JPWO2011087102A1 - 加療中動物の回復促進治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
また、本発明はグレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩を投与することからなる、加療中の動物の身体状態改善を促進するための治療方法に関する。
更に、本発明は加療中の動物の身体状態改善を促進する動物用回復促進治療剤を製造するためのグレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。
以上のことから、本発明はより具体的には以下の事項に関する。
(2)動物が手術後の動物である上記(1)に記載の回復促進治療剤。
(3)血球検査値における血球が、白血球、血小板又はヘモグロビンである上記(1)又は(2)に記載の回復促進治療剤。
(4)生化学検査値が、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(GPT)値、グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ(GOT)値、総コレステロール(T-CHO)値、アルカリフォスファターゼ(ALP)値、血液尿素窒素(BUN)値、血清クレアチニン(Cre)値、血中アンモニア(NH3)値、総ビリルビン(T-bil)値、クレアチニンフォスフォキナーゼ(CPK)値、血清カリウム(K)値又はC-反応性蛋白(CRP)値である上記(1)〜(3)記載のいずれか1項に記載の回復促進治療剤。
(5)動物が、生殖器官疾患、腫瘍、泌尿器疾患、骨疾患、感染症、寄生虫、炎症性疾患及び消化管疾患から選択される疾患に係る動物である上記(1)〜(4)のいずれか1項に記載の回復促進治療剤。
(6)動物が、下部泌尿器症候群、慢性腎不全、腎不全、尿閉、尿路形成術、膀胱結石、伝染性呼吸器症候群、心不全、変形性関節症、脱臼、骨吸収、慢性肝炎、膀胱炎、栄養不良、低血糖、衰弱、黄疸、循環不全、多臓器不全、肺水腫、肺炎、貧血、削痩、下痢、嘔吐、喘鳴、ネコ後天性免疫不全症候群(FIV)、ネコ白血病ウイルス(FELV)、ネコウイルス性鼻気管炎(FVR)、イヌパルボウイルス(CPV)、発熱、肝疾患、ダニ寄生、フィラリア症、ヘモバルトネラ症、バベシア症、ハブ咬傷、アナフィラキシー、落下事故、交通事故、外傷、裂傷、咬傷、肋骨骨折、骨盤骨折、大腿骨折、その他の骨折、断脚、椎間板ヘルニア、横隔膜ヘルニア、気胸、皮膚脂漏症、腹膜炎、熱中症、急性腸炎、腸閉塞、腸重積、胃捻転及び火傷から選択される疾患で加療中の動物である上記(1)〜(5)のいずれか1項に記載の回復促進治療剤。
(7) 加療の原因と評価項目の組み合わせが、以下から選択される;
1) 加療の原因が子宮蓄膿症又は生殖器摘出等の生殖器官疾患であり、評価項目が生化学検査値であるBUN値及びCRP値、体温及び活動性(元気さ)のうち1つ以上である;
2) 加療の原因が乳腺腫瘍、卵巣嚢腫、精巣腫瘍、唾液腺嚢腫又は肝腫瘤等の腫瘍であり、評価項目が活動性(元気さ)、体温、怒り度・不安感のうち1つ以上である;
3) 加療の原因が骨折、事故、脱臼又は椎間板ヘルニア等の整形外科領域疾患であり、評価項目が体温、怒り度・不安感、呼吸数、活動性(元気さ)、及び生化学検査値である GOT値、GPT値、BUN値及びCPK値のうち1つ以上である;
4) 加療の原因が尿閉、膀胱結石又は腎不全等の腎機能障害であり、評価項目が血球検査値である白血球数及び血小板数、生化学検査値であるクレアチニン(Cre)値及び活動性(元気さ)のうち1つ以上である;
5)加療の原因が感染症又は寄生虫であり、評価項目が生化学検査値であるBUN値、呼吸数及び活動性(元気さ)のうち1つ以上である;
6) 加療の原因が皮膚炎、咬傷又は裂傷等の炎症性疾患であり、評価項目が体温、活動性(元気さ)、及び生化学検査値であるGOT値、GPT値及びBUN値のうち1つ以上である;又は
7) 加療の原因が嘔吐、下痢、栄養不良、衰弱、腸閉塞又は腸重積等の消化器疾患であり、評価項目が活動性(元気さ)である上記(1)〜(6)に記載の回復促進治療剤。
(8)グレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩が、(i)配列番号1〜23に記載のアミノ酸配列のいずれか1つを有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、及び(ii)配列番号1〜23に記載のアミノ酸配列のいずれか1つにおいて、アミノ末端から5番目〜カルボキシ末端までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであって、且つGHS受容体に作用してカルシウム濃度上昇作用を有するペプチドからなる群から選択されたペプチド又はそれらの薬学的に許容される塩である上記(1)〜(7)のいずれか1項に記載の回復促進治療剤。
(10)グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基の側鎖の水酸基がn−オクタノイル基によりアシル化されているペプチドである上記(9)に記載の回復促進治療剤。
(11)グレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として1ドーズユニットあたり0.001 mg 〜 100 mg含有する上記(1)〜(10)のいずれか1項に記載の回復促進治療剤。
(13)動物が手術後の動物である上記(12)に記載の治療方法。
(14)血球検査値における血球が、白血球、血小板又はヘモグロビンである上記(12)又は(13)に記載の治療方法。
(15)生化学検査値が、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(GPT)値、グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ(GOT)値、総コレステロール(T-CHO)値、アルカリフォスファターゼ(ALP)値、血液尿素窒素(BUN)値、血清クレアチニン(Cre)値、血中アンモニア(NH3)値、総ビリルビン(T-bil)値、クレアチニンフォスフォキナーゼ(CPK)値、血清カリウム(K)値又はC-反応性蛋白(CRP)値である上記(12)〜(14)のいずれか1項に記載の治療方法。
(16)動物が、生殖器官疾患、腫瘍、泌尿器疾患、骨疾患、感染症、寄生虫、炎症性疾患及び消化管疾患から選択される疾患に係る動物である(12)〜(15)のいずれか1項に記載の治療方法。
(17)動物が、下部泌尿器症候群、慢性腎不全、腎不全、尿閉、尿路形成術、膀胱結石、伝染性呼吸器症候群、心不全、変形性関節症、脱臼、骨吸収、慢性肝炎、膀胱炎、栄養不良、低血糖、衰弱、黄疸、循環不全、多臓器不全、肺水腫、肺炎、貧血、削痩、下痢、嘔吐、喘鳴、ネコ後天性免疫不全症候群(FIV)、ネコ白血病ウイルス(FELV)、ネコウイルス性鼻気管炎(FVR)、イヌパルボウイルス(CPV)、発熱、肝疾患、ダニ寄生、フィラリア症、ヘモバルトネラ症、バベシア症、ハブ咬傷、アナフィラキシー、落下事故、交通事故、外傷、裂傷、咬傷、肋骨骨折、骨盤骨折、大腿骨折、その他の骨折、断脚、椎間板ヘルニア、横隔膜ヘルニア、気胸、皮膚脂漏症、腹膜炎、熱中症、急性腸炎、腸閉塞、腸重積、胃捻転及び火傷から選択される疾患で加療中の動物である上記(12)〜(15)のいずれか1項に記載の治療方法。
(18)加療の原因と評価項目の組み合わせが、以下から選択される;
1) 加療の原因が子宮蓄膿症又は生殖器摘出等の生殖器官疾患であり、評価項目が生化学検査値であるBUN値及びCRP値、体温及び活動性(元気さ)のうち1つ以上である;
2) 加療の原因が乳腺腫瘍、卵巣嚢腫、精巣腫瘍、唾液腺嚢腫又は肝腫瘤等の腫瘍であり、評価項目が体温、怒り度・不安感及び活動性(元気さ)のうち1つ以上である;
3) 加療の原因が骨折、事故、脱臼又は椎間板ヘルニア等の整形外科領域疾患であり、評価項目が体温、怒り度・不安感、呼吸数、活動性(元気さ)、及び生化学検査値である GOT値、GPT値、BUN値及びCPK値のうち1つ以上である;
4) 加療の原因が尿閉、膀胱結石又は腎不全等の腎機能障害であり、評価項目が血球検査値である白血球数及び血小板数、生化学検査値であるCre値、及び活動性(元気さ)のうち1つ以上である;
5)加療の原因が感染症又は寄生虫であり、評価項目が生化学検査値であるBUN値、呼吸数及び活動性(元気さ)のうち1つ以上である;
6) 加療の原因が皮膚炎、咬傷又は裂傷等の炎症性疾患であり、評価項目が体温、元気さ、及び生化学検査値であるGOT値、GPT値及びBUN値のうち1つ以上である;又は
7) 加療の原因が嘔吐、下痢、栄養不良、衰弱、腸閉塞又は腸重積等の消化器疾患であり、評価項目が活動性(元気さ)である上記(12)〜(17)のいずれか1項に記載の治療方法。
(19)グレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩が、(i)配列番号1〜23に記載のアミノ酸配列のいずれか1つを有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、及び(ii)配列番号1〜23に記載のアミノ酸配列のいずれか1つにおいて、アミノ末端から5番目〜カルボキシ末端までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであって、且つGHS受容体に作用してカルシウム濃度上昇作用を有するペプチドからなる群から選択されたペプチド又はそれらの薬学的に許容される塩である上記(12)〜(18)のいずれか1項に記載の治療方法。
(20)グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基が当該残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドである上記(19)に記載の治療方法。
(21)グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基の側鎖の水酸基がn−オクタノイル基によりアシル化されているペプチドである上記(20)に記載の治療方法。
(22)1回あたりグレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として0.001 mg 〜 100 mg投与する上記(12)〜(21)のいずれか1項に記載の治療方法。
(24)動物が手術後の動物である上記(23)に記載の使用。
(25)血球検査値における血球が、白血球、血小板又はヘモグロビンである上記(23)又は(24)のいずれか1項に記載の使用。
(26)生化学検査値が、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(GPT)値、グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ(GOT)値、総コレステロール(T-CHO)値、アルカリフォスファターゼ(ALP)値、血液尿素窒素(BUN)値、血清クレアチニン(Cre)値、血中アンモニア(NH3)値、総ビリルビン(T-bil)値、クレアチニンフォスフォキナーゼ(CPK)値、血清カリウム(K)値又はC-反応性蛋白(CRP)値である上記(23)〜(25)のいずれか1項に記載の使用。
(27)動物が、生殖器官疾患、腫瘍、泌尿器疾患、骨疾患、感染症、寄生虫、炎症性疾患及び消化管疾患から選択される疾患に係る動物である上記(23)〜(26)のいずれか1項に記載の使用。
(28)動物が、下部泌尿器症候群、慢性腎不全、腎不全、尿閉、尿路形成術、膀胱結石、伝染性呼吸器症候群、心不全、変形性関節症、脱臼、骨吸収、慢性肝炎、膀胱炎、栄養不良、低血糖、衰弱、黄疸、循環不全、多臓器不全、肺水腫、肺炎、貧血、削痩、下痢、嘔吐、喘鳴、ネコ後天性免疫不全症候群(FIV)、ネコ白血病ウイルス(FELV)、ネコウイルス性鼻気管炎(FVR)、イヌパルボウイルス(CPV)、発熱、肝疾患、ダニ寄生、フィラリア症、ヘモバルトネラ症、バベシア症、ハブ咬傷、アナフィラキシー、落下事故、交通事故、外傷、裂傷、咬傷、肋骨骨折、骨盤骨折、大腿骨折、その他の骨折、断脚、椎間板ヘルニア、横隔膜ヘルニア、気胸、皮膚脂漏症、腹膜炎、熱中症、急性腸炎、腸閉塞、腸重積、胃捻転及び火傷から選択される疾患で加療中の動物である上記(23)〜(27)のいずれか1項に記載の使用。
(29)加療の原因と評価項目の組み合わせが、以下から選択される;
1) 加療の原因が子宮蓄膿症又は生殖器摘出等の生殖器官疾患であり、評価項目が生化学検査値であるBUN値及びCRP値、体温及び活動性(元気さ)のうち1つ以上である;
2) 加療の原因が乳腺腫瘍、卵巣嚢腫、精巣腫瘍、唾液腺嚢腫又は肝腫瘤等の腫瘍であり、評価項目が体温、怒り度・不安感及び活動性(元気さ)のうち1つ以上である;
3) 加療の原因が骨折、脱臼、椎間板ヘルニア又は事故の整形外科領域疾患であり、評価項目が体温、怒り度・不安感、呼吸数、活動性(元気さ)、及び生化学検査値である GOT値、GPT値、BUN値及びCPK値のうち1つ以上である;
4) 加療の原因が尿閉、膀胱結石又は腎不全等の腎機能障害であり、評価項目が血球検査値である白血球値及び血小板数、生化学検査値であるCre値、及び活動性(元気さ)のうち1つ以上である;
5)加療の原因が感染症又は寄生虫であり、評価項目が生化学検査値であるBUN値、呼吸数及び活動性(元気さ)のうち1つ以上である;
6) 加療の原因が皮膚炎、咬傷又は裂傷等の炎症性疾患であり、評価項目が体温、活動性(元気さ)、及び生化学検査値であるGOT値、GPT値及びBUN値のうち1つ以上である;又は
7) 加療の原因が嘔吐、下痢、栄養不良、衰弱、腸閉塞又は腸重積等の消化器疾患であり、評価項目が活動性(元気さ)である上記(23)〜(28)のいずれか1項に記載の使用。
(30)グレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩が、(i)配列番号1〜23に記載のアミノ酸配列のいずれか1つを有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、及び(ii)配列番号1〜23に記載のアミノ酸配列のいずれか1つにおいて、アミノ末端から5番目〜カルボキシ末端までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであって、且つGHS受容体に作用してカルシウム濃度上昇作用を有するペプチドからなる群から選択されたペプチド又はそれらの薬学的に許容される塩である上記(23)〜(29)のいずれか1項に記載の使用。
(31)グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基が当該残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドである上記(30)に記載の使用。
(32)グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基の側鎖の水酸基がn−オクタノイル基によりアシル化されているペプチドである上記(31)に記載の使用。
(33)動物用回復促進治療剤がグレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として1ドーズユニットあたり0.001 mg 〜 100 mg含有する上記(23)〜(32)のいずれか1項に記載の使用。
(34)活動性(元気さ)、血球検査値、生化学検査値、体温、怒り度・不安感及び呼吸数からなる評価項目のうち1つ以上の評価項目を改善する、活動性(元気さ)の低下を呈して体力が消耗した加療中の動物の身体状態の改善の促進に使用するためのグレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩。
(35)動物が手術後の動物である上記(34)に記載のグレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩。
(36)血球検査値における血球が、白血球、血小板又はヘモグロビンである上記(34)又は(35)のいずれか1項に記載のグレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩。
(37)生化学検査値が、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(GPT)値、グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ(GOT)値、総コレステロール(T-CHO)値、アルカリフォスファターゼ(ALP)値、血液尿素窒素(BUN)値、血清クレアチニン(Cre)値、血中アンモニア(NH3)値、総ビリルビン(T-bil)値、クレアチニンフォスフォキナーゼ(CPK)値、血清カリウム(K)値又はC-反応性蛋白(CRP)値である上記(34)〜(36)のいずれか1項に記載のグレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩。
(38)動物が、生殖器官疾患、腫瘍、泌尿器疾患、骨疾患、感染症、寄生虫、炎症性疾患及び消化管疾患から選択される疾患に係る動物である上記(34)〜(37)のいずれか1項に記載のグレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩。
(39)動物が、下部泌尿器症候群、慢性腎不全、腎不全、尿閉、尿路形成術、膀胱結石、伝染性呼吸器症候群、心不全、変形性関節症、脱臼、骨吸収、慢性肝炎、膀胱炎、栄養不良、低血糖、衰弱、黄疸、循環不全、多臓器不全、肺水腫、肺炎、貧血、削痩、下痢、嘔吐、喘鳴、ネコ後天性免疫不全症候群(FIV)、ネコ白血病ウイルス(FELV)、ネコウイルス性鼻気管炎(FVR)、イヌパルボウイルス(CPV)、発熱、肝疾患、ダニ寄生、フィラリア症、ヘモバルトネラ症、バベシア症、ハブ咬傷、アナフィラキシー、落下事故、交通事故、外傷、裂傷、咬傷、肋骨骨折、骨盤骨折、大腿骨折、その他の骨折、断脚、椎間板ヘルニア、横隔膜ヘルニア、気胸、皮膚脂漏症、腹膜炎、熱中症、急性腸炎、腸閉塞、腸重積、胃捻転及び火傷から選択される疾患で加療中の動物である上記(34)〜(38)のいずれか1項に記載のグレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩。
(40)加療の原因と評価項目の組み合わせが、以下から選択される;
1) 加療の原因が子宮蓄膿症又は生殖器摘出等の生殖器官疾患であり、評価項目が生化学検査値であるBUN値及びCRP値、体温及び活動性(元気さ)のうち1つ以上である;
2) 加療の原因が乳腺腫瘍、卵巣嚢腫、精巣腫瘍、唾液腺嚢腫又は肝腫瘤等の腫瘍であり、評価項目が体温、怒り度・不安感及び活動性(元気さ)のうち1つ以上である;
3) 加療の原因が骨折、脱臼、椎間板ヘルニア又は事故の整形外科領域疾患であり、評価項目が体温、怒り度・不安感、呼吸数、活動性(元気さ)、及び生化学検査値である GOT値、GPT値、BUN値及びCPK値のうち1つ以上である;
4) 加療の原因が尿閉、膀胱結石又は腎不全等の腎機能障害であり、評価項目が血球検査値である白血球値及び血小板数、生化学検査値であるCre値、及び活動性(元気さ)のうち1つ以上である;
5)加療の原因が感染症又は寄生虫であり、評価項目が生化学検査値であるBUN値、呼吸数及び活動性(元気さ)のうち1つ以上である;
6) 加療の原因が皮膚炎、咬傷又は裂傷等の炎症性疾患であり、評価項目が体温、活動性(元気さ)、及び生化学検査値であるGOT値、GPT値及びBUN値のうち1つ以上である;又は
7) 加療の原因が嘔吐、下痢、栄養不良、衰弱、腸閉塞又は腸重積等の消化器疾患であり、評価項目が活動性(元気さ)である上記(34)〜(39)のいずれか1項に記載のグレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩。
(41)グレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩が、(i)配列番号1〜23に記載のアミノ酸配列のいずれか1つを有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、及び(ii)配列番号1〜23に記載のアミノ酸配列のいずれか1つにおいて、アミノ末端から5番目〜カルボキシ末端までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであって、且つGHS受容体に作用してカルシウム濃度上昇作用を有するペプチドからなる群から選択されたペプチド又はそれらの薬学的に許容される塩である上記(34)〜(40)のいずれか1項に記載のグレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩。
(42)グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基が当該残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドである上記(41)に記載のグレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩。
(43)グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基の側鎖の水酸基がn−オクタノイル基によりアシル化されているペプチドである上記(42)に記載のグレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩。
(44)動物用回復促進治療剤がグレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として1ドーズユニットあたり0.001 mg 〜 100 mg含有する上記(34)〜(43)のいずれか1項に記載のグレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩。
1ドーズユニットとは、1回投与あたりのことをいい、投与は、1日1〜数回行うのがよい。
本発明は、手術後の動物に有利に実施される。手術は、例えば、避妊、去勢、化膿部切除等、生殖器官疾患(子宮蓄膿症等)、腫瘍疾患(乳腺腫瘍等)、外科的疾患(椎間板ヘルニア、交通事故による怪我等)、泌尿器疾患(尿道口形成等)、骨疾患(骨折等)及び消化管疾患等の手術が挙げられる。例えば、本発明の治療剤を当該手術後の動物に適用すると驚くべき顕著な効果が奏される。また、本発明の治療剤は、手術を受けずとも疾患(慢性腎不全等の腎機能障害等)により身体状態が悪化した動物にも顕著な効果を奏するものである。
また、活動性(元気さ)、怒り度・不安感についての改善とは、例えば以下に示すように評価基準に対応するスコア等がグレリン投与後に改善される(例えば活動性についてはスコア等が上がり、怒り度・不安感についてはスコア等が下がる)ことをいう。
白血球:興奮、ストレス、炎症、癌、膠原病、白血球増加症、骨髄障害、アレルギーなどによって増加することが知られている。白血球は細胞などを貪食し、免疫情報を伝達し、さらに免疫能を発現して生体防御にかかわっている。細菌感染症があると一般に白血球数は増加するが、ウイルス感染症の場合はかえって減少することもある。白血球数が低下した症例では、グレリン投与前ではストレス又は組織の炎症等により増加していた白血球が、グレリン投与後にそれらの病態の改善にともなって低下した。
2.生化学検査値
このことから、実施例の症例には肝臓、心筋あるいは骨格筋の傷害がグレリン投与前にあったが、グレリン投与後にこれらの臓器のどれかの傷害が改善された。
実施例の症例ではグレリン投与後に、T-CHO値が低下(改善)した。原因として、腎機能の回復にともなって改善した可能性が考えられる。
実施例において、グレリン投与前にBUN値が増加していた症例では腎障害があったが、グレリン投与後に腎機能が改善した。
「怒り度・不安感」とは、加療中の動物が医療従事者(獣医師等)に接する態様を観察者が直接見て判断する当該動物の怒り度・不安感を示す評価項目である。例えば、当該動物は、加療中に、落ち着いている、医療従事者により触れることはできるが慣れていない、不安で犬舎内を徘徊したり隠れたりする、医療従事者により何とか触れることができる、医療従事者により触れられないほど暴れたり噛みにくる、という基準とした。特にイヌ又はネコの場合、イヌ又はネコが怯えることにより医療従事者がイヌ又はネコに触れることができないこと、及びイヌ又はネコが痛みのために怒って医療従事者がイヌ又はネコに触れることができないこと等の理由により、怒り度・不安度を明確に判別することができない場合があるために、怒り度・不安度としての評価項目を設定した。本発明において、評価項目としての怒り度・不安感の評価としては次のようにスコア化して行った。1.落ち着いている、医療従事者に慣れている、2.触れることができるが慣れていない、落ち着かない、3.不安で犬舎内を徘徊したり、隠れたりする、4.何とか触れることができる、5.触れることができないほど暴れたり、噛みにくる。怒り度・不安感が改善するとは、この評価スコアがグレリン投与後に低下することをいい、例えば、投与前のスコア5(触れることができないほど暴れたり噛みにくる)がグレリン投与後にスコア2(触れることができるが慣れていない)等に改善したような場合である。
また、多くの血液検査は、食事の影響をほとんど受けないことが知られている(Medical Practice 編集委員会 編:臨床検査ガイド2003〜2004,文光堂,2003.、小橋隆一郎 著:検査のすべて 病気の検査と病気の知識がすぐわかる、よくわかる,主婦の友社,2003.、西崎 統 著:ナース専科BOOKS 検査値 読み方マニュアル,ディジットブレーン,2002、安藤幸夫 著:病院の検査がわかる検査の手引き 改訂第三版,小学館,1999.)。例えば、白血球数は摂食によって一過性にやや増加することがあるが(実験動物の血液学 関ら編、ソフトサイエンス社(1981) p.364参照)、グレリン投与後に高値であった白血球数が低下したのは摂食亢進によるものではないと考えられる。
1)加療の原因が子宮蓄膿症又は生殖器摘出であり、評価項目が元気さ、血球検査値である白血球数、ヘモグロビン値、又は血小板数、生化学検査値であるGPT又はCRP、又は体温である。
2)加療の原因が乳腺腫瘍であり、評価項目が元気さ、血球検査値である白血球数、ヘモグロビン値又は血小板数、又は生化学検査値であるGPT又は体温である。
3)加療の原因が骨折又は事故であり、評価項目が元気さ、生化学検査値であるGOT、GPT及び/又はクレアチニン値である。
4)加療の原因が尿道口形成であり、評価項目が元気さ、血球検査値である血小板数及び/又は白血球数、又は生化学検査値であるクレアチニン値である。
5)加療の原因が死産又は難産であり、評価項目が体温である。
6)加療の原因が感染症であり、評価項目が元気さ、血球検査値である白血球数又は生化学検査値である血清カリウム値、GOT及び/又はGPTである。
7)加療の原因が腎機能障害であり、評価項目が元気さ、血球検査値である白血球数、又は生化学検査値であるALP及び/又はCPKである。
8)加療の原因がアナフィラキシーであり、評価項目が元気さ、又は生化学検査値である血清アンモニア値である。
9) 加療の原因が子宮蓄膿症又は生殖器摘出等の生殖器官疾患であり、評価項目が生化学検査値であるBUN値及びCRP値、体温及び活動性(元気さ)のうち1つ以上である。
10) 加療の原因が乳腺腫瘍、卵巣嚢腫、精巣腫瘍、唾液腺嚢腫又は肝腫瘤等の腫瘍であり、評価項目が活動性(元気さ)、体温、怒り度・不安感のうち1つ以上である。
11) 加療の原因が骨折、事故、脱臼又は椎間板ヘルニア等の整形外科領域疾患であり、評価項目が体温、怒り度・不安感、呼吸数、活動性(元気さ)、及び生化学検査値である GOT値、GPT値、BUN値及びCPK値のうち1つ以上である。
12) 加療の原因が尿閉、膀胱結石又は腎不全等の腎機能障害であり、評価項目が血球検査値である白血球数及び血小板数、生化学検査値であるクレアチニン(Cre)値及び活動性(元気さ)のうち1つ以上である。
13)加療の原因が感染症又は寄生虫であり、評価項目が生化学検査値であるBUN値、呼吸数及び活動性(元気さ)のうち1つ以上である。
14) 加療の原因が皮膚炎、咬傷又は裂傷等の炎症性疾患であり、評価項目が体温、活動性(元気さ)、及び生化学検査値であるGOT値、GPT値及びBUN値のうち1つ以上である。又は
15) 加療の原因が嘔吐、下痢、栄養不良、衰弱、腸閉塞又は腸重積等の消化器疾患であり、評価項目が活動性(元気さ)である。
特に本発明において用い得る物質として好ましいものはグレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩である。グレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩及びこれらの製造方法としては、特許文献1に記載されるもの等が挙げられる。
その他のグレリン誘導体については、例えば上記特許文献1の記載を参照して容易に設計することができる。
以上の塩の中でも特にナトリウム塩、カリウム塩が最も好ましい。
また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
本発明の医薬又は治療剤の製剤形態としては非経口投与に適する製剤形態が好ましく、非経口投与に適する製剤形態としては、例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、又は筋肉内投与用等の注射剤、点滴剤、坐剤、点眼剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤又は吸入剤などを挙げることができるが、上記注射剤の製剤形態が好ましく、特に個体が成犬であり在宅治療の場合には経粘膜吸収剤、吸入剤、坐剤、点眼剤等の製剤形態も好ましい。これらの製剤形態は当業者に種々知られており、当業者は所望の投与経路に適する製剤形態を適宜選択し、必要に応じて当該技術分野で利用可能な1又は2以上の製剤用添加物を用いて医薬用組成物又は治療剤を製造することが可能である。
(1)グレリン又はその誘導体を有効成分として含有し、活動性(元気さ)、血球検査値、生化学検査値及び体温からなる評価項目のうち1つ以上の評価項目を改善することを特徴とする加療中の動物の身体状態の改善を促進する動物用回復促進治療剤。
(2)動物が手術後の動物である上記(1)に記載の回復促進治療剤。
(3)血球検査値における血球が、白血球、血小板又はヘモグロビンである上記(1)又は(2)に記載の回復促進治療剤。
(4)生化学検査値が、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(GPT)値、グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ(GOT)値、総コレステロール(T-CHO)値、アルカリフォスファターゼ(ALP)値、血液尿素窒素(BUN)値、血清クレアチニン(Cre)値、血中アンモニア(NH3)値、総ビリルビン(T-bil)値、クレアチニンフォスフォキナーゼ(CPK)値、C-反応性蛋白(CRP)値又は血清カリウム(K)値である上記(1)〜(3)のいずれか1項に記載の回復促進治療剤。
(5)動物が、生殖器官疾患、腫瘍、泌尿器疾患、骨疾患、椎間板ヘルニア及び消化管疾患から選択される疾患に係る手術後の動物である上記(1)〜(4)のいずれか1項に記載の回復促進治療剤。
(6)動物が、下部泌尿器症候群、尿閉、伝染性呼吸器症候群、慢性腎不全、変形性関節症、慢性肝炎、膀胱結石、栄養不良、衰弱、黄疸、循環不全、多臓器不全、肺水腫、貧血、削痩、下痢・嘔吐症、喘鳴、ネコ後天性免疫不全症候群(FIV)、ネコ白血病ウイルス(FELV)、イヌパルボウイルス(CPV)、ネコウイルス性鼻気管炎(FVR)、肝疾患、フィラリア症、ヘモバルトネラ症、バベシア症、ハブ咬症、アナフィラキシー、落下事故、肋骨骨折、及び火傷から選択される疾患で加療中の動物である上記(1)〜(4)のいずれか1項に記載の回復促進治療剤。
(7)加療の原因と評価項目との組み合わせが、1)加療の原因が子宮蓄膿症又は生殖器摘出であり、評価項目が体温改善である;2)加療の原因が乳腺腫瘍であり、評価項目が元気さの改善である;3)加療の原因が骨折又は事故であり、評価項目が元気さの改善、又は生化学検査値であるGOT、GPT及び/又はクレアチニン値改善である;4)加療の原因が尿道口形成であり、評価項目が血球検査値である血小板数及び/又は白血球数改善、又は生化学検査値であるクレアチニン値改善である;5)加療の原因が死産又は難産であり、評価項目が体温改善である;6)加療の原因が感染症であり、評価項目が元気さの改善、呼吸速拍の安定化又は生化学検査値である血清カリウム値の改善、GOT及び/又はGPTの改善である;7)加療の原因が腎機能障害であり、評価項目が元気さ、血球検査値である白血球数の改善、又は生化学検査値であるALP及び/又はCPKの改善である;8)加療の原因がアナフィラキシーであり、評価項目が元気さ、又は生化学検査値である血清アンモニア値である上記(1)〜(6)のいずれか1項に記載の回復促進治療剤。
(8)グレリン又はその誘導体が、(i)配列番号1〜23に記載のアミノ酸配列のいずれか1つを有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、及び(ii)配列番号1〜23に記載のアミノ酸配列のいずれか1つにおいて、アミノ末端から5番目〜28番目までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであって、且つGHS受容体に作用してカルシウム濃度上昇作用を有するペプチドからなる群から選択されたペプチド又はそれらの薬学的に許容される塩である上記(1)〜(7)のいずれか1項に記載の回復促進治療剤。
(10)グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基の側鎖の水酸基がn−オクタノイル基によりアシル化されているペプチドである上記(9)に記載の回復促進治療剤。
(11)グレリン又はその誘導体を有効成分として1ドーズユニットあたり0.001 mg 〜 100 mg含有する上記(1)〜(10)のいずれか1項に記載の回復促進治療剤。
(13)動物が手術後の動物である上記(12)に記載の治療方法。
(14)血球検査値における血球が、白血球、血小板又はヘモグロビンである上記(12)又は(13)に記載の治療方法。
(15)生化学検査値が、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(GPT)値、グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ(GOT)値、総コレステロール(T-CHO)値、アルカリフォスファターゼ(ALP)値、血液尿素窒素(BUN)値、血清クレアチニン(Cre)値、血中アンモニア(NH3)値、総ビリルビン(T-bil)値、クレアチニンフォスフォキナーゼ(CPK)値、C-反応性蛋白(CRP)値又は血清カリウム(K)値である上記(12)〜(14)のいずれかに記載の治療方法。
(16)動物が、生殖器官疾患、腫瘍、泌尿器疾患、骨疾患、椎間板ヘルニア及び消化管疾患から選択される疾患に係る手術後の動物である上記(12)〜(15)のいずれか1項に記載の治療方法。
(17)動物が、下部泌尿器症候群、尿閉、伝染性呼吸器症候群、慢性腎不全、変形性関節症、慢性肝炎、膀胱結石、栄養不良、衰弱、黄疸、循環不全、多臓器不全、肺水腫、貧血、削痩、下痢・嘔吐症、喘鳴、ネコ後天性免疫不全症候群(FIV)、ネコ白血病ウイルス(FELV)、イヌパルボウイルス(CPV)、ネコウイルス性鼻気管炎(FVR)、肝疾患、フィラリア症、ヘモバルトネラ症、バベシア症、ハブ咬症、アナフィラキシー、落下事故、肋骨骨折、及び火傷から選択される疾患で加療中の動物である上記(12)〜(15)のいずれか1項に記載の治療方法。
(18)加療の原因と評価項目との組み合わせが、1)加療の原因が子宮蓄膿症又は生殖器摘出であり、評価項目が体温改善である;2)加療の原因が乳腺腫瘍であり、評価項目が元気さの改善である;3)加療の原因が骨折又は事故であり、評価項目が元気さの改善、又は生化学検査値であるGOT、GPT及び/又はクレアチニン値改善である;4)加療の原因が尿道口形成であり、評価項目が血球検査値である血小板数及び/又は白血球数改善、又は生化学検査値であるクレアチニン値改善である;5)加療の原因が死産又は難産であり、評価項目が体温改善である;6)加療の原因が感染症であり、評価項目が元気さの改善、呼吸速拍の安定化又は生化学検査値である血清カリウム値の改善、GOT及び/又はGPTの改善である;7)加療の原因が腎機能障害であり、評価項目が元気さ、血球検査値である白血球数の改善、又は生化学検査値であるALP及び/又はCPKの改善である;8)加療の原因がアナフィラキシーであり、評価項目が元気さ、又は生化学検査値である血清アンモニア値である上記(12)〜(17)のいずれか1項に記載の治療方法。
(19)グレリン又はその誘導体が、(i)配列番号1〜23に記載のアミノ酸配列のいずれか1つを有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、及び(ii)配列番号1〜23に記載のアミノ酸配列のいずれか1つにおいて、アミノ末端から5番目〜28番目までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであって、且つGHS受容体に作用してカルシウム濃度上昇作用を有するペプチドからなる群から選択されたペプチド又はそれらの薬学的に許容される塩である上記(12)〜(18)のいずれか1項に記載の治療方法。
(20)グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基が当該残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドである上記(19)に記載の治療方法。
(21)グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基の側鎖の水酸基がn−オクタノイル基によりアシル化されているペプチドである上記(20)に記載の治療方法。
(22)1回あたりグレリン又はその誘導体を有効成分として0.001 mg 〜 100 mg投与する上記(12)〜(21)のいずれか1項に記載の治療方法。
(24)動物が手術後の動物である上記(23)に記載の使用。
(25)血球検査値における血球が、白血球、血小板又はヘモグロビンである上記(23)又は(24)のいずれかに記載の使用。
(26)生化学検査値が、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(GPT)値、グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ(GOT)値、総コレステロール(T-CHO)値、アルカリフォスファターゼ(ALP)値、血液尿素窒素(BUN)値、血清クレアチニン(Cre)値、血中アンモニア(NH3)値、総ビリルビン(T-bil)値、クレアチニンフォスフォキナーゼ(CPK)値、C-反応性蛋白(CRP)値又は血清カリウム(K)値である上記(23)〜(25)のいずれか1項に記載の使用。
(27)動物が、生殖器官疾患、腫瘍、泌尿器疾患、骨疾患、椎間板ヘルニア及び消化管疾患から選択される疾患に係る手術後の動物である上記(23)〜(26)のいずれか1項に記載の使用。
(28)動物が、下部泌尿器症候群、尿閉、伝染性呼吸器症候群、慢性腎不全、変形性関節症、慢性肝炎、膀胱結石、栄養不良、衰弱、黄疸、循環不全、多臓器不全、肺水腫、貧血、削痩、下痢・嘔吐症、喘鳴、ネコ後天性免疫不全症候群(FIV)、ネコ白血病ウイルス(FELV)、イヌパルボウイルス(CPV)、ネコウイルス性鼻気管炎(FVR)、肝疾患、フィラリア症、ヘモバルトネラ症、バベシア症、ハブ咬症、アナフィラキシー、落下事故、肋骨骨折、及び火傷から選択される疾患で加療中の動物である上記(23)〜(26)のいずれか1項に記載の使用。
(29)加療の原因と評価項目との組み合わせが、1)加療の原因が子宮蓄膿症又は生殖器摘出であり、評価項目が体温改善である;2)加療の原因が乳腺腫瘍であり、評価項目が元気さの改善である;3)加療の原因が骨折又は事故であり、評価項目が元気さの改善、又は生化学検査値であるGOT、GPT及び/又はクレアチニン値改善である;4)加療の原因が尿道口形成であり、評価項目が血球検査値である血小板数及び/又は白血球数改善、又は生化学検査値であるクレアチニン値改善である;5)加療の原因が死産又は難産であり、評価項目が体温改善である;6)加療の原因が感染症であり、評価項目が元気さの改善、呼吸速拍の安定化又は生化学検査値である血清カリウム値の改善、GOT及び/又はGPTの改善である;7)加療の原因が腎機能障害であり、評価項目が元気さ、血球検査値である白血球数の改善、又は生化学検査値であるALP及び/又はCPKの改善である;8)加療の原因がアナフィラキシーであり、評価項目が元気さ、又は生化学検査値である血清アンモニア値である上記(23)〜(28)のいずれか1項に記載の使用。
(30)グレリン又はその誘導体が、(i)配列番号1〜23に記載のアミノ酸配列のいずれか1つを有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、及び(ii)配列番号1〜23に記載のアミノ酸配列のいずれか1つにおいて、アミノ末端から5番目〜28番目までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであって、且つGHS受容体に作用してカルシウム濃度上昇作用を有するペプチドからなる群から選択されたペプチド又はそれらの薬学的に許容される塩である上記(23)〜(29)のいずれか1項に記載の使用。
(31)グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基が当該残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドである上記(30)に記載の使用。
(32)グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基の側鎖の水酸基がn−オクタノイル基によりアシル化されているペプチドである上記(31)に記載の使用。
(33)回復促進治療剤がグレリン又はその誘導体を有効成分として1ドーズユニットあたり0.001 mg 〜 100 mg含有する上記(23)〜(32)のいずれか1項に記載の使用。
本実施例ではグレリンとしてイヌ由来グレリン(配列番号1において、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基の側鎖の水酸基がn−オクタノイル基によりアシル化されているペプチド化合物)を用いた。イヌ由来グレリンを化学合成した後、凍結乾燥して 1バイアルあたりに0.1、0.3、0.5、又は 1mgのイヌ由来グレリンを含有する投与用イヌ由来グレリンを調製した。
動物としては、活動性(元気さ)の低下を呈して体力が消耗した加療を要する動物であって身体状態の改善が必要と認めた動物である。動物病院に入院中の動物を用い、特にイヌ又はネコを治療対象とした。これらの動物は治療のために手術を受けている場合と受けていない場合がある。受けている場合の手術は子宮蓄膿症手術、生殖器摘出手術、乳腺腫瘍摘出手術、卵巣膿腫手術、肝細胞腫瘍手術、椎間板ヘルニア手術、横隔膜ヘルニア手術、骨折手術、消化管手術、尿路形成術である。
各種病態における手術後の入院動物のグレリン治療効果(単回投与)
イヌ由来グレリン(化学合成)の 13.2〜80 μg/kgを、動物病院に入院している手術後の動物(イヌ、ネコ)32症例に静脈内注射、皮下注射又は筋肉内注射(投与液:生理食塩水等)によって投与した。32症例の内訳は以下のとおりである。
結果を表1に示す。
活動性(元気さ)改善の有効率は91.7%(11/12)であり、有効率を症例別にみると子宮蓄膿症手術及び生殖器官摘出手術:85.7%(6/7)、乳腺腫瘍摘出手術:100%(2/2)、骨折及び交通事故による怪我の手術: 100%(3/3)、尿路形成術:100%(1/1)であった。特に、グレリンの投与前には起立できなかった動物が起き上がれるまでに回復したことは、投与前には予期せぬことであり注目に値することであった。
各種疾患により身体状態が悪化して加療中の動物のグレリン治療効果(単回投与)
手術後のグレリン投与例で活動性(元気さ)、高体温、血液学パラメータ(白血球及び血小板)及び生化学パラメータ(GPT、BUN等)が改善したため、グレリン投与後にこれらのパラメータが改善していれば他の疾患でも身体状態の回復の促進が期待されると考えられた。
下部泌尿器症候群、尿閉、伝染性呼吸器症候群、慢性腎不全、変形性関節症、慢性肝炎、膀胱結石、栄養不良、衰弱、黄疸、循環不全、多臓器不全、肺水腫、貧血、削痩、下痢、嘔吐、喘鳴、発熱、FIV、FELV、CPV、FVR、肝疾患、フィラリア症、ヘモバルトネラ症、バベシア症、ハブ咬症、アナフィラキシー、落下事故、肋骨骨折、火傷
即ち、グレリンの投与は活動性(元気さ)の低下を呈して体力が消耗した動物、例えば手術後に身体状態の悪化した動物及び疾患により身体状態が悪化した動物の回復促進に有用であることが明らかとなった。
感染症(FIV、FELV、CPV、FVR、フィラリア症、ヘモバルトネラ症、バベシア症)
腎機能障害(下部泌尿器症候群、尿閉、慢性腎不全、膀胱結石)
事故等(落下事故、肋骨骨折、火傷)
3−1.各種疾患群における加療中のグレリン投与症例における身体状態の改善(反復投与)
活動性(元気さ)の低下を呈して体力が消耗した動物として、動物病院に入院し、手術あるいは慢性、急性疾患等によって身体状態の悪化した動物(イヌ又はネコ合わせて48匹)を用いた。身体状態の悪い動物の各症例において、イヌ由来グレリンを反復静脈内又は皮下投与した。静脈内投与の用量は約5μg/kg 又は 10μg/kg、皮下投与の用量は約100μg/kg とした。反復投与の平均投与回数は約4回、最大投与回数は11回、投与期間は1日〜6日間であった。
グレリン投与前後の評価項目として、食欲、食事量、生化学検査値(GOT値、GPT値、BUN値、CRE値、CPK値、CRP値)、血球検査値(白血球(WBC)値、血小板(PLT)値)、体温、活動性(元気さ)、皮膚、毛並、体調、怒り度・不安感、呼吸数、その他を設定し、単回投与症例(実施例1及び2)とともに解析を行った。なお、解析は腎機能障害、腫瘍、骨折・事故等の疾患ごとに集計して行った(表−3−1参照)。投与前の値と投与後の値について対応のある t-検定を用いて統計解析を行った。対応する投与前の値と投与後の値の組が2対以下で対応しない値が2以上ある場合には対応のないt-検定を用いて解析を行った。
慢性腎不全、腎不全、尿閉、尿路あるいは膀胱結石等の腎機能障害と診断され入院加療中の動物であり、身体状態が悪い症例を有する動物にグレリンが投与された。グレリン投与前後のパラメータを解析したところ、血液学パラメータである白血球(WBC)数(5/5例、324 x 102 /μL→ 139 x 102 /μL)及び血小板(PLT)数(4/5例:11.3 x 105 /μL → 23.6 x 105 /μL)、血清生化学パラメータのCRE(血清クレアチニン)値(3/3例:3.2 mg/dL → 1.3 mg/dL)、ならびに活動性(元気さ)(5/6例)(例:スコア2(外界の刺激にわずかに反応する) → スコア3(外界の刺激に反応して動く))のスコアが改善したことから、腎機能障害の動物にグレリンを投与すると、動物の悪化した身体状態の回復の促進、すなわち炎症が起こっているときに上昇した白血球数の低下、凝固線溶系の状態を示す低下した血小板数の増加、腎機能の指標である増加したクレアチニンの低下、動物の活力を示す活動性(元気さ)の改善が認められた。
乳腺腫、唾液腺腫、舌腫瘍、舌血管肉腫、肛門周囲腺腫、皮下腫瘤、肝腫瘤、精巣腫瘤等の腫瘍(腫瘤)と診断された動物であり、身体状態が悪い症例を有する動物にグレリンが投与された。グレリン投与前後のパラメータを解析したところ、活動性(元気さ)(7/8例)(例:スコア3(外界の刺激に反応して動く)→ スコア6(正常時よりもかなり動く))、体温(6/6例:39.8℃ → 38.6℃)及び怒り度・不安感(4/6例)(例:スコア5(触れることができないほど暴れたり噛みにくる)→ スコア2(触れることができるが慣れていない))のスコアが改善したことから、腫瘍(腫瘤)の動物にグレリンを投与すると、動物の悪化した身体状態の回復の促進、すなわち活動性(元気さ)の改善、炎症等で上昇した体温の低下、動物が興奮したり不安がったりしている状態の指標である怒り度・不安感の低下が認められた。
交通事故又は落下事故による骨折、外傷、脱臼、椎間板ヘルニア、骨吸収等で加療中の動物であり、身体状態の悪い症例を有する動物にグレリンが投与された。グレリン投与前後のパラメータを解析したところ、肝臓、心臓、腎臓又は筋肉等の臓器障害の指標であるGOT値(グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミラーゼ)(6/6例:996 IU/L → 22 IU/L)、主に肝障害の指標であるGPT値(グルタミン酸ピルビン酸トランスアミラーゼ)(6/7例:1000 IU/L → 32 IU/L)、腎機能障害の指標であるBUN値(血液尿素窒素)(6/7例:18.3 mg/dL → 10.6 mg/dL)、心筋、骨格筋障害等の指標であるCPK値(クレアチンホスフォキナーゼ)(2/2例:42.4 IU/L → 9.4 IU/L)の血清生化学パラメータ、活動性(元気さ)(13/16例)(例:スコア1(動けない(立てない))→ スコア3(外界の刺激に反応して動く(起き上がる)))、体温(5/7例:39.2℃ → 38.0℃)、怒り度・不安感(6/10例)(例:スコア5(触れることができないほど暴れたり噛みにくる)→ スコア1(落ち着いている))、ならびに呼吸数が増加して呼吸速拍、努力呼吸等と判断された動物の呼吸数(2/2例:100回/分→ 50 回/分)の改善を示した。このことから、骨折、事故等で身体状態が悪化した動物にグレリンを投与すると、GOT値、GPT値、CPK値、活動性(元気さ)、体温、怒り度・不安感及び呼吸数を改善し、骨折、事故等により悪化した身体状態の回復を促進することが示唆された。
子宮蓄膿症、避妊及び去勢により生殖器を摘出した動物であり、身体状態の悪い症例を有する動物にグレリンが投与された。グレリン投与前後のパラメータを解析したところ、血清生化学パラメータ(生化学検査値)の BUN値(3/3例:31.5 mg/dL → 7.1 mg/dL)及びCRP値(5/5例:100 mg/dL → 16 mg/dL)、活動性(元気さ)(13/15例)(例:スコア1(全く元気がない) → スコア3(外界の刺激に反応して動く(起き上がる)))ならびに体温(11/11例:40.1℃ → 38.1℃)の改善が認められた。このことから、生殖器摘出によって身体状態の悪い動物にグレリンを投与すると、高値を示していたBUN値が改善し、炎症によって上昇した CRP値が低下し、動物の活力を示す活動性(元気さ)が改善し、炎症等によって上昇した体温が改善し、生殖器摘出により悪化した身体状態の回復を促進することが示唆された。
FIV、FELV、CPV、FVR、伝染性呼吸器症候群、バベシア症、ヘモバルトネラ症、フィラリア症等の感染症、寄生虫により加療中の動物であり、身体状態が悪い動物にグレリンが投与された。グレリン投与前後のパラメータを解析したところ、血清生化学パラメータ(生化学検査値)の BUN値(2/2例:23.4 mg/dL → 16.4 mg/dL)及び活動性(元気さ)(10/11例)(例:スコア1(全く元気がない)→ スコア3(外界の刺激に反応して動く(起き上がる)))ならびに呼吸数(3/3例:100回/分→ 70回/分)の改善が認められた。このことから、感染症、寄生虫により身体状態の悪い動物にグレリンを投与すると、高値を示していた BUN値が改善し、動物の活力を示す活動性(元気さ)が改善し、酸素交換能が悪化して増加した呼吸数が改善し、感染症、寄生虫により悪化した身体状態の回復を促進することが示唆された。
皮膚炎、多臓器不全、咬傷、口蓋裂傷、臀部外傷等により加療中の動物であり、身体状態が悪い動物にグレリンが投与された。グレリン投与前後のパラメータを解析したところ、血清生化学パラメータ(生化学検査値)のGOT値(3/4例:149 IU/L → 25.0 IU/L)、GPT値(4/4例:1000 IU/L → 282 IU/L)、BUN値(4/4例:18.6 mg/dL → 10.7 mg/dL)、活動性(元気さ)(9/9例)(例:スコア1(ぐったりしている)→ スコア3(外界の刺激に反応して動く(起き上がる)))及び体温(5/6例:39.8 ℃→ 38.7℃)が改善した。このことから、各種の炎症性疾患により身体状態の悪い動物にグレリンを投与すると、GOT値、GPT値、BUN値、体温が改善して活動性(元気さ)を改善することが示唆された。
嘔吐、下痢、多臓器不全、腸重積、胃捻転、急性腸炎等により加療中の動物であり、身体状態が悪い動物にグレリンが投与された。グレリン投与前後のパラメータを解析したところ、活動性(元気さ)(5/5例)(例:スコア1(動けない(歩けない))→ スコア5(正常時よりもよく動く))が改善した。このことから、各種の消化管疾患により身体状態の悪い動物にグレリンを投与すると、活動性(元気さ)を改善することが示唆された。
各種病態の手術後の身体状態が悪化した動物にグレリンを投与し、グレリン投与前後の身体状態を示す各種パラメータを解析した。手術は尿路形成術、骨折、脱臼、椎間板ヘルニア、横隔膜ヘルニア、腫瘍摘出、子宮蓄膿症等による生殖器摘出等である。その結果、活動性(元気さ)の改善、血液学検査値である血小板(PLT)数の改善、生化学検査値である GOT値、GPT値、BUN値、CRE値の改善、体温、怒り度・不安感、呼吸数の改善が認められた(表−3−2参照)。
一方、各種病態で身体状態が悪化した非手術の動物にグレリンを投与し、グレリン投与前後の身体状態を示す各種パラメータを解析した。病態はフィラリア症、ダニ寄生、バベシア症、ヘモバルトネラ症、咬傷、皮膚炎等である。その結果、活動性(元気さ)の改善、血球検査値である白血球(WBC)数の改善、生化学検査値であるGPT値、BUN値 の改善が認められた(表−3−2参照)。
以上のことから、手術後及び非手術の身体状態が悪化して加療中の動物にグレリンを投与すると、加療中の動物の身体状態の回復が促進された。さらに、手術後の動物で有意差を示すパラメータと非手術の動物で有意差を示すパラメータとを比較した場合、手術後の動物で有意差を示すパラメータ数は非手術の動物で有意差を示すパラメータ数よりも多いことが分かる。この結果によれば、活動性(元気さ)を呈して体力が消耗した加療中の動物へのイヌ由来グレリンの投与は、手術後の動物において特に顕著な効果を示すことが分かる。
実施例4の結果によれば、食欲が亢進しなかった症例、すなわち、グレリン投与後に摂食しなかった症例において、活動性(元気さ)、血球検査値、生化学検査値及び体温のうち1つ以上が改善されることが分かる。このことは、パラメータの改善が摂食による影響ではなくグレリンの投与によるものであることを示す。
Claims (20)
- グレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、活動性(元気さ)、血球検査値、生化学検査値、体温、怒り度・不安感及び呼吸数からなる評価項目のうち、1つ以上の評価項目を改善することを特徴とする活動性(元気さ)の低下を呈して体力が消耗した加療中の動物の身体状態の改善を促進する動物用回復促進治療剤。
- 動物が手術後の動物である請求項1に記載の回復促進治療剤。
- 血球検査値における血球が、白血球、血小板又はヘモグロビンである請求項1又は2に記載の回復促進治療剤。
- 生化学検査値が、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(GPT)値、グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ(GOT)値、総コレステロール(T-CHO)値、アルカリフォスファターゼ(ALP)値、血液尿素窒素(BUN)値、血清クレアチニン(Cre)値、血中アンモニア(NH3)値、総ビリルビン(T-bil)値、クレアチニンフォスフォキナーゼ(CPK)値、血清カリウム(K)値又はC-反応性蛋白(CRP)値である請求項1〜3のいずれか1項に記載の回復促進治療剤。
- グレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩が、(i)配列番号1〜23に記載のアミノ酸配列のいずれか1つを有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、及び(ii)配列番号1〜23に記載のアミノ酸配列のいずれか1つにおいて、アミノ末端から5番目〜カルボキシ末端までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであって、且つGHS受容体に作用してカルシウム濃度上昇作用を有するペプチドからなる群から選択されたペプチド又はそれらの薬学的に許容される塩である請求項1〜4のいずれか1項に記載の回復促進治療剤。
- グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基が当該残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドである請求項5に記載の回復促進治療剤。
- グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基の側鎖の水酸基がn−オクタノイル基によりアシル化されているペプチドである請求項6に記載の回復促進治療剤。
- グレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として1ドーズユニットあたり0.001 mg 〜 100 mg含有する請求項1〜7のいずれか1項に記載の回復促進治療剤。
- グレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩を活動性(元気さ)の低下を呈して体力が消耗した加療中の動物に投与して、当該動物の活動性(元気さ)、血球検査値、生化学検査値、体温、怒り度・不安感及び呼吸数からなる評価項目のうち1つ以上の評価項目を改善することを特徴とする当該加療中の動物の身体状態の改善を促進するための治療方法。
- 動物が手術後の動物である請求項9に記載の治療方法。
- 血球検査値における血球が、白血球、血小板又はヘモグロビンである請求項9又は10に記載の治療方法。
- 生化学検査値が、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(GPT)値、グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ(GOT)値、総コレステロール(T-CHO)値、アルカリフォスファターゼ(ALP)値、血液尿素窒素(BUN)値、血清クレアチニン(Cre)値、血中アンモニア(NH3)値、総ビリルビン(T-bil)値、クレアチニンフォスフォキナーゼ(CPK)値、血清カリウム(K)値又はC-反応性蛋白(CRP)値である請求項9〜11のいずれか1項に記載の治療方法。
- 活動性(元気さ)、血球検査値、生化学検査値、体温、怒り度・不安感及び呼吸数からなる評価項目のうち1つ以上の評価項目を改善する、活動性(元気さ)の低下を呈して体力が消耗した加療中の動物の身体状態の改善の促進に使用するためのグレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩。
- 動物が手術後の動物である請求項13に記載のグレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩。
- 血球検査値における血球が、白血球、血小板又はヘモグロビンである請求項13又は14に記載のグレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩。
- 生化学検査値が、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(GPT)値、グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ(GOT)値、総コレステロール(T-CHO)値、アルカリフォスファターゼ(ALP)値、血液尿素窒素(BUN)値、血清クレアチニン(Cre)値、血中アンモニア(NH3)値、総ビリルビン(T-bil)値、クレアチニンフォスフォキナーゼ(CPK)値、血清カリウム(K)値又はC-反応性蛋白(CRP)値である請求項13〜15のいずれか1項に記載のグレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩。
- グレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩が、(i)配列番号1〜23に記載のアミノ酸配列のいずれか1つを有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、及び(ii)配列番号1〜23に記載のアミノ酸配列のいずれか1つにおいて、アミノ末端から5番目〜カルボキシ末端までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであって、且つGHS受容体に作用してカルシウム濃度上昇作用を有するペプチドからなる群から選択されたペプチド又はそれらの薬学的に許容される塩である請求項9〜12のいずれか1項に記載の治療方法又は請求項13〜16のいずれか1項に記載のグレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩。
- グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基が当該残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドである請求項17に記載の治療方法又はグレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩。
- グレリンが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基の側鎖の水酸基がn−オクタノイル基によりアシル化されているペプチドである請求項18に記載の治療方法又はグレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩。
- 1回あたりグレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として0.001 mg 〜 100 mg投与する請求項9〜12、及び17〜19のいずれか1項に記載の治療方法又は請求項13〜19のいずれか1項に記載のグレリン若しくはその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩。
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