換基Ｘと、を有するポリマーと、ポリエチレン主鎖Ｒ_４（ＣＨ_２ＣＨ）_ｓ（ＣＨ_２ＣＨ）_ｔＲ_５と、Ｎ−アルキル置換アクリルアミド側鎖ＣＯＮＨＲ_２と、熱又は光架橋可能な置換基Ｘと、を有するポリマーが、互いに前記熱又は光架橋可能な置換基Ｘで架橋され、架橋部Ｘ…Ｘが形成されている（ＸＩＩＩ）に記載のファイバー。
（下記一般式（１）で、置換基Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は水素原子又は炭素数１〜６の直鎖の若しくは分岐したアルキル基であり、置換基Ｒ_２はイソプロピル基、ノルマルプロピル基、ブチルアクリルアミドの群から選択されるいずれかのアルキル基である。また、ｌ、ｍ、ｓ、ｔはそれぞれのモノマーのモル比率（％）を表し、ｌとｍの合計およびｓとｔの合計が１００％となる。）

（ＸＶ）前記架橋部Ｘ…Ｘが、下記一般式（２）で示されることを特徴とする（ＸＩＶ）に記載のファイバー。
（下記一般式（２）で、ｎは１以上６以下の自然数である。ＡはＮＨ基又はＯの連結基である。）

（ＸＶＩ）刺激応答性の官能基を有する第１のモノマーと、熱又は光架橋可能な官能基を有する第２のモノマーと、重合開始剤を溶媒に分散してから、脱気雰囲気中で加熱により共重合して、ポリエチレン主鎖と、刺激応答性の側鎖と、熱又は光架橋可能な側鎖と、を備えた刺激応答性ポリマーである第１のポリマーを合成する工程と、
前記第１のポリマーと、自己発熱粒子と、生理活性物質を溶媒に分散して、第１の高分子溶液を調製する工程と、
前記第１の高分子溶液を、エレクトロスピニング法を用いて紡糸して、自己発熱粒子および生理活性物質を含有した刺激応答性ファイバーを製造する工程と、
前記自己発熱粒子および生理活性物質を含有した刺激応答性ファイバーを熱又は光により架橋して、自己発熱粒子および生理活性物質を含有した刺激応答性ファイバーの架橋体からなるファイバーを製造する工程と、を有するファイバーの製造方法。
（ＸＶＩＩ）前記自己発熱粒子が磁性粒子である（ＸＶＩ）に記載のファイバーの製造方法。
（ＸＶＩＩＩ）前記第１のモノマーが、刺激応答性の官能基を具備するモノマーである（ＸＶＩ）−（ＸＶＩＩ）に記載のファイバーの製造方法。
（ＸＩＸ）前記第１のモノマーが、下記化学式（３）で表されるＮ−アルキル置換アクリルアミド誘導体のモノマーである（ＸＶＩＩＩ）に記載のファイバーの製造方法。
（下記一般式（３）で、刺激応答性の官能基であるＮ−アルキル置換アクリルアミド基が具備されており、置換基Ｒ_１は水素原子又は炭素数１〜６の直鎖の若しくは分岐したアルキル基であり、置換基Ｒ_２はイソプロピル基、ノルマルプロピル基、ブチルアクリルアミドの群から選択されるいずれかのアルキル基である。）

（ＸＸ）前記第２のモノマーが、熱又は光架橋可能な官能基を有する架橋性モノマーである（ＸＶＩ）−（ＸＩＸ）のいずれかに記載のファイバーの製造方法。
（ＸＸＩ）第２のモノマーが、下記化学式（４）と表されるモノマーである（ＸＸ）に記載のファイバーの製造方法。
（下記一般式（４）で、置換基Ｒ_３は水素原子又は炭素数１〜６の直鎖の若しくは分岐したアルキル基であり、置換基Ｘは、下記化学式（５）で表される、熱又は光架橋可能な官能基である。
下記化学式（５）で、ｎは１以上６以下の自然数である。ＡはＮＨ基又はＯの連結基である。）


（ＸＸＩＩ）前記エレクトロスピニング法の条件が、流速０．１ｍＬ／ｈ以上１０ｍＬ／ｈ以下、１０ｋＶ以上５０ｋＶ以下である（ＸＶＩ）に記載のファイバーの製造方法。
（ＸＸＩＩＩ）前記ファイバーを製造する工程で、１００℃以上１５０℃以下で、１０時間以上２０時間以下の条件で加熱する（ＸＶＩ）に記載のファイバーの製造方法。
（ＸＸＩＶ） （Ｉ）−（ＸＶ）のいずれかに記載のファイバーが網目状に結合され、シート状とされている不織布。

又、本発明の別の側面は、以下のような態様を有する。
（１）刺激応答性ポリマーが複数、互いに架橋されてなるポリマー架橋体からなり、直径が５０ｎｍ以上１μｍ未満のナノファイバーであって、前記刺激応答性ポリマー間に、自己発熱粒子、薬物粒子及び水が包含されていることを特徴とする自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバー。

（２）前記自己発熱粒子が、磁性粒子、金ナノロッド、金粒子及びカーボンナノチューブのいずれか一又はこれらの組み合わせであることを特徴とする（１）に記載の自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバー。
（３）前記自己発熱粒子が、鉄酸化物からなる磁性粒子であることを特徴とする（２）に記載の自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバー。
（４）前記自己発熱粒子の粒子直径が１０ｎｍ以上１００ｎｍ以下であることを特徴とする（２）又は（３）に記載の自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバー。
（５）前記自己発熱粒子の濃度が１０ｗｔ％以上５０ｗｔ％以下であることを特徴とする（１）〜（４）のいずれかに記載の自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバー。

（６）前記薬物粒子が抗癌剤からなることを特徴とする（１）〜（５）のいずれかに記載の自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバー。
（７）前記薬物粒子の粒子直径が１０ｎｍ以下であることを特徴とする（６）に記載の自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバー。
（８）前記薬物粒子の濃度が０．１ｗｔ％以上１ｗｔ％以下であることを特徴とする（６）又は（７）に記載の自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバー。

（９）前記刺激応答性ポリマーが、温度応答性ポリマー、光応答性ポリマー、磁場応答性ポリマー、電場応答性ポリマー、ｐＨ応答性ポリマーの群から選択されるいずれかであることを特徴とする（１）〜（８）のいずれかに記載の自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバー。
（１０）前記温度応答性ポリマーが、ポリエチレン主鎖と、Ｎ−アルキル置換アクリルアミド側鎖を有することを特徴とする（９）に記載の自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバー。

（１１）下記一般式（１）で示されるポリマー架橋体を有するナノファイバーであって、
前記ポリマー架橋体は、ポリエチレン主鎖Ｒ_１（ＣＨ_２ＣＨ）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ）_ｍＲ_３と、Ｎ−アルキル置換アクリルアミド側鎖ＣＯＮＨＲ_２と、熱又は光架橋可能な置換基Ｘと、を有するポリマーと、ポリエチレン主鎖Ｒ_４（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔＲ_５と、Ｎ−アルキル置換アクリルアミド側鎖ＣＯＮＨＲ_２と、熱又は光架橋可能な置換基Ｘと、を有するポリマーが、互いに前記熱又は光架橋可能な置換基Ｘで架橋され、架橋部Ｘ…Ｘが形成されていることを特徴とする（１０）に記載の自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバー。上記一般式（１）で、置換基Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は水素原子又は炭素数１〜６の直鎖の若しくは分岐したアルキル基であり、置換基Ｒ_２はイソプロピル基、ノルマルプロピル基、ブチルアクリルアミドの群から選択されるいずれかのアルキル基である。また、ｌ、ｍ、ｓ、ｔはそれぞれのモノマーのモル比率（％）を表し、ｌとｍの合計およびｓとｔの合計が１００％となる。

（１２）前記架橋部Ｘ…Ｘが、下記一般式（２）で示されることを特徴とする（１１）に記載の自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバー。上記一般式（２）で、ｎは１以上６以下の自然数である。ＡはＮＨ基又はＯの連結基である。

（１３）刺激応答性の官能基を有する第１のモノマーと、熱又は光架橋可能な官能基を有する第２のモノマーと、重合開始剤を溶媒に分散してから、脱気雰囲気中で加熱により共重合して、ポリエチレン主鎖と、刺激応答性の側鎖と、熱又は光架橋可能な側鎖と、を備えた刺激応答性ポリマーである第１のポリマーを合成する工程と、前記第１のポリマーと、自己発熱粒子と、薬物粒子を溶媒に分散して、第１の高分子溶液を調製する工程と、前記第１の高分子溶液を、エレクトロスピニング法を用いて紡糸して、自己発熱粒子および薬物粒子を含有した刺激応答性ナノファイバーを製造する工程と、前記自己発熱粒子および薬物粒子を含有した刺激応答性ナノファイバーを熱又は光により架橋して、自己発熱粒子および薬物粒子を含有した刺激応答性ナノファイバーの架橋体からなる自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバーを製造する工程と、を有することを特徴とする自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバーの製造方法。

（１４）前記自己発熱粒子が磁性粒子であることを特徴とする（１３）に記載の自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバーの製造方法。
（１５）前記第１のモノマーが、刺激応答性の官能基を具備するモノマーであることを特徴とする（１３）又は（１４）に記載の自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバーの製造方法。
（１６）前記第１のモノマーが、下記化学式（３）で表されるＮ−アルキル置換アクリルアミド誘導体のモノマーであることを特徴とする（１５）に記載の自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバーの製造方法。
上記一般式（３）で、刺激応答性の官能基であるＮ−アルキル置換アクリルアミド基が具備されており、置換基Ｒ_１は水素原子又は炭素数１〜６の直鎖の若しくは分岐したアルキル基であり、置換基Ｒ_２はイソプロピル基、ノルマルプロピル基、ブチルアクリルアミドの群から選択されるいずれかのアルキル基である。

（１７）前記第２のモノマーが、熱又は光架橋可能な官能基を有する架橋性モノマーであることを特徴とする（１３）〜（１６）のいずれかに記載の自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバーの製造方法。
（１８）第２のモノマーが、下記化学式（４）と表されるモノマーであることを特徴とする（１７）に記載の自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバーの製造方法。上記一般式（４）で、置換基Ｒ_３は水素原子又は炭素数１〜６の直鎖の若しくは分岐したアルキル基であり、置換基Ｘは、上記化学式（５）で表される、熱又は光架橋可能な官能基である。上記化学式（５）で、ｎは１以上６以下の自然数である。ＡはＮＨ基又はＯの連結基である。

（１９）前記エレクトロスピニング法の条件が、流速０．１ｍＬ／ｈ以上１０ｍＬ／ｈ以下、１０ｋＶ以上５０ｋＶ以下であることを特徴とする（１３）に記載の自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバーの製造方法。
（２０）自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバーを製造する工程で、１００℃以上１５０℃以下で、１０時間以上２０時間以下の条件で加熱することを特徴とする（１３）に記載の自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバーの製造方法。
（２１）（１）〜（１２）のいずれかに記載の自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバーが網目状に結合されており、シート状とされていることを特徴とする不織布。

本発明の一態様に係るファイバーは、直径が５０ｎｍ〜５０μｍ、長さが前記直径の１００倍以上のファイバーであって、外部からの刺激に応じて発熱する自己発熱粒子と、前記刺激に直接的又は間接的に反応して物理的性質が変化する刺激応答性ポリマーと、前記刺激応答性ポリマーに保持される生理活性物質とを含み、前記刺激応答性ポリマーの物理的性質の変化に応じて前記生理活性物質が外部に放出されるファイバーである。この構成の作用として、ファイバーを自己発熱させると同時に生理活性物質を放出させることができる。患部にファイバーを配置してから、ファイバーの外部からの刺激によりファイバーの内部の自己発熱粒子を自己発熱させることにより、患部に温熱療法を適用させることができる。また、前記外部の刺激に直接的又は間接的に応じて、刺激応答性ポリマーの物理的性質が変化することで、内部の生理活性物質を外部に放出させることができ、患部に薬物による化学療法を適用させることができる。更にまた、自己発熱粒子はファイバー中に安定に内包され、ファイバーの物理的性質の変化によっても、生理活性物質とともに外部に自己発熱粒子を拡散させることなく、人体に安全に利用できる。

本発明の態様のさらに一側面では、自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバーは、刺激応答性ポリマーが複数、互いに架橋されてなるポリマー架橋体からなり、直径が５０ｎｍ以上１μｍ未満のナノファイバーであって、前記刺激応答性ポリマー間に、自己発熱粒子、薬物粒子及び水が包含されている構成なので、自己発熱させると同時に薬物放出させることができる。特に、自己発熱粒子として磁性粒子を用いるので、患部にナノファイバーを配置してから、交流磁場を照射して、内部の自己発熱粒子を自己発熱させることにより、ナノファイバー自体を発熱させることができ、患部に温熱療法を適用させることができる。また、刺激応答性ポリマーとして温度応答性ポリマーを用いるので、自己発熱で生じた熱に応答して、温度応答性ファイバーが収縮することにより、内部の水とともに内部の薬物粒子を外部に放出させることができ、患部に薬物による化学療法を適用させることができる。また、薬物として抗癌剤を用いるので、癌のアポトーシスを誘導することができる。また、自己発熱粒子として磁性粒子を用いるので、体内に配置したナノファイバーの位置・方向を外部から磁石を用いて操作できる。更にまた、自己発熱粒子はナノファイバー中に安定に内包され、ナノファイバーが収縮しても、水や薬物粒子とともに外部に自己発熱ナノ粒子を拡散させることなく、人体に安全に利用できる。

本発明の一態様に係るファイバーの製造方法は、刺激応答性の官能基を有する第１のモノマーと、熱又は光架橋可能な官能基を有する第２のモノマーと、重合開始剤を溶媒に分散してから、脱気雰囲気中で加熱により共重合して、ポリエチレン主鎖と、刺激応答性の側鎖と、熱又は光架橋可能な側鎖と、を備えた刺激応答性ポリマーである第１のポリマーを合成する工程と、前記第１のポリマーと、自己発熱粒子と、生理活性物質を溶媒に分散して、第１の高分子溶液を調製する工程と、前記第１の高分子溶液を、エレクトロスピニング法を用いて紡糸して、自己発熱粒子および薬物粒子を含有した刺激応答性ファイバーを製造する工程と、前記自己発熱粒子および生理活性物質を含有した刺激応答性ファイバーを熱又は光により架橋して、自己発熱粒子および生理活性物質を含有した刺激応答性ファイバーの架橋体からなるファイバーを製造する工程と、を有する構成なので、環境に応答して、自己発熱し、生理活性物質放出も可能で、架橋により、自己発熱粒子をファイバー中に安定に内包し、ファイバーの物理的性質が変化しても、生理活性物質とともに外部に自己発熱粒子を拡散させることなく、人体に安全に利用できるファイバーを容易に製造することができる。

本発明の態様のさらに一側面では、自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバーの製造方法は、刺激応答性の官能基を有する第１のモノマーと、熱又は光架橋可能な官能基を有する第２のモノマーと、重合開始剤を溶媒に分散してから、脱気雰囲気中で加熱により共重合して、ポリエチレン主鎖と、刺激応答性の側鎖と、熱又は光架橋可能な側鎖と、を備えた刺激応答性ポリマーである第１のポリマーを合成する工程と、前記第１のポリマーと、自己発熱粒子と、薬物粒子を溶媒に分散して、第１の高分子溶液を調製する工程と、前記第１の高分子溶液を、エレクトロスピニング法を用いて紡糸して、自己発熱粒子および薬物粒子を含有した刺激応答性ナノファイバーを製造する工程と、前記自己発熱粒子および薬物粒子を含有した刺激応答性ナノファイバーを熱又は光により架橋して、自己発熱粒子および薬物粒子を含有した刺激応答性ナノファイバーの架橋体からなる自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバーを製造する工程と、を有する構成なので、環境に応答して、自己発熱し、薬物放出も可能で、架橋により、自己発熱粒子をナノファイバー中に安定に内包し、ナノファイバーが収縮しても、水や薬物粒子とともに外部に自己発熱ナノ粒子を拡散させることなく、人体に安全に利用できる自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバーを容易に製造することができる。

本発明の一態様に係る不織布（そのさらに一側面として、自己発熱／薬物放出機能性不織布）は、先に記載のファイバー又は自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバーが網目状に結合されており、シート状とされている構成なので、平面視形状を、患部の形状に合わせて容易に加工することができる。

本実施形態の不織布の一例を示す平面図である。 本実施形態の不織布の一例を示す正面図である。 図１ＡのＡ部拡大図である。 図２のＢ部拡大図であって、本実施形態のファイバーの一例を示す図である。 本実施形態のファイバーの薬物放出の一例を示すフローチャート図である。 図４の薬物放出工程Ｓ４における薬物放出の様子を示す説明図である。 本実施形態のファイバーの製造方法の一例を示すフローチャート図である。 本実施形態の不織布を用いた癌治療の一例を示す図である。 試験例１試料の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定結果を示すグラフである。 ＵＶスペクトル測定結果の環境温度依存性を示すグラフである。 試験例２試料（ＮＩＰＡＡｍ−ＨＭＡＡｍ共重合体ファイバー）の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。 試験例３試料（磁性粒子および抗癌剤含有ＮＩＰＡＡｍ−ＨＭＡＡｍ共重合体ファイバー）の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。 実施例１試料（架橋後の磁性粒子および抗癌剤含有ＮＩＰＡＡｍ−ＨＭＡＡｍ共重合体ファイバー）の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。 実施例１試料（架橋後の磁性粒子および抗癌剤含有ＮＩＰＡＡｍ−ＨＭＡＡｍ共重合体ファイバー）の透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）写真である。 架橋前後の磁性粒子および抗癌剤含有ＮＩＰＡＡｍ−ＨＭＡＡｍ共重合体ファイバーのＸＲＤ測定結果である。実施例１試料と試験例３試料の比較である。 実施例１試料の発熱挙動を示すグラフであって、交流磁場照射時間と試料表面温度との関係を示すグラフである。 実施例１試料の発熱挙動を示すグラフであって、交流磁場照射時間と試料表面温度との関係を示すグラフである。 赤外カメラの観察画像の交流磁場照射時間の違いを示す写真である。 交流磁場の切り替えに対しての試料表面温度との関係を示すグラフとその説明図（上図）である。 ネオジウム磁石を近づけたときの経過時間に応じたファイバーの位置の変化を示す写真である。 実施例１試料の膨潤収縮挙動を示すグラフである。 水中での実施例１試料の原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）像であって、（ａ）は２５℃におけるものであり、（ｂ）は４５℃におけるものである。 実施例１試料の交流磁場に応答した膨潤収縮挙動と薬物放出との関係を示すグラフである。 細胞増殖期間と細胞増殖指数との関係を示すグラフである。 細胞増殖期間５日目の時点の各サンプルの顕微鏡観察写真である。 試験例４試料の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定結果を示すグラフである。 試験例５試料の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像である。 試験例５試料の赤外カメラの観察画像の交流磁場照射時間の違いを示す写真である。

（本発明の実施形態）
以下、添付図面を参照しながら、本発明の一実施形態に係るファイバー及び不織布について説明する。

＜不織布＞
本実施形態のファイバーは、ファイバーを用いた素材、例えばファイバーを編み又は結合して形成される素材の形態をとって使用することができるが、本実施形態においては、ファイバーを素材とする不織布の形態のものを用いる。以下に、本実施形態である不織布（自己発熱性及び生理活性物質放出機能性不織布、又は自己発熱／薬物放出機能性不織布ともいう）について説明する。
ここで不織布とは、線状の構成材料（本実施形態ではファイバー）を、拠り合わせたり編んだりする工程を経ずに製造された布状の素材で、前記構成材料が絡み合った構造を主とする素材である。
図１Ａ及び図１Ｂは、本実施形態である不織布の一例を示す図であって、図１Ａは平面図、図１Ｂは正面図である。
図１Ａでは、本実施形態である不織布１は平面視略矩形状とされている。しかし、この形状に限られるものではなく、円形状、多角形状などとしてもよい。
図１Ａ及び図１Ｂに示すように、本実施形態である不織布１は、シート状とされている。これにより、平面視形状を、患部の形状に合わせて容易に加工することができ、患部の形状に合わせて不織布１を貼り付けることにより、温熱療法と薬物療法を効率的に適用することができる。
また、本実施形態である不織布１の厚さｄは、１μｍ以上１ｍｍ以下であることが好ましい。これにより、平面視形状を、患部の形状・大きさに合わせてより容易に加工することができ、患部の形状に合わせて不織布１を密着性高く貼り付けることができる。

図２は、図１ＡのＡ部拡大図である。
図２に示すように、本実施形態の不織布１は、本実施形態のファイバー１１が網目状とされて概略構成されている。本実施形態のファイバー１１は、径がｎｍオーダーの場合には、自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバーともいう。なお、ファイバー１１は互いに部分的に結合されている。

＜ファイバー＞
次に、本実施形態のファイバーについて説明する。
図３に示すように、本実施形態のファイバー１１は、刺激応答性ポリマー２１と、自己発熱粒子２４を含み、さらに、刺激応答性ポリマー２１に保持される生理活性物質を含んで概略構成される。
図３は、図２のＢ部拡大図であって、本実施形態のファイバーの一例を示す図である。
本実施形態のファイバー１１は、刺激応答性ポリマー２１が複数絡まって形成される。本実施形態では、刺激応答性ポリマー２１は互いに架橋部２２で架橋されてなるポリマー架橋体を含んでいる。本実施形態では、刺激応答性ポリマー２１の間に、自己発熱粒子２４、生理活性物質（本実施形態では薬物粒子２５）及び水２３が包含されている。

本実施形態においてファイバーとは、細長い材料であり絡み合う等により布や糸のような素材を構成することのできる材料である。本実施形態のファイバーは目安として５０ｎｍ〜５００００ｎｍ（５０μｍ）の直径（径）で、その長さが目安として直径の１００倍をこえるものである。

なお、本実施形態のファイバー１１は、その直径ｒが５０ｎｍ以上１μｍ（１０００ｎｍ）未満とすることが好ましい。この範囲の直径を持ち、ｎｍの単位で計測されるものを多く含むファイバーは、特にナノファイバーとも呼ぶ。直径ｒは１００ｎｍ以上８００ｎｍ以下とすることがより好ましく、２００ｎｍ以上５００ｎｍ以下とすることが更に好ましい。

［自己発熱粒子］
本実施形態における自己発熱粒子について、自己発熱とは、外部からの刺激に応じて温度が上昇（すなわち、発熱）することを指す。外部からとは、粒子以外の原因によるもので、主に粒子の外から加えられる刺激を指す。この刺激は熱、光等の電磁波、磁場又は物理的刺激（振動又は衝撃等）等が含まれる。粒子とは、後述するように直径がｍｍサイズよりも小さい物質塊であり、本実施形態では特に直径が１〜１０００ｎｍのものである。
自己発熱粒子２４は、磁性粒子、金ナノロッド、金粒子及びカーボンナノチューブのいずれか一又はこれらの組み合わせであることが好ましい。これらの材料を複合させることにより、ファイバー自体を効率的に自己発熱させることができる。
特に、自己発熱粒子２４は鉄酸化物からなる磁性粒子であることが好ましい。これにより、交流磁場を照射することにより、効率的に自己発熱させることができる。また、磁場により、ファイバーの位置・方向を操作することができる。
金ナノロッド、金粒子及びカーボンナノチューブを用いた場合には、近赤外光照射の手法等を用いて、自己発熱させることができる。

自己発熱粒子２４は、その粒子直径が１０ｎｍ以上１０μｍ以下であることが好ましい。ポリマー架橋体は、その内部に大小さまざまな大きさの袋状の空間を有する３次元ネットワーク構造であり、水を含んでハイドロゲルを形成する。粒子直径を１０ｎｍ以上とすることにより、前記空間内に内包されたり、ポリマー鎖に絡められた自己発熱粒子２４は、ポリマー架橋体を収縮させても、容易には外部に放出されない。また、所定の自己発熱させることができる。更にまた、自己発熱粒子２４として磁性粒子を用いた場合には、ポリマー鎖に集積させることにより、ファイバーを磁石で操作可能にできる。
粒子直径を１０ｎｍ未満とすると、ポリマー架橋体を収縮させたときに、ポリマー鎖の間から外部に漏れだすおそれが発生する。また、粒子直径が１０μｍを超えると、ポリマー鎖の間に分散することが困難となる場合がある。自己発熱粒子２４をポリマー鎖の間に良好に分散する目的からは、粒子直径が１００ｎｍ以下であることがより好ましい。自己発熱粒子２４として磁性粒子を用いた場合でも、ポリマー鎖に集積させなければ、ファイバーを磁石で操作できない。

自己発熱粒子２４のファイバーの全体質量に対する質量比（又は濃度）が１０ｗｔ％以上５０ｗｔ％以下であることが好ましい。これにより、効率的に自己発熱させることができる。更にまた、自己発熱粒子２４として磁性粒子を用いた場合には、ファイバーを磁石で操作可能にできる。

自己発熱粒子２４がファイバー１１に含まれる形態は問わないが、本実施形態においては、自己発熱粒子２４は刺激応答性ポリマー２１に保持されている。保持されているとは、外部の刺激がなければ刺激応答性ポリマー２１に隣接した状態を維持していることをいう。例えば、刺激応答性ポリマー２１にポリマーの外部又は外部近くに化学結合せずに付着している、刺激応答性ポリマー２１間に絡まる又は挟まる等で固着している、物理的力によってポリマーから脱落可能な程度にポリマー内に埋め込まれている、又は、刺激応答性ポリマー２１を含むファイバー１１の構造の分子間に固着している、等の状態が挙げられる。
本実施形態では、自己発熱粒子２４は図３に示すように、自己発熱粒子２４が刺激応答性ポリマー２１のポリマー間に挟まっている又は絡まっているもの、刺激応答性ポリマー２１及び水２３からなるファイバー１１の構造の分子間に固着された状態で保持されているものが含まれる。

［生理活性物質］
本実施形態のファイバー１１は、生理活性物質を含有する。生理活性物質とは、生物に対して影響を与える物質、特に生理機能上の活性を発揮する物質である。
本実施形態では、生理活性物質として薬物粒子を用いている。薬物とは、主に疾病の治療又は予防等に用いる生理活性物質である。薬物粒子とは、薬物を後述の粒子直径を有する粒子の形態としたものである。薬物粒子２５としては各種の疾病に対する上述の薬物が挙げられるが、本実施形態では特に抗癌剤からなる、又は抗癌剤を含む粒子を挙げることができる。なお、本実施形態のファイバーの態様として生理活性物質として薬物粒子を含有するナノサイズのファイバーを、自己発熱／薬物放出機能性ナノファイバーと呼称することもある。
生理活性物質として、抗癌剤からなる薬物２５粒子を用いることにより、本実施形態のファイバー１１及び／又はその不織布を癌細胞に配置して、温熱療法だけでなく、抗癌剤による化学療法を同時に適用させることができる。

薬物粒子２５の粒子直径は、１０ｎｍ以下であることが好ましい。粒子直径を１０ｎｍ以下とすることにより、ファイバー１１を収縮させたときに、水とともに外部に容易に放出させることができる。粒子直径が１０ｎｍ超では、ファイバー１１を収縮させたときに、放出が困難となるおそれがある。

薬物粒子２５のファイバー１１の全体質量に対する質量比（又は濃度）は、０．１ｗｔ％以上１０ｗｔ％以下であることが好ましい。前記質量比を０．１ｗｔ％以上とすることにより、ファイバー１１を収縮させたときに、十分な量の薬物粒子２５を外部に放出させることができ、薬物効果を一定以上に保つことができる。
前記質量比１０ｗｔ％超とした場合には、過剰な薬物が放出されるおそれがある。さらに適切な薬物の放出量とするためには、１ｗｔ％以下としてもよい。

生理活性物質は、刺激応答性ポリマー２１に保持されている。保持されているとは、外部の刺激がなければ刺激応答性ポリマー２１に隣接した状態を維持していることをいう。例えば、刺激応答性ポリマー２１にポリマーの外部又は外部近くに化学結合せずに付着している、刺激応答性ポリマー２１間に絡まる又は挟まる等で固着している、物理的力によってポリマーから脱落可能な程度にポリマー内に埋め込まれている、又は、刺激応答性ポリマー２１を含むファイバー１１の構造の分子間に固着している、等の状態が挙げられる。
本実施形態では、薬物粒子２５は図３に示すように、刺激応答性ポリマー２１及び水２３からなるファイバー１１の構造の分子間に固着された状態で保持されている。

［刺激応答性ポリマー］
刺激応答性ポリマー２１は、外部環境の変化を要因とする刺激に直接的又は間接的に反応（応答）して物理的性質（物性）を変化させるポリマーである。
具体的には、環境の温度変化に応答する温度応答性ポリマー、環境の光変化に応答する光応答性ポリマー、環境の磁場変化に応答する磁場応答性ポリマー、環境の電場変化に応答する電場応答性ポリマー、環境のｐＨ変化に応答するｐＨ応答性ポリマー等の群から選択されるいずれかである。本実施形態においては、外部からの刺激が温度変化である温度応答性ポリマーを用いている。温度応答性ポリマーを自己発熱粒子２４と組み合わせて用いることで、自己発熱粒子２４の発熱に応じて後述する生理活性物質の放出を行うので、患部に熱を与える温熱療法に好適に用いることができる。

また、ここで刺激に応答して変化する物理的性質とは、立体構造、融点、ガラス転移点、収縮や膨張といった状態、水和、荷電又は結晶状態等である。この物理的性質の変化は、刺激応答性ポリマーに保持される生理活性物質を、前記変化によって外部に放出するように選択される。例えば、刺激応答性ポリマーの立体構造が隙間の多い形態に変化する、刺激応答性ポリマーが収縮する等によって生理活性物質が外部に放出可能になる等である。さらに具体的には、こういった物理的性質としては、例えば水和状態で親水性薬物の放出が制御できたり、結晶状態の変化で疎水性薬物の放出が制御できることといった性質が好ましい。

本実施形態では、温度応答性ポリマーを用い、外部刺激及びそれに応じて変化する物理的性質としては、例えば、外部環境の温度が相転移温度（Ｌｏｗｅｒ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ；以下、ＬＣＳＴと略記する。）超となった場合に収縮し、環境の温度が相転移温度未満となった場合に膨張するポリマーを用いている。

上記の温度応答性ポリマーとしては、ポリエチレン主鎖と、Ｎ−アルキル置換アクリルアミド側鎖を有するポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（以下、ＰＮＩＰＡＡｍと略記する。）等のＮ−アルキル置換アクリルアミド誘導体ポリマー等がある。
ＰＮＩＰＡＡｍは、３２℃の相転移温度を境にそれ以下の温度領域では水溶性を示し、それ以上の温度領域では急激に不溶化して沈殿を生起する。

前記温度応答性ポリマーには、ポリエチレン主鎖に熱又は光架橋可能な側鎖が具備されていてもよい。一の温度応答性ポリマーの熱又は光架橋可能な側鎖と、他の温度応答性ポリマーの熱又は光架橋可能な側鎖が架橋され、架橋部２２を形成し、ポリマー架橋体が形成されている。
架橋化されたことにより、本実施形態のファイバー１１は水及び有機溶媒に不溶化されている。また、ファイバーに内包された磁性粒子等の自己発熱粒子２４の流出を防止できる。更に、自己発熱粒子２４として磁性粒子を用いた場合には、ファイバー内で集積して内包した自己発熱粒子２４により、磁石によって、ファイバーの位置・方向を操作できるようにできる。
また、温度応答性高分子のポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＩＰＡＡｍ）は、三次元的に架橋すると水を大量に含有可能となり、水を大量に含有した場合、ハイドロゲルになる。

本実施形態のファイバー１１は、下記一般式（１）で示されるポリマー架橋体を有することが好ましい。
前記ポリマー架橋体は、ポリエチレン主鎖Ｒ_１（ＣＨ_２ＣＨ）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ）_ｍＲ_３と、Ｎ−アルキル置換アクリルアミド側鎖ＣＯＮＨＲ_２と、熱又は光架橋可能な置換基Ｘと、を有するポリマーと、ポリエチレン主鎖Ｒ_４（ＣＨ_２ＣＨ）_ｓ（ＣＨ_２ＣＨ）_ｔＲ_５と、Ｎ−アルキル置換アクリルアミド側鎖ＣＯＮＨＲ_２と、熱又は光架橋可能な置換基Ｘと、を有するポリマーが、互いに前記熱又は光架橋可能な置換基Ｘで架橋され、架橋部Ｘ…Ｘが形成されている。
下記一般式（１）で、置換基Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は水素原子又は炭素数１〜６の直鎖の若しくは分岐したアルキル基であり、置換基Ｒ_２はイソプロピル基、ノルマルプロピル基、ブチルアクリルアミドの群から選択されるいずれかのアルキル基である。また、ｌ、ｍ、ｓ、ｔはそれぞれのモノマーのモル比率（％）を表し、ｌとｍの合計およびｓとｔの合計が１００％となる。
ｌ、ｍ、ｓ、ｔの数を制御することにより、共重合体のＬＣＳＴを５〜８０℃の範囲で制御できる。４０℃付近とすることが好ましい。

前記架橋部Ｘ…Ｘは、下記一般式（２）で示されることが好ましい。下記一般式（２）で、ｎは１以上６以下の自然数である。ＡはＮＨ基又はＯの連結基である。

本実施形態のファイバー１１は、上述のように水２３を含む。水２３はポリマー架橋体にハイドロゲルを形成させるほか、後述する薬物粒子２５の放出の際に、薬物粒子２５を水２３に溶け込ませて放出するために含有される。本実施形態では、図３に示すように、水２３は刺激応答性ポリマー２１の分子間又は分子に付着して存在することでファイバー１１に含まれている。なお、本実施形態の変更態様として、ファイバー１１は水２３を含んでいなくともよい。特に生理活性物質が水溶性でない場合は、ファイバー１１が水２３を含んでいる必要はない。

＜自己発熱及び生理活性物質放出機能＞
図４は、本実施形態のファイバーの生理活性物質放出の一例を示すフローチャート図である。
図４に示すように、まず、本実施形態の不織布又は／及びファイバーに交流磁場を照射する（交流磁場照射工程Ｓ１）。
この交流磁場の照射により、ファイバー中の自己発熱粒子２４（本実施形態では磁性粒子）が発熱する（磁性粒子発熱工程Ｓ２）。この磁性粒子が発熱することにより、ファイバーが熱収縮する（ファイバー熱収縮工程Ｓ３）。このファイバーが熱収縮により、ファイバー中の水２３を生理活性物質（薬物粒子２５）とともに外に放出する（薬物放出工程Ｓ４）。

図５は、図４の薬物放出工程Ｓ４における薬物放出の様子を示す説明図である。
図４に示すように、磁性粒子の発熱により、ファイバー２１の架橋体が矢印Ｃに示す方向に熱収縮すると、ファイバー２１中の水２３を外に放出する。このとき、水２３とともに薬物粒子２５が外に放出される。

＜ファイバーの製造方法＞
次に、本実施形態のファイバーの製造方法について説明する。
図６は、本実施形態のファイバーの製造方法の一例を示すフローチャート図である。
図６に示すように、本実施形態のファイバー１１の製造方法は、第１のポリマー合成工程Ｓ１１と、第１の高分子溶液調製工程Ｓ１２と、刺激応答性ファイバー製造工程Ｓ１３と、刺激応答性ファイバー架橋体製造工程Ｓ１４と、を有する。

＜第１のポリマー合成工程Ｓ１１＞
この工程では、まず、第１のモノマーと第２のモノマーと重合開始剤を溶媒に分散する。
次に、脱気雰囲気中の加熱により共重合して、ポリエチレン主鎖を有する第１のポリマーを合成する。

前記第１のモノマーが、例えば、Ｎ−アルキル置換アクリルアミド基を有する温度応答性モノマーであることが好ましい。これにより、第１のポリマーとして、温度応答性ポリマーを合成できる。
具体的には、前記第１のモノマーが、下記一般式（３）で表されるＮ−アルキル置換アクリルアミド誘導体のモノマーであることが好ましい。
下記一般式（３）で、置換基Ｒ_１は水素原子又は炭素数１〜６の直鎖の若しくは分岐したアルキル基であり、置換基Ｒ_２はイソプロピル基、ノルマルプロピル基、ブチルアクリルアミドの群から選択されるいずれかのアルキル基である。

前記第２のモノマーが、熱又は光架橋可能な官能基を有するモノマーであることが好ましい。
具体的には、前記第２のモノマーが、下記一般式（４）と表されるモノマーであることが好ましい。下記一般式（４）で、置換基Ｒ_３は水素原子又は炭素数１〜６の直鎖の若しくは分岐したアルキル基であり、置換基Ｘは、下記一般式（５）で表される熱又は光架橋可能な官能基である。下記一般式（５）で、ｎは１以上６以下の自然数である。ＡはＮＨ基又はＯの連結基である。

温度応答性ポリマーとしては、例えば、下記一般式（６）で表されるイソプロピルアクリルアミド共重合体（以下、ＮＩＰＡＡｍ共重合体）を挙げることができる。置換基Ｘは、先に記載の一般式（５）で表される熱又は光架橋可能な官能基である。また、ｌ、ｍはそれぞれのモノマーのモル比率（％）を表し、ｌとｍの合計が１００％となる。
このＮＩＰＡＡｍ共重合体の分子量（Ｍ．Ｗ．）は、１０００〜５０００００とすることが好ましい。また、置換基Ｘの種類、量や、ｌ、ｍの数値を調節することにより、ＮＩＰＡＡｍ共重合体の相転移温度を５〜８０℃の範囲で制御することができる。

より具体的に、ＮＩＰＡＡｍ共重合体として、下記一般式（７）で表されるＮＩＰＡＡｍ共重合体を挙げることができる。

なお、上述の温度応答性ポリマーとして、前記以外に下記の式（７−２）に示される脂肪族ポリエステルを用いることもできる。図の置換基Ｒ_１、Ｒ_２は水素原子又はメチル基である。また、ｎは１以上５以下の自然数である。また、ｌ、ｍはそれぞれのモノマーのモル比率（％）を表し、ｌとｍの合計が１００％となる。

＜第１の高分子溶液調製工程Ｓ１２＞
この工程では、前記第１のポリマーと、磁性粒子と、薬物粒子を溶媒に分散して、第１の高分子溶液を調製する。
第１のポリマーとしてＮＩＰＡＡｍ共重合体を調製した場合、ＮＩＰＡＡｍ共重合体は水系および汎用な有機溶媒に溶解させることができる。これに磁性粒子と、薬物粒子を均一分散させることにより、第１の高分子溶液を調製できる。

＜刺激応答性ファイバー製造工程Ｓ１３＞
この工程では、前記第１の高分子溶液を、エレクトロスピニング法を用いて紡糸して、磁性粒子および薬物粒子を含有した刺激応答性ファイバーを製造する。なお、刺激応答性ファイバーはナノサイズのものを多く含む場合は、刺激応答性ナノファイバーとも呼ぶ。さらに、温度に応答して物理的性質が変化するファイバーであるため、図６に示す例では温度応答性ナノファイバーと標記している。
自己発熱粒子２４（本実施形態では磁性粒子）と、生理活性物質（本実施形態では薬物粒子２５）を均一分散させた第１の高分子溶液を用いて、エレクトロスピニング法を使用することにより、直径５０ｎｍ〜５０μｍの範囲の均一なファイバーを加工することができる。この際、条件をより制御することにより、直径をナノオーダーに限定でき、ファイバーを製造できる。

具体的には、ＮＩＰＡＡｍ共重合体からなる第１の高分子溶液を用い場合には、エレクトロスピニング法で、流速０．１ｍＬ／ｈ以上１０ｍＬ／ｈ以下、１０ｋＶ以上５０ｋＶ以下の条件とすることにより、直径が５０ｎｍ以上１μｍ未満のファイバーを製造できる。
また、流速０．１ｍＬ／ｈ以上１ｍＬ／ｈ以下、１０ｋＶ以上３０ｋＶ以下とすることにより、直径が１００ｎｍ以上８００ｎｍ以下のファイバーを製造できる。
更にまた、流速０．５ｍＬ／ｈ以上０．７ｍＬ／ｈ以下、１５ｋＶ以上２０ｋＶ以下とすることにより、直径が２００ｎｍ以上５００ｎｍ以下のファイバーを製造できる。
また、それぞれの条件で、電極面にファイバーを集積させて捕集することにより、それぞれの直径を有するファイバーが網目状に形成されてなる不織布を形成することもできる。

＜ファイバー製造工程Ｓ１４＞
この工程では、前記磁性粒子および薬物粒子を含有した刺激応答性ファイバーを熱又は光により架橋して、磁性粒子および薬物粒子を含有した刺激応答性ファイバーの架橋体（本実施形態のファイバー）を製造する。

ファイバー製造工程で、先の記載の置換基Ｘを有するポリマーを用いた場合には、磁性粒子および薬物粒子を含有したファイバーを１００℃以上１５０℃以下で、１０時間以上２０時間以下の条件で加熱することが好ましい。これにより、熱又は光架橋可能な官能基Ｘを９０％以上反応させて、架橋部２２を形成することができる。

先に記載の一般式（７）で表されるＮＩＰＡＡｍ共重合体を架橋することにより、例えば、下記一般式（８）で表される架橋体を作製することができる。ｌ、ｍはそれぞれのモノマーのモル比率（％）を表し、ｌとｍの合計が１００％となる。

＜ファイバーの挙動・作用＞
［ファイバーの自己発熱挙動］
自己発熱粒子２４として磁性粒子を内包したファイバーの場合には、交流磁場の印加によって、磁壁移動によるヒステリシス損失などから、ファイバーを約８０℃まで加熱することができる。また、交流磁場の電流や出力を調節することにより、プラスマイナス１℃以内の誤差範囲で加熱温度を調節できる。

［ファイバーからの薬物放出挙動］
ファイバーに内包した薬物粒子２５は、ポリマーのＬＣＳＴを挟んだ温度変化に応答してファイバーから放出される。薬物粒子２５の疎水性度、分子量、ファイバーのファイバー密度や架橋密度によって、その放出挙動を制御できる。

［ファイバーの抗癌作用］
図７は、本実施形態の不織布を用いた癌治療の一例を示す図である。
まず、図７において（ａ）に示すように、人間の体内の所定の位置に配置した不織布を、人間の体外から、磁石を用いて、癌細胞部分に動かす。不織布は、自己発熱体（自己発熱粒子２４）と、生理活性物質（薬物粒子２５）を内包しているファイバー（図に示した例では、ナノファイバー）からなる。
次に、交流磁場を印加する。これにより、図７において（ｂ）に示すように、磁性粒子を自己発熱させ（自己発熱挙動）、癌細胞部分のみに温熱療法を施すことができる。
更に、図７において（ｃ）に示すように、自己発熱によりファイバーが収縮し、水とともに生理活性物質（薬物粒子）を放出し（生理活性物質放出挙動、本実施形態では薬物放出挙動）、癌細胞部分のみに化学療法を施すことができる。
以上の自己発熱挙動および生理活性物質放出挙動により、患部の癌細胞のみを殺すことができる。

本実施形態のファイバー１１は、刺激応答性ポリマー２１が複数、互いに架橋されてなるポリマー架橋体からなり、直径が５０ｎｍ以上１μｍ未満のファイバーであって、刺激応答性ポリマー２１間に、自己発熱粒子２４、薬物粒子２５及び水２３が包含されている構成なので、自己発熱粒子として磁性粒子を用いた場合には、患部にファイバーを配置してから、交流磁場を照射して、内部の自己発熱粒子を自己発熱させることにより、ファイバー自体を発熱させることができ、患部に温熱療法を適用させることができる。また、刺激応答性ポリマーとして温度応答性ポリマーを用いた場合には、自己発熱で生じた熱に応答して、温度応答性ファイバーが収縮することにより、内部の水とともに内部の生理活性物質を外部に放出させることができ、患部に生理活性物質による化学療法を適用させることができ、生理活性物質として抗癌剤を用いた場合には、癌のアポトーシスを誘導することができる。また、自己発熱粒子として磁性粒子を用いた場合には、体内に配置したファイバーの位置・方向を外部から磁石を用いて操作できる。更にまた、自己発熱粒子はファイバー中に安定に内包され、ファイバーが収縮しても、水や生理活性物質とともに外部に自己発熱ナノ粒子を拡散させることなく、人体に安全に利用できる。

本実施形態のファイバー１１は、自己発熱粒子２４が、磁性粒子、金ナノロッド、金粒子及びカーボンナノチューブのいずれか一又はこれらの組み合わせである構成なので、交流磁場の印加等の外部環境変化により、自己発熱させることができる。

本実施形態のファイバー１１は、自己発熱粒子２４が、鉄酸化物からなる磁性粒子である構成なので、交流磁場の印加により、効率的に自己発熱させることができる。

本実施形態のファイバー１１は、自己発熱粒子２４の粒子直径が１０ｎｍ以上１００ｎｍ以下である構成なので、一定の昇温速度で自己発熱させることができ、患部に使用したこときに、温熱療法を適用できる。また、ファイバーの収縮によって外部に放出されることなく、人体に安全に使用できる。また、磁石によりファイバーの位置・方向を制御できる。

本実施形態のファイバー１１は、自己発熱粒子２４の濃度が１０ｗｔ％以上５０ｗｔ％以下である構成なので、温熱療法に必要な温度に自己発熱させることができる。

本実施形態のファイバー１１は、生理活性物質である薬物粒子２５が抗癌剤からなる構成なので、患部に抗癌効果を適用させることができる。

本実施形態のファイバー１１は、薬物粒子２５の粒子直径が１０ｎｍ以下である構成なので、一定の薬物効果を患部に付与可能な大きさの薬物を、ファイバーの収縮により効率的に外部に放出できる。

本実施形態のファイバー１１は、薬物粒子２５の濃度が０．１ｗｔ％以上１０ｗｔ％以下である構成なので、最適な量の薬物を患部に付与することができる。

本実施形態のファイバー１１は、刺激応答性ポリマー２１が、温度応答性ポリマー、光応答性ポリマー、磁場応答性ポリマー、電場応答性ポリマー、ｐＨ応答性ポリマーの群から選択されるいずれかである構成なので、上記の外部環境変化に応じて、物性・構造を変化させることが可能なファイバーとすることができる。

本実施形態のファイバー１１は、前記温度応答性ポリマーが、ポリエチレン主鎖と、Ｎ−アルキル置換アクリルアミド側鎖を有する構成なので、外部温度に応じて収縮・膨張可能な温度応答性ファイバーとすることができる。

本実施形態のファイバー１１は、先に記載の一般式（１）で示されるポリマー架橋体を有するファイバーであって、前記ポリマー架橋体は、ポリエチレン主鎖Ｒ_１（ＣＨ_２ＣＨ）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ）_ｍＲ_３と、Ｎ−アルキル置換アクリルアミド側鎖ＣＯＮＨＲ_２と、熱又は光架橋可能な置換基Ｘと、を有するポリマーと、ポリエチレン主鎖Ｒ_４（ＣＨ_２ＣＨ）_ｓ（ＣＨ_２ＣＨ）_ｔＲ_５と、Ｎ−アルキル置換アクリルアミド側鎖ＣＯＮＨＲ_２と、熱又は光架橋可能な置換基Ｘと、を有するポリマーが、互いに前記熱又は光架橋可能な置換基Ｘで架橋され、架橋部Ｘ…Ｘが形成されている構成なので、３次元的な架橋構造で水を大量に含有してハイドロゲルを生成可能で、外部温度に応じて収縮・膨張可能な温度応答性ファイバーとすることができる。

本実施形態のファイバー１１は、前記架橋部Ｘ…Ｘが、先に記載の一般式（２）で示される構成なので、３次元的な架橋構造を容易に形成できる。

本実施形態のファイバーの製造方法は、刺激応答性の官能基を有する第１のモノマーと、熱又は光架橋可能な官能基を有する第２のモノマーと、重合開始剤を溶媒に分散してから、脱気雰囲気中で加熱により共重合して、ポリエチレン主鎖と、刺激応答性の側鎖と、熱又は光架橋可能な側鎖と、を備えた刺激応答性ポリマーである第１のポリマーを合成する工程Ｓ１１と、前記第１のポリマーと、自己発熱粒子と、薬物粒子を溶媒に分散して、第１の高分子溶液を調製する工程Ｓ１２と、前記第１の高分子溶液を、エレクトロスピニング法を用いて紡糸して、自己発熱粒子および薬物粒子を含有した刺激応答性ファイバーを製造する工程Ｓ１３と、前記自己発熱粒子および薬物粒子を含有した刺激応答性ファイバーを熱又は光により架橋して、自己発熱粒子および薬物粒子を含有した刺激応答性ファイバーの架橋体からなるファイバーを製造する工程Ｓ１４と、を有する構成なので、環境に応答して、自己発熱し、薬物放出も可能で、架橋により、自己発熱粒子をファイバー中に安定に内包し、ファイバーが収縮しても、水や薬物粒子とともに外部に自己発熱ナノ粒子を拡散させることなく、人体に安全に利用できるファイバーを容易に製造することができる。

本実施形態のファイバーの製造方法は、前記自己発熱粒子が磁性粒子である構成なので、交流磁場の印加により、自己発熱可能なファイバーを容易に製造することができる。

本実施形態のファイバーの製造方法は、前記第１のモノマーが、刺激応答性の官能基を具備するモノマーである構成なので、外部環境の変化に応じて、物性・構造を変化可能なファイバーを容易に製造することができる。

本実施形態のファイバーの製造方法は、前記第１のモノマーが、先に記載の化学式（３）で表されるＮ−アルキル置換アクリルアミド誘導体のモノマーである構成なので、外部温度の変化に応じて、物性・構造を変化可能なファイバーを容易に製造することができる。

本実施形態のファイバーの製造方法は、前記第２のモノマーが、熱又は光架橋可能な官能基を有する架橋性モノマーである構成なので、ポリマーが架橋され、水及び有機溶媒に不溶なファイバーを容易に製造することができる。

本実施形態のファイバーの製造方法は、第２のモノマーが、先に記載の化学式（４）と表されるモノマーである構成なので、外部温度の変化に応じて、物性・構造を変化可能で、ポリマーが架橋され、水及び有機溶媒に不溶なファイバーを容易に製造することができる。

本実施形態のファイバーの製造方法は、前記エレクトロスピニング法の条件が、流速０．１ｍＬ／ｈ以上１０ｍＬ／ｈ以下、１０ｋＶ以上５０ｋＶ以下である構成なので、直径が５０ｎｍ以上１μｍ未満のファイバーを容易に製造することができる。

本実施形態のファイバーの製造方法は、ファイバーを製造する工程で、１００℃以上１５０℃以下で、１０時間以上２０時間以下の条件で加熱する構成なので、ポリマーが架橋され、水及び有機溶媒に不溶なファイバーを容易に製造することができる。

本実施形態の不織布は、先に記載のファイバーが網目状に結合されており、シート状とされている構成なので、平面視形状を、患部の形状に合わせて容易に加工することができる。

なお、本実施形態では、ファイバーを構成材料とする不織布を例示したが、ファイバーを用いた素材としてはこれに限らない。例えば、ファイバーを編んだ又は結合して製造される、糸、不織布以外の布、又はメッシュ等の形態をとることもできる。

本実施形態の自己発熱性及び生理活性物質放出性を有するナノファイバー、その製造方法並びに自己発熱性及び生理活性物質放出機能性不織布は、上記実施形態に限定されるものではなく、本発明の技術的思想の範囲内で、種々変更して実施することができる。本実施形態の具体例を以下の実施例で示す。しかし、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

（試験例１）
まず、ＮＩＰＡＡｍ、Ｎ−ｈｙｄｒｏｓｙｍｅｔｈｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｅ（以下、ＨＭＡＡｍと略す）、およびこれらに対して０．０１ｍｏｌ％の重合開始剤アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮと略す）を、２０ｍＬのＮ，Ｎ―ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ（以下、ＤＭＦと略す）に溶解させた。
次に、この溶液を、脱気封管後、６２℃で２０時間撹拌した。
次に、ジエチルエーテルへの沈殿を２回繰り返して、精製した。
以上の工程において、次式（９）に示す化学反応により、ＮＩＰＡＡｍ−ＨＭＡＡｍ共重合体（Ｐ（ＮＩＰＡＡｍ−ｃｏ−ＨＭＡＡｍ）と表記する。：試験例１試料）を製造した。
Ｐ（ＮＩＰＡＡｍ−ｃｏ−ＨＭＡＡｍ）は、熱架橋可能な構造体である。

次に、試験例１試料の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定を行った。
図８は、試験例１試料の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定結果を示すグラフである。Ｐ（ＮＩＰＡＡｍ−ｃｏ−ＨＭＡＡｍ）の化学式における各ピーク値に対応する記号も示している。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定結果のピーク位置及びピーク強度から、試験例１試料がＰ（ＮＩＰＡＡｍ−ｃｏ−ＨＭＡＡｍ）であることを確認した。

次に、環境の温度を３５℃から６０℃まで昇温させたときに、試験例１試料の光透過性がどう変化するかをＵＶスペクトル測定により調べた。
図９は、ＵＶスペクトル測定結果の環境温度依存性を示すグラフである。図９に示すように、４７℃から５０℃の温度範囲で、試験例１試料の光透過率は１００％から０％へと劇的に変化した。つまり、この温度範囲以上とすることにより、Ｐ（ＮＩＰＡＡｍ−ｃｏ−ＨＭＡＡｍは大きく収縮したと考えられる。

（試験例２）
まず、Ｐ（ＮＩＰＡＡｍ−ｃｏ−ＨＭＡＡｍ）（試験例１試料）を１，１，１，３，３，３ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏ−２−ｐｒｏｐａｎｏｌ（以下、ＨＦＩＰと略す。）に溶解して、高分子溶液を調製した。
次に、エレクトロスピニング法を用いて、０．５ｍＬ／ｈの流速で、２０ｋＶの電圧を印加して、この高分子溶液を紡糸することにより、温度応答性ファイバー（試験例２試料）を作製した。
図１０に示すように、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）観察により、試験例２試料が平均直径３５０ｎｍのファイバーであることを確認した。

なお、試験例１試料の濃度を変えた場合でも、平均直径がほぼ同一のファイバーを形成できた。

（試験例３）
Ｐ（ＮＩＰＡＡｍ−ｃｏ−ＨＭＡＡｍ）（試験例１試料）と、Ｆｅ_２Ｏ_３およびγ―Ｆｅ_２Ｏ_３からなる磁性粒子と、抗癌剤であるドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）からなる薬物粒子を、磁性粒子の量は１８ｗｔ％となるようにして、ＨＦＩＰに溶解して、高分子溶液を調製した。
次に、エレクトロスピニング法を用いて、０．５ｍＬ／ｈの流速で、２０ｋＶの電圧を印加して、この高分子溶液を紡糸することにより、磁性粒子および薬物粒子を含有した温度応答性ファイバー（試験例３試料）を作製した。
図１１に示すように、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）観察により、試験例３試料がファイバーであることを確認した。また、大小さまざまな大きさの略球状の塊が内部に形成されていた。

また、試験例１試料の磁性粒子の量を３１ｗｔ％に変えて、磁性粒子および薬物粒子を含有した温度応答性ファイバーを作製した場合でも、平均直径がほぼ同一のファイバーを形成できた。

（実施例１）
＜磁性粒子および薬物粒子を含有し、高分子が架橋された温度応答性ファイバーの作製＞
磁性粒子および薬物粒子を含有した温度応答性ファイバー（試験例３試料）を１３０℃で１２時間加熱した。
これにより、次式（１０）に示す化学反応により、ＨＭＡＡｍのメチロール基を脱水縮合し、更に脱ＨＣＨＯさせて、試験例３試料の高分子を熱架橋させることができた。
これにより、磁性粒子および薬物粒子を含有し、高分子が架橋された温度応答性ファイバーからなる実施例１試料を作製した。

実施例１試料のＵＶスペクトル測定をした。
ＵＶスペクトル測定結果では、３０５ｎｍ付近のピークの減少が見られた。これにより、実施例１試料の高分子が架橋されていることを確認した。

実施例１試料の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）観察をした。
図１２に示すように、ＳＥＭ観察により、実施例１試料ではファイバー構造が維持されていることを確認した。また、内部に形成された大小さまざまな大きさの略球状の塊も維持されていた。

実施例１試料の透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）観察をした。
図１３に示すように、ＴＥＭ観察により、実施例１試料中に含まれる黒い点状の磁性粒子の存在を確認した。

実施例１試料のＸ−ｒａｙ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ（ＸＲＤ）測定をした。
図１４に示すように、ＸＲＤのピークから磁性粒子の存在を確認した。

実施例１試料の熱重量分析（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ、以下、ＴＧＡと略す。）およびエネルギー分散Ｘ線分光分析（ｅｎｅｒｇｙ ｄｉｓｐｅｒｓｉｖｅ ｘ−ｒａｙ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ、以下、ＥＤＸと略す。）測定をした。
表１に示すように、磁性粒子の含有量は、１８ｗｔ％および３１ｗｔ％の仕込み（Ｉｎ ｆｅｅｄ）に対して、ＴＧＡ測定結果では１５ｗｔ％および２４ｗｔ％、ＥＤＸ測定結果では１１ｗｔ％および２２ｗｔ％であった。

＜ファイバーの発熱挙動＞
実施例１試料の発熱挙動を調べた。
まず、実施例１試料を５ｍｇ量り取り、それをビーカー中の３００μＬの水に浸した。
次に、ビーカーを銅製のコイル（内直径５ｃｍ、１０巻）の巻内に配置した。
次に、前記コイルに電流を流して、ビーカー内の水中の実施例１試料に、４８０Ａ、１６６ｋＨｚ、３６２Ｗの交流磁場を印加した。
このようにして、交流磁場照射時間と試料表面温度との関係を調べた。

また、実施例１試料の量を１５ｍｇ、２５ｍｇとした他は同様にして、交流磁場照射時間と試料表面温度との関係を調べた。

図１５Ａ及び図１５Ｂは、実施例１試料の発熱挙動を示すグラフであって、交流磁場照射時間と試料表面温度との関係を示すグラフである。
交流磁場照射時間の増加に伴い、試料表面温度は上昇し、８００ｓ以後ほぼ一定となった。交流磁場照射時間が８００ｓの時における試料表面温度は、実施例１試料（ファイバー）量を５ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇのサンプルでは２５ｍｇのサンプルが最も高く、約５０℃となった。
また、図１５Ａに示す磁性粒子１８ｗｔ％と図１５Ｂに示す３１ｗｔ％のサンプルとでは、３１ｗｔ％のサンプルの方が、交流磁場照射時間が８００ｓの時における試料表面温度が高く、約７０℃となった。
つまり、実施例１試料（ファイバー）の量およびファイバー中の磁性粒子の含有量が増加すると、試料表面温度が上昇した。

実施例１試料に対する交流磁場照射時間と試料表面温度との関係を赤外カメラで観察した。
図１６は、赤外カメラの観察画像の交流磁場照射時間の違いを示す写真である。
交流磁場照射時間９（ｍｉｎ）では、ファイバー自身が５０℃程度に発熱していた。

交流磁場の切り替えに対しての試料表面温度との関係を調べた。
図１７は、交流磁場の切り替えに対しての試料表面温度との関係を示すグラフとその説明図（上図）である。
説明図（上図）に対応する時点で、交流磁場のＯＮ、ＯＦＦの切り替えを繰り返した。
図１７に示すように、交流磁場のＯＮ、ＯＦＦの切り替えに対しても迅速に昇温、降温がなされた。２３℃から４８℃の間で再現性高く、試料表面温度を変化させることができた。

＜ファイバーの磁性＞
実施例１試料のネオジウム磁石の磁場に対する応答を観察した。
まず、直径１０ｃｍのシャーレに水を入れ、水の上に２５ｍｇの実施例４試料を浮かべた。
次に、シャーレにネオジウム磁石を近づけて、実施例４試料の様子を連続的に動画観察した。
図１８は、ネオジウム磁石（Ｍａｇｎｅｔ）を近づけたときの経過時間に応じた実施例１試料（Ｎａｎｏｆｉｂｅｒ）の位置の変化を示す写真である。
経過時間０ｓ、１ｓ、２ｓ、３ｓ、４ｓの写真を示している。シャーレの中心付近に漂っていた実施例４試料は、４ｓで速やかにネオジウム磁石に引き寄せられた。

＜ファイバーの温度に応答した膨潤収縮挙動＞
温度変化に対してファイバーがどのような挙動をするか調べた。
図１９は、実施例１試料の膨潤収縮挙動を示すグラフである。２０℃と５０℃の間での温度変化の繰り返しに対して、実施例１試料は再現性高く膨潤収縮変化を繰り返した。実施例１試料の膨潤収縮挙動は、温度に応答した可逆的なものであった。

図２０は、水中での実施例１試料（ファイバー）の原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）像であって、図中の（ａ）は２５℃におけるものであり、図中の（ｂ）は４５℃におけるものである。いずれにおいても、架橋ファイバー構造が安定に保たれている様子を確認できた。

＜ファイバーの交流磁場に応答した膨潤収縮挙動と薬物放出＞
実施例１試料（ファイバー）の交流磁場に応答した膨潤収縮挙動と薬物（抗癌剤）放出との関係を調べた。
図２１は、実施例１試料（ファイバー）の交流磁場に応答した膨潤収縮挙動と薬物放出との関係を示すグラフである。
まず、実施例１試料（ファイバー）の交流磁場を印加した。その結果、実施例１試料（ファイバー）間に包含された磁性粒子が、交流磁場に応答して発熱した。
次に、この熱によって実施例１試料（ファイバー）の温度がＬＣＳＴ以上まで上昇した。その結果、実施例１試料（ファイバー）が収縮した。その結果、ファイバー間に包含された薬物（抗癌剤）が水とともに外部に放出された。

交流磁場の印加をやめると、実施例１試料（ファイバー）の温度がＬＣＳＴ以下まで戻った。その結果、実施例１試料（ファイバー）が膨潤した。その結果、薬物（抗癌剤）の外部への放出が停止した。

交流磁場の印加・停止を繰り返すと、上記と同様にして、薬物（抗癌剤）の外部への放出・停止が繰り返された。
交流磁場の印加・停止を４回繰り返すことで、約９０％の薬物（抗癌剤）が外部に放出された。

＜癌細胞の殺傷試験＞
ヒトメラノーマ細胞株（Ｈｕｍａｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）であるＣＯＬＯ６７９細胞を用いて、実施例１試料の抗癌活性を調べた。
まず、１．０×１０^４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで細胞を播種してから、３７℃で２日間培養した。
次に、実施例１試料を培地に添加してから、さらに１日培養した。
次に、交流磁場（４８０Ａ、１６６ｋＨｚ、３６２Ｗ）を５分間、印加した。
次に、３７℃で１日間培養した。
次に、再び、交流磁場（４８０Ａ、１６６ｋＨｚ、３６２Ｗ）を５分間印加した。

まず、細胞増殖期間（ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｐｅｒｉｏｄ）と細胞増殖指数（ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｉｌａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ、以下、ＣＰＩと略す。）との関係を調べた。
図２２は、細胞増殖期間（ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｐｅｒｉｏｄ）と細胞増殖指数（ＣＰＩ）との関係を示すグラフである。
何もしないサンプルは、細胞増殖期間が延びるに従い、ＣＰＩが線形的に増加した。つまり、細胞の数が増加した（図２２では、ｃｏｎｔｒｏｌ群として示している）。
実施例１試料を用いた場合（図２２では、抗癌剤／磁性粒子ファイバー群で示している）、交流磁場を印加した２回の時点それぞれの以降で、ＣＰＩを大きく低下させた。
抗癌剤を添加せず、磁性粒子のみを包含させたサンプルを用いた場合（図２２では、磁性粒子ファイバー群で示している）、交流磁場を印加した２回の時点それぞれの以降で、ＣＰＩを少し低下させた。
参考例（図２２では、フリーの抗癌剤添加群で示している）は、交流磁場印加の代わりに、抗癌剤を添加したものである。実施例１試料を用いた場合と同様な変化をもたらしているが、実施例１試料を用いた場合に比べて、ＣＰＩの減少度合いは少なかった。
以上の結果より、実施例１試料を用いた場合、抗癌剤と自己発熱により、すなわち、発熱と薬物放出を同時に実現することにより、他のサンプルに比べて、より多くの細胞を殺傷して、細胞の増殖を優位に抑えられることが分かった。

次に、細胞増殖期間５日目の時点のｃｏｎｔｒｏｌ群、磁性粒子ファイバー群、フリーの抗癌剤添加群及び抗癌剤／磁性粒子ファイバー群の各サンプルを、ＤＡＰＩ、Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ Ｃｙ−３、ＴＮＥＬでそれぞれ免疫染色してから、顕微鏡観察した。
図２３は、細胞増殖期間５日目の時点の各サンプルの顕微鏡観察写真である。
図２３において、左列は各サンプルの位相差顕微鏡観察結果であり、左から２列目は核に対するＤＡＰＩ染色の結果であり（青色で示している）、左から２列目はＡｎｎｅｘｉｎ Ｖ染色の結果であり（赤色で示している）、右列はＴＵＮＥＬ染色の結果である（緑色で示している）。各写真の右下にある白線はスケールであり、スケールの単位は１００マイクロメートルである。

実施例１試料（抗癌剤／磁性粒子ファイバー群）において、高いＡｎｎｅｘｉｎ Ｖ染色及びＴＵＮＥＬ染色が観察された。
Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ及びＴＵＮＥＬは、どちらも細胞のアポトーシスに由来するので、抗癌剤と磁性粒子を含む実施例１試料が癌細胞のアポトーシスを促したことが増殖抑制（殺傷能）の原因であることが分かった。
なお、アポトーシス（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）とは、多細胞生物を構成する細胞の死に方の一種であり、細胞内外の環境の悪化による細胞死であるネクローシスに対して、個体をより良い状態に保つために積極的に引き起こされる、細胞の自殺すなわちプログラムされた細胞死のことである。

（試験例４）
まず、ε−ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ（以下、ＣＬと略記す。）、Ｄ，Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ（以下、ＤＬＬＡと略す。）、開始剤ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ、および触媒ｔｉｎ ｈｅｚａｎｏａｔｅを混合し、１２０℃で２４時間撹拌した。次に、酢酸エチルへの沈殿を２回繰り返して、精製した。以上の工程において、ｐｏｌｙ（ε−ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ）（以下、Ｐ（ＣＬ−ＤＬＬＡ）と略記す。：試料４）を製造した。
次に、試験例４試料の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定を行った。図２４は、試験例４試料の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定結果を示すグラフである。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定結果のピーク位置及びピーク強度から、試験例４試料がＰ（ＣＬ−ＤＬＬＡ）であることを確認した。

（試験例５）
次に、Ｐ（ＣＬ−ＤＬＬＡ）と略記す。）と、Ｆｅ_２Ｏ_３およびγ―Ｆｅ_２Ｏ_３からなる磁性粒子と、抗癌剤であるパクリタキセルからなる薬物粒子を、磁性粒子の量は２０ｗｔ％となるようにして、１，１，１，３，３，３ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏ−２−ｐｒｏｐａｎｏｌ（以下、ＨＦＩＰと略す。）に溶解して、高分子溶液を調製した。エレクトロスピニング法を用いて、０．５ｍＬ／ｈの流速で、２０ｋＶの電圧を印加して、この高分子溶液を紡糸することにより、温度応答性ファイバー（試験例５試料）を作製した。図２５に示すように、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）観察により、試験例５試料が平均直径５００ｎｍのファイバーであることを確認した。

＜ファイバーの発熱挙動＞
試験例５試料の発熱挙動を調べた。まず、試験例５試料を５ｍｇ量り取り、それをビーカー中の３００μＬの水に浸した。次に、ビーカーを銅製のコイル（内直径５ｃｍ、１０巻）の巻内に配置した。次に、前記コイルに電流を流して、ビーカー内の水中の試験例５試料に、４８０Ａ、１６６ｋＨｚ、３６２Ｗの交流磁場を印加した。このようにして、交流磁場照射時間と試料表面温度との関係を赤外カメラで観察した。図２６は、赤外カメラの観察画像の交流磁場照射時間の違いを示す写真である。交流磁場照射時間９（ｍｉｎ）では、ファイバー自身が４５℃程度に発熱していた。

ファイバー、その製造方法並びに自己発熱及び生理活性物質放出機能性不織布は、環境変化に応答して自己発熱／薬物放出可能で、自己発熱ナノ粒子を拡散させることなく、人体に安全に利用できる、癌の温熱／化学療法部材に利用可能な技術に関するものであり、ＤＤＳ等の医療部材産業、その製造産業等において利用可能性がある。

１…自己発熱及び生理活性物質放出機能性不織布、１１…ファイバー、２１…刺激応答性ポリマー、２２…架橋部、２３…水、２４…自己発熱粒子、２５…薬物粒子。

Claims (24)

1. 直径が５０ｎｍ〜５０μｍ、長さが前記直径の１００倍以上のファイバーであって、
   外部からの刺激に応じて発熱する自己発熱粒子と、
   前記刺激に直接的又は間接的に反応して物理的性質が変化する刺激応答性ポリマーと、
   前記刺激応答性ポリマーに保持される生理活性物質とを含み、
   前記刺激応答性ポリマーの物理的性質の変化に応じて前記生理活性物質が外部に放出されるファイバー。
2. 前記ファイバーは、さらに水を含む請求項１に記載のファイバー。
3. 前記刺激応答性ポリマーは、ポリマー架橋体が複数、互いに架橋されてなる構造を含む請求項１又は２に記載のファイバー。
4. 前記ファイバーの直径が５０ｎｍ以上１μｍ未満である請求項１から３のいずれか１項に記載のファイバー。
5. 前記自己発熱粒子が、磁性粒子、金ナノロッド、金粒子及びカーボンナノチューブのいずれか一又はこれらの組み合わせである請求項１から４のいずれか１項に記載のファイバー。
6. 前記自己発熱粒子が、鉄酸化物からなる磁性粒子である請求項５に記載のファイバー。
7. 前記自己発熱粒子の粒子直径が１０ｎｍ以上１０μｍ以下である請求項５又は６に記載のファイバー。
8. 前記自己発熱粒子の前記ファイバーの全体質量に対する質量比が１０ｗｔ％以上５０ｗｔ％以下である請求項１から７のいずれか１項に記載のファイバー。
9. 前記生理活性物質が抗癌剤を含む粒子である請求項１から８のいずれか１項に記載のファイバー。
10. 前記粒子の粒子直径が１０ｎｍ以下である請求項９に記載のファイバー。
11. 前記粒子の前記ファイバーの全体質量に対する質量比が０．１ｗｔ％以上１０ｗｔ％以下である請求項９又は１０に記載のファイバー。
12. 前記刺激応答性ポリマーが、温度応答性ポリマー、光応答性ポリマー、磁場応答性ポリマー、電場応答性ポリマー、ｐＨ応答性ポリマーの群から選択されるいずれかである請求項１から１１のいずれか１項に記載のファイバー。
13. 前記温度応答性ポリマーが、ポリエチレン主鎖と、Ｎ−アルキル置換アクリルアミド側鎖を有する請求項１２に記載のファイバー。
14. 下記一般式（１）で示されるポリマー架橋体を有するファイバーであって、
    前記ポリマー架橋体は、ポリエチレン主鎖Ｒ_１（ＣＨ_２ＣＨ）_ｌ（ＣＨ_２ＣＨ）_ｍＲ_３と、Ｎ−アルキル置換アクリルアミド側鎖ＣＯＮＨＲ_２と、熱又は光架橋可能な置換基Ｘと、を有するポリマーと、ポリエチレン主鎖Ｒ_４（ＣＨ_２ＣＨ）_ｓ（ＣＨ_２ＣＨ）_ｔＲ_５と、Ｎ−アルキル置換アクリルアミド側鎖ＣＯＮＨＲ_２と、熱又は光架橋可能な置換基Ｘと、を有するポリマーが、互いに前記熱又は光架橋可能な置換基Ｘで架橋され、架橋部Ｘ…Ｘが形成されている請求項１３に記載のファイバー。
    （下記一般式（１）で、置換基Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は水素原子又は炭素数１〜６の直鎖の若しくは分岐したアルキル基であり、置換基Ｒ_２はイソプロピル基、ノルマルプロピル基、ブチルアクリルアミドの群から選択されるいずれかのアルキル基である。また、ｌ、ｍ、ｓ、ｔはそれぞれのモノマーのモル比率（％）を表し、ｌとｍの合計およびｓとｔの合計が１００％となる。）
    
15. 前記架橋部Ｘ…Ｘが、下記一般式（２）で示されることを特徴とする請求項１４に記載のファイバー。
    （下記一般式（２）で、ｎは１以上６以下の自然数である。ＡはＮＨ基又はＯの連結基である。）
    
16. 刺激応答性の官能基を有する第１のモノマーと、熱又は光架橋可能な官能基を有する第２のモノマーと、重合開始剤を溶媒に分散してから、脱気雰囲気中で加熱により共重合して、ポリエチレン主鎖と、刺激応答性の側鎖と、熱又は光架橋可能な側鎖と、を備えた刺激応答性ポリマーである第１のポリマーを合成する工程と、
    前記第１のポリマーと、自己発熱粒子と、生理活性物質を溶媒に分散して、第１の高分子溶液を調製する工程と、
    前記第１の高分子溶液を、エレクトロスピニング法を用いて紡糸して、自己発熱粒子および生理活性物質を含有した刺激応答性ファイバーを製造する工程と、
    前記自己発熱粒子および生理活性物質を含有した刺激応答性ファイバーを熱又は光により架橋して、自己発熱粒子および生理活性物質を含有した刺激応答性ファイバーの架橋体からなるファイバーを製造する工程と、を有するファイバーの製造方法。
17. 前記自己発熱粒子が磁性粒子である請求項１６に記載のファイバーの製造方法。
18. 前記第１のモノマーが、刺激応答性の官能基を具備するモノマーである請求項１６又は１７に記載のファイバーの製造方法。
19. 前記第１のモノマーが、下記化学式（３）で表されるＮ−アルキル置換アクリルアミド誘導体のモノマーである請求項１８に記載のファイバーの製造方法。
    （下記一般式（３）で、刺激応答性の官能基であるＮ−アルキル置換アクリルアミド基が具備されており、置換基Ｒ_１は水素原子又は炭素数１〜６の直鎖の若しくは分岐したアルキル基であり、置換基Ｒ_２はイソプロピル基、ノルマルプロピル基、ブチルアクリルアミドの群から選択されるいずれかのアルキル基である。）
    
20. 前記第２のモノマーが、熱又は光架橋可能な官能基を有する架橋性モノマーである請求項１６〜１９のいずれか１項に記載のファイバーの製造方法。
21. 第２のモノマーが、下記化学式（４）と表されるモノマーである請求項２０に記載のファイバーの製造方法。
    （下記一般式（４）で、置換基Ｒ_３は水素原子又は炭素数１〜６の直鎖の若しくは分岐したアルキル基であり、置換基Ｘは、下記化学式（５）で表される、熱又は光架橋可能な官能基である。
    下記化学式（５）で、ｎは１以上６以下の自然数である。ＡはＮＨ基又はＯの連結基である。）
    
    
22. 前記エレクトロスピニング法の条件が、流速０．１ｍＬ／ｈ以上１０ｍＬ／ｈ以下、１０ｋＶ以上５０ｋＶ以下である請求項１６に記載のファイバーの製造方法。
23. 前記ファイバーを製造する工程で、１００℃以上１５０℃以下で、１０時間以上２０時間以下の条件で加熱する請求項１６に記載のファイバーの製造方法。
24. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載のファイバーが網目状に結合され、シート状とされている不織布。