JPWO2014080703A1 - ガレクチン9の改変タンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
前記NCRDは、
(N1)配列番号1で表わされるアミノ酸配列からなるペプチド、
(N2)配列番号1で表わされるアミノ酸配列において、1または数個のアミノ酸が欠失、置換、挿入および/または付加されたアミノ酸配列からなり、且つ糖結合能を有するペプチド、または、
(N3)配列番号1で表わされるアミノ酸配列と80%以上の同一性を示すアミノ酸配列からなり、且つ糖結合能を有するペプチド
であり、
前記CCRDは、
N末端領域およびC末端領域からなり、且つ糖結合能を有するペプチドであり、
前記N末端領域は、
(C−N1)配列番号3で表わされるアミノ酸配列において、1〜17個のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列からなるペプチドであり、
前記C末端領域は、
(C−C1)配列番号5で表わされるアミノ酸配列からなるペプチド、
(C−C2)配列番号5で表わされるアミノ酸配列において、1または数個のアミノ酸が欠失、置換、挿入および/または付加されたアミノ酸配列からなるペプチド、または、
(C−C3)配列番号5で表わされるアミノ酸配列と80%以上の同一性を示すアミノ酸配列からなるペプチドである
ことを特徴とする。
本発明のガレクチン9改変体は、前述のように、NCRDとCCRDとを有し、前記NCRDのC末端と前記CCRDのN末端とが、直接的または間接的に結合したタンパク質またはその塩であって、
前記NCRDは、
(N1)配列番号1で表わされるアミノ酸配列からなるペプチド、
(N2)配列番号1で表わされるアミノ酸配列において、1または数個のアミノ酸が欠失、置換、挿入および/または付加されたアミノ酸配列からなり、且つ糖結合能を有するペプチド、または、
(N3)配列番号1で表わされるアミノ酸配列と80%以上の同一性を示すアミノ酸配列からなり、且つ糖結合能を有するペプチド
であり、
前記CCRDは、
N末端領域およびC末端領域からなり、且つ糖結合能を有するペプチドであり、
前記N末端領域は、
(C−N1)配列番号3で表わされるアミノ酸配列において、1〜17個のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列からなるペプチドであり、
前記C末端領域は、
(C−C1)配列番号5で表わされるアミノ酸配列からなるペプチド、
(C−C2)配列番号5で表わされるアミノ酸配列において、1または数個のアミノ酸が欠失、置換、挿入および/または付加されたアミノ酸配列からなるペプチド、または、
(C−C3)配列番号5で表わされるアミノ酸配列と80%以上の同一性を示すアミノ酸配列からなるペプチドである
ことを特徴とする。
配列番号1:148aa
MAFSGSQAPYLSPAVPFSGTIQGGLQDGLQITVNGTVLSSSGTRFAVNFQTGFSGNDIAFHFNPRFEDGGYVVCNTRQNGSWGPEERKTHMPFQKGMPFDLCFLVQSSDFKVMVNGILFVQYFHRVPFHRVDTISVNGSVQLSYISFQ
配列番号3:17aa
TPAIPPMMYXXXXYPMP
配列番号5:129aa
FITTILGGLYPSKSILLSGTVLPSAQRFHINLCSGNHIAFHLNPRFDENAVVRNTQIDNSWGSEERSLPRKMPFVRGQSFSVWILCEAHCLKVAVDGQHLFEYYHRLRNLPTINRLEVGGDIQLTHVQT
(1)核酸
本発明の核酸は、前記本発明のガレクチン9改変体をコードする塩基配列を有することを特徴とする。本発明の核酸を使用し、例えば、遺伝子工学的手法により、宿主または無細胞タンパク質合成系において、前記核酸がコードするタンパク質を発現させることによって、前記本発明のガレクチン9改変体を製造できる。
配列番号2
atggccttcagcggttcccaggctccctacctgagtccagctgtccccttttctgggactattcaaggaggtctccaggacggacttcagatcactgtcaatgggaccgttctcagctccagtggaaccaggtttgctgtgaactttcagactggcttcagtggaaatgacattgccttccacttcaaccctcggtttgaagatggagggtacgtggtgtgcaacacgaggcagaacggaagctgggggcccgaggagaggaagacacacatgcctttccagaaggggatgccctttgacctctgcttcctggtgcagagctcagatttcaaggtgatggtgaacggtatcctcttcgtgcagtacttccaccgcgtgcccttccaccgtgtggacaccatctccgtcaatggctctgtgcagctgtcctacatcagcttccag
配列番号4
actcccgccatcccacctatgatgtacnnnnnnnnnnnntatccgatgcct
配列番号6
ttcatcaccaccattctgggagggctgtacccatccaagtccatcctcctgtcaggcactgtcctgcccagtgctcagaggttccacatcaacctgtgctctgggaaccacatcgccttccacctgaacccccgttttgatgagaatgctgtggtccgcaacacccagatcgacaactcctgggggtctgaggagcgaagtctgccccgaaaaatgcccttcgtccgtggccagagcttctcagtgtggatcttgtgtgaagctcactgcctcaaggtggccgtggatggtcagcacctgtttgaatactaccatcgcctgaggaacctgcccaccatcaacagactggaagtggggggcgacatccagctgacccatgtgcagacatag
本発明の発現ベクターは、前記本発明の核酸を有することを特徴とする。本発明の発現ベクターは、例えば、宿主に導入し、得られた形質転換体で前記核酸がコードするタンパク質を発現させることによって、前記本発明のガレクチン9改変体を製造できる。本発明の発現ベクターは、前記本発明のガレクチン9改変体を発現可能なように、前記本発明の核酸を機能的に有していればよく、その他の構成は、特に制限されない。
本発明の形質転換体は、前記本発明の核酸または前記本発明の発現ベクターを有することを特徴とする。本発明の形質転換体は、前記本発明のガレクチン9改変体を発現可能なように、前記本発明の核酸を機能的に有していればよく、その他の構成は、特に制限されない。
本発明のガレクチン9改変体の製造方法は、例えば、前記本発明の核酸を発現させる工程を有することを特徴とする。本発明の製造方法によれば、例えば、野生型ガレクチン9を組換えタンパク質として製造する場合と比較して、優れた収率でガレクチン9改変体を得ることができる。
本発明のガレクチン9改変体は、医薬としての用途があげられる。具体的に、前記ガレクチン9改変体は、例えば、野生型ガレクチン9の活性、例えば、悪性腫瘍に対する細胞傷害活性、悪性腫瘍に対するアポトーシス誘導活性、悪性腫瘍に対する抗腫瘍活性、活性化T細胞(例えば、CD4陽性T細胞)または活性化B細胞のアポトーシス誘導活性、免疫調節活性、抗炎症活性および/または抗アレルギー活性等が保存されている。このため、本発明のガレクチン9改変体は、例えば、野生型ガレクチン9と同様の医薬用途があげられる。
前述のように、国際公開第WO2005/093064号において、野生型ガレクチン9Mの149番目のプロリンから177番目のセリンまでの領域を欠失したアミノ酸配列からなる安定化ガレクチン9が報告されている。前記安定化ガレクチン9のアミノ酸配列を、図1に示す(配列番号91)そして、前記安定化ガレクチン9について、野生型ガレクチン9Mの生理活性を保持すること、および、野生型ガレクチン9Mと比較して、優れたプロテアーゼ安定性を有することが証明されている。そこで、前記安定化ガレクチン9を改変したガレクチン9改変体について、溶解性、生理活性およびプロテアーゼ安定性を確認した。
(1−1)欠失型のガレクチン9改変体
ガレクチン9改変体は、NCRDとCCRDとが直接連結したアミノ酸配列からなるタンパク質とした。各改変体の間において、NCRDのアミノ酸配列(配列番号1)およびCCRDのC末端領域のアミノ酸配列(配列番号5)は共通とし、CCRDのN末端領域のみ、配列番号3のアミノ酸配列(17アミノ酸残基)において、N末端から4個、6個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個または16個のアミノ酸残基を欠失させたアミノ酸配列に設定した。各ガレクチン9改変体は、前記CCRDのN末端領域における欠失アミノ酸の個数に応じて、ガレクチン9改変体mC4、mC6、mC8、mC9m、mC10、mC11、mC12、mC13、mC14、mC16とした。以下に、前記安定化ガレクチン9および各ガレクチン9改変体について、CCRDのN末端領域のアミノ酸配列と塩基配列ならびに全長のアミノ酸配列と塩基配列を示す。
ATGGCCTTCAGCGGTTCCCAGGCTCCCTACCTGAGTCCAGCTGTCCCCTTTTCTGGGACTATTCAAGGAGGTCTCCAGGACGGACTTCAGATCACTGTCAATGGGACCGTTCTCAGCTCCAGTGGAACCAGGTTTGCTGTGAACTTTCAGACTGGCTTCAGTGGAAATGACATTGCCTTCCACTTCAACCCTCGGTTTGAAGATGGAGGGTACGTGGTGTGCAACACGAGGCAGAACGGAAGCTGGGGGCCCGAGGAGAGGAAGACACACATGCCTTTCCAGAAGGGGATGCCCTTTGACCTCTGCTTCCTGGTGCAGAGCTCAGATTTCAAGGTGATGGTGAACGGTATCCTCTTCGTGCAGTACTTCCACCGCGTGCCCTTCCACCGTGTGGACACCATCTCCGTCAATGGCTCTGTGCAGCTGTCCTACATCAGCTTCCAGCATATGACTCCCGCCATCCCACCTATGATGTACCCCCACCCCGCCTATCCGATGCCTTTCATCACCACCATTCTGGGAGGGCTGTACCCATCCAAGTCCATCCTCCTGTCAGGCACTGTCCTGCCCAGTGCTCAGAGGTTCCACATCAACCTGTGCTCTGGGAACCACATCGCCTTCCACCTGAACCCCCGTTTTGATGAGAATGCTGTGGTCCGCAACACCCAGATCGACAACTCCTGGGGGTCTGAGGAGCGAAGTCTGCCCCGAAAAATGCCCTTCGTCCGTGGCCAGAGCTTCTCAGTGTGGATCTTGTGTGAAGCTCACTGCCTCAAGGTGGCCGTGGATGGTCAGCACCTGTTTGAATACTACCATCGCCTGAGGAACCTGCCCACCATCAACAGACTGGAAGTGGGGGGCGACATCCAGCTGACCCATGTGCAGACATAG
A1:5'-CGTCCTCGTCCTCATATGGCCTTCAGCGGTTCCCAGGCT-3'(配列番号93)
A2:5'-CTGGAAGCTGATGTAGGACAGCTG-3'(配列番号94)
B1:5'-TACATCAGCTTCCAGCCACCTATGATGTACCCCCACCCC-3'(配列番号95)
C1:5'-TACATCAGCTTCCAGATGATGTACCCCCACCCCGCCTAT-3'(配列番号96)
D1:5'-TACATCAGCTTCCAGTACCCCCACCCCGCCTATCCGATG-3'(配列番号97)
E1:5'-TACATCAGCTTCCAGCCCCACCCCGCCTATCCGATGCCT-3'(配列番号98)
F1:5'-TACATCAGCTTCCAGCACCCCGCCTATCCGATGCCTTTC-3'(配列番号99)
G1:5'-TACATCAGCTTCCAGCCCGCCTATCCGATGCCTTTCATC-3'(配列番号100)
H1:5'-TACATCAGCTTCCAGGCCTATCCGATGCCTTTCATCACC-3'(配列番号101)
I1:5'-TACATCAGCTTCCAGTATCCGATGCCTTTCATCACCACC-3'(配列番号102)
J1:5'-TACATCAGCTTCCAGCCGATGCCTTTCATCACCACCATT-3'(配列番号103)
K1:5'-TACATCAGCTTCCAGCCTTTCATCACCACCATTCTGGGA-3'(配列番号104)
A4:5'-CGACCGGGATCCCTATGTCTGCACATGGGTCAGCTG-3'(配列番号105)
ガレクチン9改変体として、前記ガレクチン9改変体mC9〜mC12について、さらに、前記CCRDのN末端領域のアミノ酸を置換したタンパク質を設計した。以下に、各ガレクチン9改変体について、種類、前記N末端領域のアミノ酸配列および塩基配列、全長のアミノ酸配列および塩基配列を示す。下記配列において、下線部は、mC9〜mC12のアミノ酸配列に対して、置換したアミノ酸残基を示す。
L2:5'-ATAGGCGGGCGGGTGCTGGAAGCTGATGTAGGA-3'(配列番号106)
M2:5'-GATAGGCGGCGTGCTGGAAGCTGATGTA-3'(配列番号107)
N2:5'-AAGGCATCGCATAGGCGGGGTGCTGGAA-3'(配列番号108)
O2:5'-TGATGAAAGCCATCGGATAGGCGGGGTG-3'(配列番号109)
P2:5'-TGATGAAAGCCATCGCATAGGCGGCGTGCTGGAAGCTGATG-3'(配列番号110)
Q2:5'-TGAAAGGCGGCGGATAGGGGGGGTGCTG-3'(配列番号111)
R2:5'-GGCATCGGCGGGGCGGGGTGCTGGAAGCT-3'(配列番号112)
S2:5'-TCGGATAGGGGGGGTGCTGGAAGCTGAT-3'(配列番号113)
T2:5'-CGGATAGGGGGCCTGGAAGCTGATGTAGGA-3'(配列番号114)
U2:5'-TCGGATAGGGGGGCTGGAAGCTGATGTA-3'(配列番号115)
V2:5'-TGGTGATGAAAGCCATCGCATAGGCCTGGAAGCTGAT-3'(配列番号116)
W2:5'-AGGCATCGGAGGGGCCTGGAAGCTGATGTA-3'(配列番号117)
L1:5'-AGCTTCCAGCACCCGCCCGCCTATCCGATGCCT-3'(配列番号118)
M1:5'-TTCCAGCACGCCGCCTATCCGATGCCTT-3'(配列番号119)
N1:5'-CCCGCCTATGCGATGCCTTTCATCACCA-3'(配列番号120)
O1:5'-TATCCGATGGCTTTCATCACCACCATTC-3'(配列番号121)
P1:5'-TTCCAGCACGCCGCCTATGCGATGGCTTTCATCACCACCATTC-3'(配列番号122)
Q1:5'-CTATCCGCCGCCTTTCATCACCACCATT-3'(配列番号123)
R1:5'-CCCCGCCCCGCCGATGCCTTTCATCACC-3'(配列番号124)
S1:5'-CAGCACCCCCCCTATCCGATGCCTTTCA-3'(配列番号125)
T1:5'-TTCCAGGCCCCCTATCCGATGCCTTTCA-3'(配列番号126)
U1:5'-CCAGCCCCCCTATCCGATGCCTTTCATC-3'(配列番号127)
V1:5'-TTCCAGGCCTATGCGATGGCTTTCATCACCACCATTC-3'(配列番号128)
W1:5'-TTCCAGGCCCCTCCGATGCCTTTCATCACC-3'(配列番号129)
前記(1)で作製した形質転換体を用いて、以下の方法によりガレクチン9改変体を発現させ、発現直後の組換えタンパク質の被検サンプル(発現直後の標品ともいう)と、発現後3ヶ月保存した後に不溶物を除去した組換えタンパク質の被検サンプル(保存3ヶ月後の標品ともいう)について、収量の測定を行った。
RPMI1640−10%FBS培地中で培養したJurkat細胞を遠心分離により回収し、3x104細胞/90μLの濃度となるように新たな培地に懸濁した。得られた懸濁液を、96ウェルプレートに1ウェルあたり90μL播種した。そして、炭酸ガス培養器中で3時間培養した後、ガレクチン9改変体を含むサンプル10μLを各ウェルに加えた。前記サンプルは、各ウェルにおける前記ガレクチン9改変体の濃度が、0.01、0.03、0.1、0.3、1μmol/Lとなるように、前記(1)の各ガレクチン9改変体をPBSで希釈して調製した。つぎに、24時間培養した後、10μLのWST−8試薬を各ウェルに加えて、さらに3時間培養した。そして、10μLの1.2%SDSを各ウェルに加えて、マイクロプレートリーダーを使用して、各ウェルの450nmおよび620nmにおける吸光度を測定し、450nmおよび620nmにおける吸光度の差を算出した。このアッセイは、3ウェルを一組として行った。また、コントロールとして、前記サンプルに代えて10μlのPBSを添加し、同様の測定を行った。そして、コントロールの算出値を100%として、前記サンプルを添加した場合の算出値について、相対値(%)を求めた。この相対値を、細胞数を示す値とした。
前記(2)で調製したガレクチン9改変体mC10−HPPYについて、ヒト組織中に存在するプロテアーゼに対する安定性を確認した。
前記ガレクチン9改変体について、長期保存による溶解性への影響およびRBL−2H3細胞に対する、ガレクチン9改変体の脱顆粒抑制活性を確認した。
前記ガレクチン9改変体を、4℃で約1年間(344日間)保存した後、この長期保存による溶解性への影響を確認した。
RPMI1640−10%FBS培地中で培養したRBL−2H3細胞をトリプシン処理により回収し、2x104細胞/100μLの濃度となるように新たな培地に懸濁した。得られた懸濁液を、96ウェルプレートに1ウェルあたり100μL播種した後、炭酸ガス培養器中で24時間培養した。
Claims (19)
- NCRDとCCRDとを有し、前記NCRDのC末端と前記CCRDのN末端とが、直接的または間接的に結合したタンパク質またはその塩であって、
前記NCRDは、
(N1)配列番号1で表わされるアミノ酸配列からなるペプチド、
(N2)配列番号1で表わされるアミノ酸配列において、1または数個のアミノ酸が欠失、置換、挿入および/または付加されたアミノ酸配列からなり、且つ糖結合能を有するペプチド、または、
(N3)配列番号1で表わされるアミノ酸配列と80%以上の同一性を示すアミノ酸配列からなり、且つ糖結合能を有するペプチド
であり、
前記CCRDは、
N末端領域およびC末端領域からなり、且つ糖結合能を有するペプチドであり、
前記N末端領域は、
(C−N1)配列番号3で表わされるアミノ酸配列において、1〜17個のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列からなるペプチドであり、
前記C末端領域は、
(C−C1)配列番号5で表わされるアミノ酸配列からなるペプチド、
(C−C2)配列番号5で表わされるアミノ酸配列において、1または数個のアミノ酸が欠失、置換、挿入および/または付加されたアミノ酸配列からなるペプチド、または、
(C−C3)配列番号5で表わされるアミノ酸配列と80%以上の同一性を示すアミノ酸配列からなるペプチドである
ことを特徴とするタンパク質またはその塩。 - 前記CCRDの前記N末端領域のアミノ酸の欠失が、連続したアミノ酸の欠失または不連続のアミノ酸の欠失である、請求項1記載のタンパク質またはその塩。
- 前記CCRDの前記N末端領域のアミノ酸の欠失が、連続したアミノ酸の欠失である、請求項1記載のタンパク質またはその塩。
- 前記CCRDの前記N末端領域のアミノ酸の欠失が、N末端のアミノ酸から連続する欠失である、請求項3記載のタンパク質またはその塩。
- 前記CCRDの前記N末端領域において欠失するアミノ酸残基数が、6〜14個である、請求項1から4のいずれか一項に記載のタンパク質またはその塩。
- 前記CCRDの前記N末端領域において欠失するアミノ酸残基数が、8〜14個である、請求項5記載のタンパク質またはその塩。
- 前記(C−N1)のペプチドにおいて、配列番号3で表わされるアミノ酸配列の10番目、11番目、12番目、13番目、15番目および17番目からなる群から選択された少なくとも一つのアミノ酸残基が、プロリンである、請求項1から6のいずれか一記記載のタンパク質またはその塩。
- 前記(C−N1)のペプチドにおいて、配列番号3で表わされるアミノ酸配列の10番目および11番目のアミノ酸残基が、Pro−Pro、Pro−HisまたはHis−Proである、請求項1から7のいずれか一項に記載のタンパク質またはその塩。
- 前記(C−N1)のペプチドにおいて、配列番号3で表わされるアミノ酸配列の12番目および13番目のアミノ酸残基が、Pro−Pro、Pro−AlaまたはAla−Proである、請求項1から8のいずれか一項に記載のタンパク質またはその塩。
- 前記NCRDとCCRDとが、リンカーを介して間接的に結合しており、
前記リンカーが、アミノ酸またはペプチドである、請求項1から9のいずれか一項に記載のタンパク質またはその塩。 - 前記リンカーがペプチドであり、そのアミノ酸残基数が、2〜8個である、請求項10記載のタンパク質またはその塩。
- 前記リンカーが、His−Met、Arg−Ile−Pro、Asn-Leu、Asp-Phe-ValおよびGly−Ser−Alaからなる群から選択された少なくとも一つの配列を含むペプチド、または、前記配列からなるペプチドである、請求項11記載のタンパク質またはその塩。
- 前記CCRDのN末端領域が、配列番号7〜20のいずれか一つのアミノ酸配列からなるペプチドである、請求項1から12のいずれか一項に記載のタンパク質またはその塩。
- 前記CCRDが、配列番号21〜34のいずれか一つのアミノ酸配列からなるペプチドである、請求項1から13のいずれか一項に記載のタンパク質またはその塩。
- 前記タンパク質が、配列番号35〜48のいずれか一つのアミノ酸配列を含むタンパク質である、請求項1から14のいずれか一項に記載のタンパク質またはその塩。
- 請求項1から15のいずれか一項に記載のタンパク質をコードする塩基配列を有することを特徴とする、核酸。
- 請求項16記載の核酸を有することを特徴とする、発現ベクター。
- 請求項16記載の核酸または請求項17記載の発現ベクターを有することを特徴とする、形質転換体。
- 請求項1から15のいずれか一項に記載のタンパク質およびその塩、請求項16記載の核酸、ならびに請求項17記載の発現ベクターの少なくともいずれか一つを含むことを特徴とする、医薬。
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