JPWO2012014524A1 - 糖代謝改善用組成物及びその組成物を含有する医薬製剤 - Google Patents
糖代謝改善用組成物及びその組成物を含有する医薬製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2012014524A1 JPWO2012014524A1 JP2012526343A JP2012526343A JPWO2012014524A1 JP WO2012014524 A1 JPWO2012014524 A1 JP WO2012014524A1 JP 2012526343 A JP2012526343 A JP 2012526343A JP 2012526343 A JP2012526343 A JP 2012526343A JP WO2012014524 A1 JPWO2012014524 A1 JP WO2012014524A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- composition
- metabolism
- improving
- carbon atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 title claims abstract description 28
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 85
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 85
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims abstract description 15
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 244000189123 Rumex japonicus Species 0.000 claims abstract description 10
- 235000005247 Rumex japonicus Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 240000007113 Rumex obtusifolius Species 0.000 claims abstract description 8
- 244000207667 Rumex vesicarius Species 0.000 claims abstract 3
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 claims description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 claims 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 abstract description 5
- DMLHPCALHMPJHS-UHFFFAOYSA-N Nepodin Chemical compound C1=CC=C(O)C2=C(O)C(C(=O)C)=C(C)C=C21 DMLHPCALHMPJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 43
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 43
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 39
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 22
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 21
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 19
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 17
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 16
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 11
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 10
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 10
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 10
- MPLLLQUZNJSVTK-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]propyl]furan-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=C(F)C=C1 MPLLLQUZNJSVTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 240000004284 Rumex crispus Species 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 6
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 240000004355 Borago officinalis Species 0.000 description 5
- 235000007689 Borago officinalis Nutrition 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 5
- 238000013118 diabetic mouse model Methods 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 4
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 3
- 241000234280 Liliaceae Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000219093 Rhamnus Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- -1 troches Substances 0.000 description 3
- UPJKSWLLCONYMW-UHFFFAOYSA-N 5'-Adenosine monophosphate Natural products COc1cc(O)c(C(=O)C)c(OC2OC(COC3OC(C)C(O)C(O)C3O)C(O)C(O)C2O)c1 UPJKSWLLCONYMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- 241001073507 Callicarpa Species 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000723289 Dianella <angiosperm> Species 0.000 description 2
- 244000058946 Dianella ensifolia Species 0.000 description 2
- 241001621098 Dianella nigra Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 2
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000069787 Myrsine africana Species 0.000 description 2
- 235000019088 Myrsine africana Nutrition 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000219053 Rumex Species 0.000 description 2
- 244000137827 Rumex acetosa Species 0.000 description 2
- 235000005291 Rumex acetosa Nutrition 0.000 description 2
- 241000731424 Rumex hastatus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 2
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 2
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- LQGUBLBATBMXHT-UHFFFAOYSA-N chrysophanol Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(C)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O LQGUBLBATBMXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 2
- 230000000678 effect on lipid Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000009207 exercise therapy Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 210000000003 hoof Anatomy 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 210000001596 intra-abdominal fat Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRDABNWSWOHGMS-UHFFFAOYSA-N AEBSF hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(S(F)(=O)=O)C=C1 WRDABNWSWOHGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWDXGKUTGQJJHJ-UHFFFAOYSA-N Catenarin Natural products C1=C(O)C=C2C(=O)C3=C(O)C(C)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O VWDXGKUTGQJJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000254173 Coleoptera Species 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000007163 Dermatomycoses Diseases 0.000 description 1
- 241000898397 Dianella revoluta Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 239000010282 Emodin Substances 0.000 description 1
- RBLJKYCRSCQLRP-UHFFFAOYSA-N Emodin-dianthron Natural products O=C1C2=CC(C)=CC(O)=C2C(=O)C2=C1CC(=O)C=C2O RBLJKYCRSCQLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241001071795 Gentiana Species 0.000 description 1
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 206010054787 Haemorrhoidal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- YOOXNSPYGCZLAX-UHFFFAOYSA-N Helminthosporin Natural products C1=CC(O)=C2C(=O)C3=CC(C)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O YOOXNSPYGCZLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000005011 Hemerocallis minor Species 0.000 description 1
- 235000017228 Hemerocallis minor Nutrition 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- 235000001018 Hibiscus sabdariffa Nutrition 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012773 Laboratory assay Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- 241000201282 Limonium Species 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008860 Maesopsis eminii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000237503 Pectinidae Species 0.000 description 1
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000100638 Raphanus maritimus Species 0.000 description 1
- 244000156457 Rhamnus prinoides Species 0.000 description 1
- 235000011549 Rhamnus prinoides Nutrition 0.000 description 1
- NTGIIKCGBNGQAR-UHFFFAOYSA-N Rheoemodin Natural products C1=C(O)C=C2C(=O)C3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O NTGIIKCGBNGQAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589180 Rhizobium Species 0.000 description 1
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 1
- 241000245165 Rhododendron ponticum Species 0.000 description 1
- 244000090689 Rumex alpinus Species 0.000 description 1
- 235000010428 Rumex alpinus Nutrition 0.000 description 1
- 241000796398 Rumex chalepensis Species 0.000 description 1
- 235000021501 Rumex crispus Nutrition 0.000 description 1
- 244000207707 Rumex nepalensis Species 0.000 description 1
- 244000081923 Rumex patientia Species 0.000 description 1
- 235000008330 Rumex patientia Nutrition 0.000 description 1
- 244000106241 Rumex patientia subsp orientalis Species 0.000 description 1
- 235000006778 Rumex patientia subsp orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 241001137112 Rumex stenophyllus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 241000931141 Simethis mattiazzii Species 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 239000000524 Thiobarbituric Acid Reactive Substance Substances 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- QEVLNUAVAONTEW-UZYHXJQGSA-L calcium;(2s)-4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-benzyl-4-oxobutanoate;dihydrate Chemical class O.O.[Ca+2].C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1.C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 QEVLNUAVAONTEW-UZYHXJQGSA-L 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000007726 cellular glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- NZPQWZZXRKZCDU-UHFFFAOYSA-N chrysophanol Natural products Cc1cc(O)c2C(=O)c3c(O)cccc3Oc2c1 NZPQWZZXRKZCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000003929 dermatomycosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZQMAYKOBQVTYTR-UHFFFAOYSA-N dianellidin Natural products CC(=O)Oc1c(C)cc2cccc(O)c2c1O ZQMAYKOBQVTYTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000081 effect on glucose Effects 0.000 description 1
- 230000000667 effect on insulin Effects 0.000 description 1
- RHMXXJGYXNZAPX-UHFFFAOYSA-N emodin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(=O)C3=CC(C)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O RHMXXJGYXNZAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VASFLQKDXBAWEL-UHFFFAOYSA-N emodin Natural products OC1=C(OC2=C(C=CC(=C2C1=O)O)O)C1=CC=C(C=C1)O VASFLQKDXBAWEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUBGLYEOAJPEG-UHFFFAOYSA-N physcion Natural products C1=C(C)C=C2C(=O)C3=CC(C)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O PKUBGLYEOAJPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 235000020637 scallop Nutrition 0.000 description 1
- 235000003513 sheep sorrel Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 230000007371 visceral function Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 229940126673 western medicines Drugs 0.000 description 1
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
- C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/121—Ketones acyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/70—Polygonaceae (Buckwheat family), e.g. spineflower or dock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/30—Extraction of the material
- A61K2236/39—Complex extraction schemes, e.g. fractionation or repeated extraction steps
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
ここで、インスリン抵抗性は、「インスリンの標的組織である骨格筋、肝臓、脂肪組織でのインスリンの作用の低下」と定義され、また、近年増加している2型糖尿病は、「膵臓のβ細胞からのインスリン分泌の低下と、インスリンの標的組織である骨格筋、肝臓、脂肪組織でのインスリンの作用の低下によって発症する疾患」と定義される。
また、ビグアナイド系薬剤は肝臓においてピルビン酸から乳酸への代謝を促進するために、高齢者、肝機能が低下している患者、腎臓心機能が低下している患者、アルコール摂取量の多い患者が服用すると、乳酸アシドーシスが現れることがあるという問題がある。
一方、PPARγアゴニストであるピオグリタゾンには体重増加のような副作用はなく、インスリン抵抗性の改善に対して優れた効果を示す。しかし、長期間服用すると、体重や脂肪量が増加するといった副作用があることが知られている。
しかし、食後過血糖を抑える以外の高血糖の治療には有効ではなく、鼓腸、膨満感、腹部不快感、下痢などの副作用があり、また、体質的に、肝障害を来す例があるという問題がある。
糖尿病を発症すると、これらの療法を併用しながら血糖値等をコントロールすることになるが、血糖値をうまくコントロールし続けていけば症状は悪化せず、健常人とそう変わらない生活を継続することができる。このことは、インスリン抵抗性の改善及び糖尿病の治療は、薬物療法をも含めて長期にわたることになることを意味する。このため、肝機能、腎機能その他の内臓機能に影響が少なく、薬物を長期間にわたって投与し続けても二次的無効になりにくいといった条件を満たす薬剤が必要とされ、こうした薬剤に対する社会的要請は強い。
生薬として古くから使用されていた植物に含まれる成分の中から、こうした条件を満たす化合物等を探索することには、副作用が少ないことは実証済というメリットがある。
一方で、糖尿病発症の予備群と言われる患者も含めると1,600万人以上とも言われる糖尿病患者数を考えると、十分な供給量が確保できるかということが問題となる。
その結果、根が緩下作用を有する生薬として使用されてきたタデ科のギシギシ(別名:羊蹄(ようてい)、おかじゅんさい、うますいば、ラテン名:Rumex japonicus)等に豊富に含まれるネポジン(Nepodin; 2-Acetyl-1,18-dihydroxy-3-methylnaphthalene; ジアネリジン(Dianellidin); ムシジン(Musizin又はMusizine))が、筋肉細胞の糖代謝を調節する機能を有するという、これまでに知られていない作用を有することを見出し、本発明を完成したものである。
ここで、上記式(I)で表わされる化合物は、下記式(II)で表わされる化合物(ネポジン: 2-Acetyl-1,8-dihydroxy-3-methylnaphthalene)であることが好ましい。
また、本願発明の第二の態様は、上記式(I)及び(II)で表わされる化合物、薬理学的に許容されるそれらの塩及び水和物からなる群から選ばれる少なくとも1種以上のものを有効成分として含有する、糖代謝及び脂質代謝用医薬組成物である。ここで、前記式(I)及び(II)で表わされる化合物、薬理学的に許容されるそれらの塩及び水和物からなる群から選ばれる少なくとも1種以上のものは、筋肉細胞への糖の取り込み促進作用を有するものであることが好ましい。
ここで、前記糖代謝及び脂質代謝改善用組成物は、上記式(III)で表わされる化合物、下記式(IV)の化合物、薬理学的に許容されるそれらの塩及び水和物からなる群から選ばれる少なくとも1種以上のものを有効成分として含有するものであることが好ましい。
したがって、本発明の組成物を含有する糖尿病の予防及び/又は治療薬は、糖尿病の予防及び/又は治療に優れた効果を発揮するとともに、インスリン抵抗性をも改善することができる。
さらに、本発明の組成物は、メタボリックシンドロームの予防及び/又は治療薬としても効果が高い。
本発明は、ギシギシ(Rumex japonicus)、ナガバギシギシ(R. crispus)及びエゾノギシギシ(R. obtusifolius)からなる群から選ばれるいずれかの植物に由来する、下記式(I)で表わされる化合物、薬理学的に許容されるそれらの塩及びそれらの水和物からなる群から選ばれる少なくとも1種以上のものを有効成分として含有する、糖代謝及び脂質代謝改善用組成物である。
具体的には、下記式(II)で表わされる化合物、薬理学的に許容されるそれらの塩及びそれらの水和物からなる群から選ばれる少なくとも1種以上のものであることが好ましい。
本発明はまた、下記式(IV)の化合物、薬理学的に許容されるそれらの塩及び水和物からなる群から選ばれる少なくとも1種以上のものを有効成分として含有する、耐糖能を改善するための糖代謝及び脂質代謝改善用組成物である。
ギシギシの根は羊蹄の名で、生薬として使用されてきた。漢方では、通便・利水・止血の効能があるとされ、便秘、膀胱炎、痔出血、皮膚疾患等に使用されている。また、民間療法では、根をすりおろし、酢を少し加えて練り、タムシやシラクモ、ミズムシ等の皮膚真菌症に用いている。ナガバギシギシは、タデ科のダイオウと似て弱い緩下作用がある。
ギシギシの根には、クリソファノール、エモジン、クリソファノーアンスロン、ネポジン、シュウ酸等が含まれ、抗菌・凝血作用等があることが知られている。
タデ科植物と近縁の植物には、ユリ科キキョウラン属のキキョウラン(Dianella ensifolia)、学名(Dianella revoluta)や、ユリ科の学名(Dianella callicarpa (Liliaceae))、学名(Dianella nigra)、ユリ科ワスレナクサ属のホソバキスゲ(Hemerocallis minor)、リュウゼツラン科の学名(Simethis bicolor Kunth)、イソマツ科イソマツ属の学名(Limonium myrianthum)、クロウメモドキ科の学名(Rhamnus prinoides)、学名(Rhamnus wightii)、学名(Rhamnus procumbens.)、学名(Maesopsis eminii)、ヤブコウジ科ツルマンリョウ属の学名(Myrsine africana)が挙げられる。
上記植物材料の中でも、ギシギシ、カラフトノダイオウ、ナガバギシギシ、キブネダイオウ、エゾノギシギシ、Rumex hastatus、Dianella ensifolia、Dianella callicarpa (Liliaceae)、Dianella nigra、ホソバキスゲ又はMyrsine africanaの根、Rhamnus prinoidesの葉、若しくはRhamnus wightiiの樹皮を使用することが好ましい。
花茎が枯れる頃(7〜9月)に掘り上げたギシギシの根から細根を取り除いて日干しにし、充分に乾燥させる。乾燥したギシギシの根を粉砕して、所定量を秤量し、所定量のエタノールを加えて、抽出を行う。次いで、得られた抽出物濃縮液を、最初に水と有機溶媒とで分配抽出し、得られた有機層を水以外の高極性溶媒と低極性溶媒とを用いて、再度、分配抽出する。得られた液相を、それぞれ、分取クロマトグラフィーにかけて分画し、得られた画分の活性を、筋細胞の糖取り込みを指標として検討する。これらの画分のうち、活性の高いものを集めて濃縮し、粗精製物を得る。
次いで、得られた含水メタノール相を濃縮し、固定相をODS、移動相を水−メタノールとする分取クロマトグラフィー、例えば、コスモシル75C18−OPEN(ナカライ化学)を固定相、水−メタノール=20−80〜40−60を用いて分取する。
各画分を濃縮することで、上記化合物又はネポジンを高い純度で含有する抽出物を得ることができる。
得られた化合物やそれらの類縁体は、質量分析(MS)、核磁気共鳴分析(NMR)等に供して各種スペクトルデータを得、これらを文献値と比較することにより、構造を決定することができる。
具体的には、上記の抽出物として、例えば、ダルベッコのMEM培地(以下、「DMEM」という。)に所望の抗生物質とともに添加して、約37°Cで5〜15日間、5%CO2インキュベーター中で培養することにより、筋肉組織のモデルである筋管細胞へと分化させた後、5μM〜50μMのネポジンを、添加5〜15μMのグルコースを含有するクレブス−ハンゼライトバッファーに培地を交換して所定の時間培養後に、この培地中に含まれるグルコースの量を定量することによって、糖の取り込み量を定量することができる。
具体的には、糖尿病モデルマウスに、1mg/kg体重〜20mg/kg体重の量でネポジンを数週間経口投与し、短時間の絶食後、例えば、2〜18時間の絶食後に血液を採取して血糖値を測定することによって、空腹時血糖値に対する影響を評価することができる。また、所定の時期に、長時間、例えば、12〜20時間の絶食を行い、糖を経口投与または腹腔内に投与し、その後、経時的に採取した血液中の血糖値を測定することによって、耐糖能に対する影響を評価することができる。
また、マロンジアルデヒド(MDA:malondialdehyde)等のチオバルビツール酸反応性物質(thiobarbituric acid reactive substance,以下、「TBARS」ということがある。)は脂質の過酸化によって生じることが知られており、TRARSが増加すると糖尿病やメタボリックシンドロームが増悪される。このため、TBARS値を低下させる効果を評価することにより、糖尿病やメタボリックシンドロームの予防及び/又は治療に対する効果を評価することができる。
ネポジンを単独で医薬組成物とする場合には、上述したように得られた結晶を常法に従って処理し、後述する賦形剤等と混合し、糖代謝及び脂質代謝改善剤、耐糖能を改善するための糖代謝及び脂質代謝改善剤(以下、「耐糖能の改善剤」ということがある。)、糖尿病の予防及び/又は治療剤、メタボリックシンドロームの予防及び/又は治療剤からなる群からなる群から選ばれるいずれかの製剤とすればよい。
なお、上述した各製剤には、徐放化されていないものばかりでなく、徐放化されたものも含まれる。
担体や賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、白糖、マンニトール、馬鈴薯デンプン、トウモロコシデンプン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、結晶セルロース、カンゾウ末、ゲンチアナ末等を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、寒天、ゼラチン末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウムなど、滑沢剤としては例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール等を使用することができる。
錠剤又は顆粒剤とする場合には、必要に応じて、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、精製セラック、ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、フタル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート、メタアクリル酸重合体等を用いてコーティングしても良く、複数層でコーティングすることもできる。
さらに、顆粒剤や粉剤をエチルセルロースやゼラチンのようなカプセルに詰めてカプセル剤とすることもできる。
上述したような糖代謝及び脂質代謝改善剤、耐糖能の改善剤、これらを有効成分として含有する糖尿病の予防及び/又は治療剤、これらを有効成分として含有するメタボリックシンドロームの予防及び/又は治療剤を患者に投与する場合には、投与量は、患者の症状の重篤さ、年齢、体重、及び健康状態等の諸条件によって異なる。一般的には、成人1日当たり1mg/kg〜2,000mg/kg、好ましくは1mg/kg〜1,000mg/kg程度を、経口又は非経口的に、1日1回若しくはそれ以上の回数にわたって投与すればよい。上記のような諸条件に応じて、投与の回数及び量を適宜増減すればよい。
ネポジン、グルコース、ピルビン酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸二水素カリウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム・二水和物及び炭酸水素ナトリウム、ウシ血清アルブミン、ストレプトマイシン及びペニシリンGは和光純薬工業(株)より、ウシ胎児血清、D-MEM及びHepesはSIGMA社より、それぞれ購入した。
ラット筋芽細胞株L6細胞はATCC(American Type Culture Collection)より購入した。
L6筋芽細胞を12.5 x 104cells/mLの濃度となるように、10% v/v ウシ胎児血清、100μg/mLのストレプトマイシン、100U/mLのペニシリンGを添加したD−MEM培地(5.5mM グルコース濃度)に懸濁した。
24ウェルマルチプレート(NUNC社製)に5 x 104cells /ウェルとなるように播種し(0.4mL/ウェル)、37°Cにて11日間、5%CO2インキュベーター中で培養した。培地は、3日ごとに交換した。
11日後に、上記の培地を、濾過滅菌した、0.1%ウシ血清アルブミン、10mM Hepes及び2mM ピルビン酸ナトリウムを含むグルコース不含のクレブス溶液(Krebs-Henseleit buffer; pH 7.4, 141 mg/L MgSO4, 160 mg/L KH2PO4, 350 mg/L KCl, 6,900 mg/L NaCl, 373 mg/L CaCl2・2H2O及び2,100 mg/L NaHCO3を含有)(KHHバッファー)に代え、37°Cにて2時間、5%CO2インキュベーター中で培養して細胞を維持した。
培養開始時の培養液中のグルコース濃度と、培養開始4時間後の培養液中のグルコース濃度とをマイクロプレートリーダー(ベックマンコールター社製 AD200)及びグルコース定量キット(グルコースCIIテストワコー(和光純薬工業(株)製)、カタログ番号439−90901)で定量し、培養前後の培養液中のグルコース濃度の差より、培養液中のグルコースの減少量を計算して、その値を細胞のグルコース取り込み量とした。
これに対し、10〜40μMのネポジンを添加した培地でL6筋管細胞を培養すると、グルコースの筋細胞中への取り込みが、ネポジンの濃度に依存して亢進することが示された。特に、40μMのネポジン添加群では、188.3±4.4 mg/ウェルとグルコースの取り込みが大きく亢進されていた(n=6)。
以上の実験は、分化誘導時及び糖取り込み時ともに、インスリン非存在下で行った。このことから、上述したラット筋芽細胞株L6細胞による糖の取り込みは、インスリン非依存的な作用だと考えられた。
(1)方法
使用した試薬類は実施例1と同様である。
L6筋芽細胞を12.5 x 104cells/mLの濃度となるように、10%(v/v)ウシ胎児血清、100μg/mLのストレプトマイシン、100U/mLのペニシリンGを添加したD−MEM培地(5.5mM グルコース濃度)に懸濁した。
培養開始11日後に、上記の培地を、濾過滅菌した、0.1%ウシ血清アルブミン、10mM Hepes及び2mM ピルビン酸ナトリウムを含むグルコース不含のクレブス溶液(Krebs-Henseleit buffer; pH 7.4, 141 mg/L MgSO4, 160 mg/L KH2PO4, 350 mg/L KCl, 6,900 mg/L NaCl, 373 mg/L CaCl2・2H2O及び2,100 mg/L NaHCO3を含有)(以下、「KHHバッファー」という。)に代え、37°Cにて2時間、5% CO2インキュベーター中で培養して細胞を維持した。
培養後PBSで細胞を洗浄した後、各ウェルに細胞溶解バッファー(10mM Tris-HCl(pH 7.4), 150mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% sodium deoxycholate, 0.1% sodium dodecyl sulfate (SDS), 0.5mM dithiothreitol, 0.2mg/mlのペファブロックSC(Pefabloc SC, ロシュ・ダイアグノスティクス(株)製)、1 mM Na3VO4(バナジン酸ナトリウム、和光純薬工業(株)製)を含む)を加えて、細胞を溶解させた。各ウェルから細胞溶解液を回収し、ソニケーターで超音波処理を行った後に、12,000 x gで15分間遠心して上清を回収した。回収した上清をウエスタンブロット用サンプルとした。
ネポジンの溶媒であるDMSOを同量添加して同様に培養した細胞溶解液を陰性対照として同じタンパク質量とした細胞溶解液を使用し、陰性対照及び各サンプルを常法に従ってSDS-PAGEにて分離し、抗リン酸化AMPK抗体及び抗AMPK抗体を用いて、ウエスタンブロット法にて解析した。
結果を図2に示す。ネポジンを添加した培地中のL6筋管細胞では、240分まで、経時的にリン酸化AMPKが増加しており、このことはネポジンによって筋管細胞中のAMPKが活性化したことを示す。
(1)方法
試薬類は、特に記載しない限り、実施例1と同様のものを使用した。
ネポジンは、0.5%カルボキシメチルセルロース水溶液(和光純薬工業(株)製)に懸濁した。
試験群(ネポジン投与群)用に、5週齢の雄性BKS.Cg-+Lerpdb /+Lerpdb/Jマウス(db/db糖尿病モデルマウス、以下、「糖尿病モデルマウス」という。)は、日本チャールズリバー(株)より購入し、通常食で、明暗12時間、室温役25°Cの条件下に、1週間予備飼育した。db/dbマウスは、肥満や各種の脂質の値が高くなっているため、メタボリック症候群のモデルとも考えられる。
試験群マウスを、ネポジンを投与しないC群(陽性対照;n=10)、1日当たり2mg/kgまたは10 mg/kgのネポジンを5週間投与するA群(n=6)及びB群(n=6)の3群に分けた。陰性対照群(N群;n=6)及び陽性対照群(C群)には、ネポジンを含まない0.5%のカルボキシルメチルセルロース水溶液を上記と同じ条件で投与した。いずれの群にも、飼料及び水は自由に摂取させた。
1週間ごとに、4時間絶食したマウスの尾静脈より採血し、グルコースCIIテストワコー(和光純薬工業(株))を用いて、血中グルコース濃度を測定した。
糖尿病モデルマウスでは、A群及びB群(ネポジン投与群)とC群(非投与群)との間で、平均摂餌量及び体重増加量に有意な差は見られなかった(表1参照)。
このことからネポジンは、糖尿病モデルマウスにおいて空腹時血糖値の上昇を抑制する作用を有することが示された。
(1)方法
試薬類は、特に記載のない限り、実施例3と同様のものを使用した。
ネポジン投与開始から6週目に、腹腔内グルコース負荷試験(IPGTT)を行った。まず、各群のマウスを16時間絶食させ、その後、グルコースを2g/kg体重の用量で腹腔内に投与した。
グルコースの投与後、0分、30分、60分、90分、120分及び180分の時点で、各マウスの尾静脈より採血を行い、グルコースCIIテストワコー(和光純薬工業株式会社)を用いて各時点での血糖値を測定した。
糖尿病モデルマウスにグルコース負荷をかけた場合の血糖値上昇は、B群(ネポジン10mg/kg投与群)で有意に抑制された(図4参照)。図4中、非投与糖尿病モデル群に対して、*:p<0.05、**:p<0.01を表わす。
また、ブドウ糖の血中濃度下面積(AUC)を求め、C群(ネポジン非投与糖尿病マウス群)を100%として、図5に示した。図5より、AUCはB群で有意に低下していた。図5中、非投与糖尿病モデル群に対して、**:p<0.01を表わす。
上記の結果から、ネポジンが糖尿病モデルマウスの耐糖能を改善する作用を有することが示された。
以上の実施例で示された結果から、ネポジンは、空腹時血糖の上昇を抑制し、耐糖能を改善することから、糖尿病の治療効果を有することが示された。
(1)インスリン抵抗性に対する効果
血清中のインスリン濃度は、レビスインスリン-マウス-T((株)シバヤギ製)を用いて、添付文書に記載の手順に従い、ELISA法にて測定した(測定波長450nm、620nm)。
また、インスリン抵抗性の指標であるHOMA-IR(Homeostasis model assessment-Insulin Resistance)は、血糖値および血清インスリン濃度のデータに基づいて、下記式(1)より算出した。
図6に示すように、C群(糖尿病モデルマウス、ネポジン非投与群)ではHOMA-IRが高く、インスリン抵抗性が著しく亢進していることが示された。これに対し、A群及びB群(ネポジン投与群)はいずれもHOMA-IRが、有意に低い値となっていた(図6参照)(非投与糖尿病モデル群に対して *:p<0.05、**:p<0.01)。
このことから、ネポジンは糖尿病モデルマウスにおいてインスリン抵抗性を改善する作用を有することが示された。
各群のマウスの肝臓をホモジナイズし、Folch法にて総脂質を抽出した。肝臓内中性脂肪およびコレステロール量を、ラボアッセイトリグリセライド(和光純薬工業(株)製)および、ラボアッセイコレステロール(和光純薬工業(株))を用いて測定した。結果を図7A及び7Bに示す。
N群(正常マウス)と比較して、A〜C群(糖尿病モデルマウス)の肝臓内中性脂肪およびコレステロール量はいずれも高い値となっていた。しかし、A群及びB群(ネポジン投与群)では、C群(非投与群)に対して、いずれも有意に低い値を示した(非投与糖尿病モデル群に対して *:p<0.05、**:p<0.01)。
図7A及び7Bに示すように、血清中の中性脂肪及びコレステロール濃度も、糖尿病モデルマウスにおいては正常マウスと比較していずれも高い値を示した。これに対し、ネポジンを投与した群ではいずれも有意に低い値を示した(非投与糖尿病モデル群に対して *:p<0.05、**:p<0.01)。
以上から、ネポジンは糖尿病モデルマウスにおいて脂質代謝を改善する作用を有することが示された。
抗酸化作用の指標であるTBARS値は、TBARS Assay Kit (ZeptoMetrix社製)を用いて測定した。
各群のマウスの血清を用いて求めたTBARS値を、図8Cに示す。N群(正常マウス)と比較して、C群(糖尿病モデルマウス)の血清TBARS値は高い値を示した。これに対し、A群及びB群(ネポジン投与群)では有意に低い値を示した(非投与糖尿病モデル群に対して *:p<0.05、**:p<0.01)。
以上から、ネポジンは糖尿病モデルマウスにおいて生体内抗酸化作用を有することが示された。酸化ストレスは、糖尿病やメタボリックシンドロームの増悪ファクターであるため、抗酸化作用を有するネポジンは、糖尿病やメタボリックシンドロームの予防及び/又は治療に有効であることが示された。
も1種以上を有効成分として含有する、5’アデノシン−リン酸活性化プロテインキナーゼ(adenosine monophosphate−activated protein kinase,以下、「AMPK」と略すことがある。)活性化剤である。
[0014]
[化1]
[0015]
式中、R1〜R4は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基及び炭素数1〜3のアシル基からなる群から選ばれるいずれかの置換基を表わす。R1及びR2は、それぞれ独立に、水酸基、メトキシ基、エトキシ基及びアセチル基からなる群から選ばれる官能基であり、R3及びR4はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基及びエチル基からなる群から選ばれるいずれかの官能基であることが好ましい。
ここで、上記式(I)で表わされる化合物は、下記式(II)で表わされる化合物(ネポジン:2−Acetyl−1,8−dihydroxy−3−methylnaphthalene)であることが好ましい。
[0016]
[化2]
[0017]
本願発明の第二の態様は、上述した式(I)又は式(II)で表わされる、少なくとも1種以上の化合物を含むAMPK活性化剤を有効成分として含有する、筋への糖取り込み促進剤である。ここで、式中のR1〜R4は、上述した通りである。
[0018]
本願発明の第三の態様は、上述した式(I)又は式(II)で表わされる、少なくとも1種以上の化合物を含むAMPK活性化剤を有効成分として含有する、耐糖能改善剤である。ここで、上記式(I)中のR1〜R4は、上述した通りである。
[0019]
本願発明の第四の態様は、上述した式(I)又は式(II)で表わされる、少なくとも1種以上の化合物を含むAMPK活性化剤を有効成分として含有する、血中脂質濃度低下剤である。ここで、上記式(I)中のR1〜R4は、上述した通りである。
[0020]
本願発明の第五の態様は、上述した式(I)又は式(II)で表わされる、少なくとも1種以上の化合物を含むAMPK活性化剤を有効成分として含有する、メタボリックシンドロームの予防及び/又は治療剤である。ここで、上記式(I)中のR1〜R4は、上述した通りである。
[0021]
[0022]
[0023]
[0024]
[0025]
発明の効果
[0026]
本発明のAMPK活性化剤は、筋肉細胞内におけるAMPKを活性化させることができる。また、本発明の筋への糖取り込み促進剤は、上記のAMPK活性化剤を有効成分として含有することから、筋肉細胞中のAMPKを活性化させ、筋肉細胞中への糖取り込みを促進する。このことにより、ヒト又は動物が本発明の筋への糖取り込み促進剤を摂取したときに、血糖値の上昇を抑制することができる。さらに、一旦上昇した血糖値を速やかに低下させることができる。
また、本発明の耐糖能改善剤は、上記AMPK活性化剤を有効成分として含有するため、インスリン抵抗性を改善することができる。したがって、本願発明のAMPK活性化剤を含有する上記薬剤は、糖尿病の予防及び/又は治療に優れた効果を発揮するとともに、インスリン抵抗性も改善することができる。
また、本発明の血中脂質濃度低下剤は、中性脂肪、コレステロール等の血中脂質のレベルを低下させることができる。
そして、本発明のメタボリックシンドロームの予防及び/又は治療剤は、上記のAMPK活性化剤を有効成分として含有するため、筋肉細胞への糖の取り込みの促進、血糖値の上昇の抑制及び血糖値の速やかな低下の促進、耐糖能の改善、及び血中脂質濃度の低下という作用を有する。
図面の簡単な説明
[0027]
[図1]図1は、L6筋管細胞の糖取り込みに対するネポジンの影響を表わしたグラフである。
[図2]図2は、L6筋管細胞を、ネポジンを添加した培養液中で培養したときのAMPKの量と、リン酸化AMPKの量との経時変化を表すタンパク質泳動後染色像である。
[図3]図3は、糖尿病モデルマウスにネポジンを投与したときの空腹時血糖値の変化を経時的に測定した結果を示すグラフである。
[図4]図4は、糖尿病モデルマウスに糖負荷(糖を腹腔投与)した際の血糖値に対するネポジンの影響を経時的に測定した結果を表わすグラフである。
[図5]図5は、図4で表わされた結果に基づいて、各投与群のグルコース血中濃度の下面積(AUC)を示したすグラフである。
[0028]
[図6]図6は、正常マウス及び糖尿病マウスのインスリン抵抗指数(HOMA−IR)を示したすグラフである。
[図7A]図7Aは、正常マウス及び糖尿病マウスの肝組織中の中性脂肪(トリグリセリド)量を示したグラフである。
[図7B]図7Bは、正常マウス及び糖尿病マウスの肝組織中のコレステロール量を示したすグラフである。
[図8A]図8Aは、正常マウス及び糖尿病マウスの血清中の中性脂肪(トリグリセリド)量を示したグラフである。
[図8B]図8Bは、正常マウス及び糖尿病マウスの血清中の総コレステロール量を示したグラフである。
[図8C]図8Cは、正常マウス及び糖尿病マウスのTBARS値を示したグラフであ
Claims (14)
- 上記式(I)中、R1及びR2は、それぞれ独立に、水酸基、メトキシ基、エトキシ基及びアセチル基からなる群から選ばれる官能基であり、R3及びR4はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基及びエチル基からなる群から選ばれるいずれかの官能基であることを特徴とする、請求項1に記載の糖代謝及び脂質代謝改善用組成物。
- 前記化合物、薬理学的に許容されるそれらの塩及び水和物からなる群から選ばれる少なくとも1種以上のものは、ギシギシ(Rumex japonicus)、ナガバギシギシ(R. crispus)及びエゾノギシギシ(R. obtusifolius)からなる群から選ばれるいずれかの植物に由来する、請求項3に記載の糖代謝及び脂質代謝改善用組成物。
- 請求項4又は5に記載の糖代謝及び脂質代謝改善用組成物を含有する、糖尿病の予防及び/又は治療薬。
- 請求項4又は5に記載の糖代謝及び脂質代謝改善用組成物を含有する、メタボリックシンドロームの予防及び/又は治療薬。
- R1及びR2は、それぞれ独立に、水酸基、メトキシ基、エトキシ基及びアセチル基からなる群から選ばれる官能基であり、R3及びR4はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基及びエチル基からなる群から選ばれるいずれかの官能基であることを特徴とする、請求項8に記載の耐糖能を改善するための糖代謝及び脂質代謝改善用組成物。
- 前記化合物、薬理学的に許容されるそれらの塩及び水和物からなる群から選ばれる少なくとも1種以上のものは、ギシギシ(Rumex japonicus)、ナガバギシギシ(R. crispus)及びエゾノギシギシ(R. obtusifolius)からなる群から選ばれるいずれかの植物に由来する、請求項10に記載の耐糖能を改善するための糖代謝及び脂質代謝改善用組成物。
- 請求項11又は12に記載の耐糖能を改善するための糖代謝及び脂質代謝改善用組成物を含有する、糖尿病の予防及び/又は治療薬。
- 請求項11又は12に記載の耐糖能を改善するための糖代謝及び脂質代謝改善用組成物を含有する、メタボリックシンドロームの予防及び/又は治療薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012526343A JP5727481B2 (ja) | 2010-07-30 | 2011-03-23 | 糖代謝改善用組成物及びその組成物を含有する医薬製剤 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010171687 | 2010-07-30 | ||
JP2010171687 | 2010-07-30 | ||
PCT/JP2011/056931 WO2012014524A1 (ja) | 2010-07-30 | 2011-03-23 | 糖代謝改善用組成物及びその組成物を含有する医薬製剤 |
JP2012526343A JP5727481B2 (ja) | 2010-07-30 | 2011-03-23 | 糖代謝改善用組成物及びその組成物を含有する医薬製剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2012014524A1 true JPWO2012014524A1 (ja) | 2013-09-12 |
JP5727481B2 JP5727481B2 (ja) | 2015-06-03 |
Family
ID=45529748
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012526343A Active JP5727481B2 (ja) | 2010-07-30 | 2011-03-23 | 糖代謝改善用組成物及びその組成物を含有する医薬製剤 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8692023B2 (ja) |
JP (1) | JP5727481B2 (ja) |
KR (1) | KR101708368B1 (ja) |
WO (1) | WO2012014524A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108883144A (zh) | 2016-03-31 | 2018-11-23 | 株式会社冲绳研究中心 | 含有高浓度酸模素的酸模属植物提取物的制造方法和含有高浓度酸模素的酸模属植物提取物 |
WO2019009354A1 (ja) * | 2017-07-05 | 2019-01-10 | 株式会社沖縄リサーチセンター | 排尿障害改善用組成物 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6166787A (ja) * | 1984-09-10 | 1986-04-05 | Kinkidaigaku | 抗酸化剤 |
JP2000103742A (ja) * | 1998-09-30 | 2000-04-11 | Mikimoto Pharmaceut Co Ltd | アミラーゼ阻害剤 |
JP3742602B2 (ja) * | 2001-05-09 | 2006-02-08 | 株式会社カネカ | 還元型補酵素qの安定な溶液 |
JPWO2004083869A1 (ja) * | 2003-03-20 | 2006-06-22 | 中外製薬株式会社 | 生体試料の抗酸化能力を評価する方法 |
JP2005325025A (ja) | 2004-05-12 | 2005-11-24 | Green Kanpo Seiyaku Kk | 糖尿病予防・治療組成物 |
KR100671793B1 (ko) * | 2004-12-30 | 2007-01-22 | 한국 한의학 연구원 | 참소리쟁이 추출물, 소리쟁이 추출물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 및 건강기능식품 |
CN101224242A (zh) * | 2008-01-25 | 2008-07-23 | 喻安然 | 牛儿大黄在制备预防猪高热综合症的药物中的应用 |
JP4903751B2 (ja) * | 2008-05-21 | 2012-03-28 | 株式会社琉球バイオリソース開発 | 抗酸化剤 |
-
2011
- 2011-03-23 JP JP2012526343A patent/JP5727481B2/ja active Active
- 2011-03-23 WO PCT/JP2011/056931 patent/WO2012014524A1/ja active Application Filing
- 2011-03-23 KR KR1020127032655A patent/KR101708368B1/ko active IP Right Grant
-
2013
- 2013-01-18 US US13/744,893 patent/US8692023B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP5727481B2 (ja) | 2015-06-03 |
WO2012014524A1 (ja) | 2012-02-02 |
US20130245325A1 (en) | 2013-09-19 |
US8692023B2 (en) | 2014-04-08 |
KR20130112711A (ko) | 2013-10-14 |
KR101708368B1 (ko) | 2017-02-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2877718C (en) | Enhancing autophagy or increasing longevity by administration of urolithins or precursors thereof | |
US6531505B2 (en) | Immunosuppressive agents | |
AU2014231648B2 (en) | Substituted aromatic compounds and related method for the treatment of fibrosis | |
JP5410683B2 (ja) | カンカニクジュヨウから得られる肝保護剤及び抗TNF−α作用剤 | |
US20110142966A1 (en) | Aqueous extracts of anoectochilus spp. kinsenoside and pharmaceutical compositions useful for hepatoprotection | |
WO2021164210A1 (zh) | 没食子酸衍生物防治动脉粥样硬化疾病的应用 | |
CA2711673A1 (en) | Pharmaceutical compositions for treating fatty liver disease | |
JP2008222656A (ja) | 肥満改善および予防用組成物ならびに健康食品 | |
JP5727481B2 (ja) | 糖代謝改善用組成物及びその組成物を含有する医薬製剤 | |
JP4520089B2 (ja) | ルブロフサリン配糖体含有組成物 | |
US9278104B2 (en) | Methods and materials for reducing multiple risk factors associated with the metabolic syndrome | |
JP2000154151A (ja) | 免疫抑制剤 | |
TWI725317B (zh) | 新穿心蓮內酯之組成物用於血糖調降之應用 | |
CN110038002B (zh) | 丹酚酸a防治肌肉萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症的用途 | |
KR101074030B1 (ko) | 이데솔리드의 신규 용도 | |
Paval et al. | Comparing the anti-arthritic activities of the plants Justicia gendarussa Burm F. and Withania somnifera Linn | |
US10653732B2 (en) | Composition for stimulating insulin secretion from cells and use thereof | |
JP2010168399A (ja) | 血糖の上昇を抑制するための薬剤 | |
JP3130368B2 (ja) | 肝機能改善薬 | |
JP5186084B2 (ja) | ロボフルーツ含有サポニンとその用途 | |
TWI621440B (zh) | 錫蘭七指蕨、入地蜈蚣素及黃酮類化合物用於治療或預防新陳代謝疾病之用途 | |
JPS6222714A (ja) | 脂質代謝促進剤 | |
KR20140000767A (ko) | 치커리 추출물의 근육 손상 예방, 치료 또는 개선을 위한 용도 | |
CN115177662B (zh) | 马甲子或其提取物在制备痛风的药物中的用途 | |
WO2004096278A1 (ja) | アディポネクチン産生増強剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20130605 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20130703 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20130710 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140318 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141216 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150212 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150331 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150402 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5727481 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |