JPWO2011040445A1 - 3−置換オキシ−4−ピリダジノール誘導体の製造方法 - Google Patents
3−置換オキシ−4−ピリダジノール誘導体の製造方法Info
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Abstract
Description
1)3,6−ジクロロピリダジンをフェノール類と反応させ3−クロロ−6−フェノキシ誘導体を得た後、ピリダジン環を塩素化して、3,5−ジクロロ−6−フェノキシピリダジン誘導体を得、これを加水分解することにより、6−クロロ−3−フェノキシ−4−ピリダジノール誘導体を製造する方法。しかし、この方法は3工程の反応であり、またクロロ化の選択性も低く、製造方法として満足できるものではない。
2)3,6−ジクロロピリダジンを酸化剤により、3,6−ジクロロピリダジン1−オキシドとし、これにフェノール誘導体を反応させて、6−クロロ−3−フェノキシピリダジン1−オキシドを得、次いでオキシ塩化リンによりクロロ化して、3,5−ジクロロ−6−フェノキシピリダジン誘導体を得、これを加水分解することにより、3−フェノキシ−4−ピリダジノール誘導体を製造する方法。しかし、この方法は4工程の反応であり、製造方法として満足できるものではない。
3)3,6−ジクロロピリダジンをフェノール類と反応させ、3−クロロ−6−フェノキシピリダジン誘導体を得た後、酸化剤により、6−クロロ−3−フェノキシピリダジン1−オキシドを得、次いでオキシ塩化リンによりクロロ化して、3,5−ジクロロ−6−フェノキシピリダジン誘導体を得、これを加水分解することにより、3−フェノキシ−4−ピリダジノール誘導体を製造する方法。しかし、この方法は4工程の反応であり、製造方法として満足できるものではない。
4)3,6−ジクロロ−4−メトキシピリダジンをフェノール類と反応させ、3−フェノキシ−4−メトキシピリダジン誘導体を得、これを加水分解して、3−フェノキシ4−ピリダジノール誘導体を製造する方法。しかしこの方法では最初の工程で、3−フェノキシ−5−メトキシピリダジン誘導体が主生成物となり、目的物である3−フェノキシ−4−メトキシピリダジン誘導体の収率は低く、製造方法として満足できるものではない。
5)3,6−ジクロロピリダジンをフェノール類と反応させ、3−クロロ−6−フェノキシピリダジン誘導体を得た後、還元剤により塩素原子を水素原子に変換して、3−フェノキシピリダジン誘導体とし、次いで酸化剤により、3−フェノキシピリダジン1−オキシドを得、ここにメタル化剤を作用させてピリダジン環6位をメタル化した後、求電子剤を作用させて6位に、クロロのような置換基を導入し、次いでオキシ塩化リンにより、クロロ化して、4,6−ジクロロ−3−フェノキシピリダジン誘導体を得、これを加水分解することにより、6−クロロ−3−フェノキシ−4−ピリダジノール誘導体を製造する方法。しかし、この方法は7工程の反応であり、製造方法として満足できるものではない。
6)3,4,6−トリクロロピリダジンをカテコール類と反応させ、次いで得られた3−クロロ[1,4]ベンゾジオキシノ[2,3−c]ピリダジン誘導体を加水分解して3−(2−ヒドロキシフェノキシ)−4−ピリダジノール誘導体を製造する方法。しかし、この方法は、2工程の反応であり、しかも得られる誘導体が2−ヒドロキシフェノキシ誘導体に限定され、製造方法として満足できるものではない。
1)ヒドロキシ誘導体(IV)は塩基存在下ではプロトン引き抜きにより負電化を帯びる。また、4−ピリダジノール誘導体(III)も塩基存在下ではプロトン引き抜きにより負電化を帯びる。よって、通常は反応が困難な負電化を帯びた2つの化合物を反応させている。
2)4−ピリダジノール誘導体(III)同士やヒドロキシ誘導体(IV)同士の反応はほとんど起こらず、4−ピリダジノール誘導体(III)とヒドロキシ誘導体(IV)が選択的に反応している。
3)4−ピリダジノール誘導体(III)には、3位と6位に反応点があるが、ヒドロキシ誘導体(IV)が、3位に選択的に反応している。
R2は、C1〜C6アルキル基、C1〜C6ハロアルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C2〜C6アルケニル基、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル基、5又は6員複素環基(当該複素環は、環中に、1個の、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有し、更に1〜2個の窒素原子を含有してよい。)又は
一般式(II):
前記一般式(II)において、R3、R4、R5、R6及びR7は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基、又はC3〜C4シクロアルキル基、C1〜C3アルキルチオ基若しくはC1〜C3アルコキシイミノ基である。)、C2〜C3アルケニル基、C2〜C3アルキニル基、置換されてよいC3〜C5シクロアルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C3アルキル基、C3〜C4シクロアルキル基、シアノ基、C1〜C3アルコキシ基及びC1〜C3アルキルチオ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基である。)、C6〜C7ビシクロアルキル基、シアノ基、C2〜C4アルキルカルボニル基、C2〜C4アルコキシカルボニル基、置換されてよいフェニル基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C3アルキル基又はC1〜C3ハロアルキル基(当該ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれた同一又は異なった1〜3個のハロゲン原子である。)である。}、置換されてよい5又は6員複素環基{当該複素環は、環中に、1個の、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有し、更に1〜2個の窒素原子を含有してよく、当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C3アルキル基及びC1〜C3ハロアルキル基(当該ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれた同一又は異なった1〜3個のハロゲン原子である。)からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基である。}、ニトロ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3ハロアルコキシ基(当該ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれた同一又は異なった1〜3個のハロゲン原子である。)、置換されてよいフェノキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びC1〜C3アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されたピリダジニルオキシ基である。)又はC1〜C3アルキルチオ基を表すか、又は、R3、R4、R5、R6及びR7の隣合う2個が一緒になって形成する基が、式、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH=CH−CH=CH−、−OCH2CH2−、−OCH=CH−、−OCH=C(CH3)−、−SCH=CH−、−N=CH−CH=CH−、−OCH2O−、−OCH2CH2O−、
L1は、ハロゲン原子、シアノ基、式 OR8基{式中、R8は、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、ニトロ基、トリフルオロメチル基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基である)である}、式 SO2R9基{式中、R9は、C1〜C6アルキル基、C1〜C6ハロアルキル基、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、C1〜C6アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基及びトリフルオロメチル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基である)である}、ニトロ基、イミダゾリル基又はピラゾリル基を表す]
で表される3−置換オキシ−4−ピリダノール誘導体の製造法であって、
一般式(III):
で表される化合物を、
一般式(IV):
MO−R2 (IV)
(式中、Mは、水素原子又はアルカリ金属を示し、R2は前記の意味を表す)
で表される化合物と、塩基存在下又は不存在下、溶媒の存在下又は不存在下、反応させることによる、前記一般式(I)で表される3−置換オキシ−4−ピリダジノール誘導体の製造方法に関する。
(1a)R1は、好適には、水素原子であり、
(2a)R2は、好適には、前記一般式(II)で表される置換されてよいフェニル基であり、
前記一般式(II)において、R3、R4、R5、R6及びR7は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基、又は、C3〜C4シクロアルキル基、C1〜C3アルキルチオ基若しくはC1〜C3アルコキシイミノ基である。)、C2〜C3アルケニル基、C2〜C3アルキニル基、置換されてよいC3〜C5シクロアルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C3アルキル基、C3〜C4シクロアルキル基、シアノ基、C1〜C3アルコキシ基及びC1〜C3アルキルチオ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基である。)、C6〜C7ビシクロアルキル基、シアノ基、C2〜C4アルキルカルボニル基、C2〜C4アルコキシカルボニル基、置換されてよいフェニル基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C3アルキル基又はC1〜C3ハロアルキル基(当該ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれた同一又は異なった1〜3個のハロゲン原子である。)である。}、置換されてよい5又は6員複素環基{当該複素環は、環中に、1個の、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有し、更に1〜2個の窒素原子を含有してよく、当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C3アルキル基及びC1〜C3ハロアルキル基(当該ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれた同一又は異なった1〜3個のハロゲン原子である。)からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基である。}、ニトロ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3ハロアルコキシ基(当該ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれた同一又は異なった1〜3個のハロゲン原子である。)、置換されてよいフェノキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びC1〜C3アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されたピリダジニルオキシ基である。)又はC1〜C3アルキルチオ基であるか、又は、R3、R4、R5、R6及びR7の隣合う2個が一緒になって形成する基は、式 −CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH=CH−CH=CH−、−OCH2CH2−、−OCH=CH−、−OCH=C(CH3)−、−SCH=CH−、−N=CH−CH=CH−、−OCH2O−、−OCH2CH2O−、
(2b)より好適には、前記一般式(II)で表される置換されてよいフェニル基であり、
前記一般式(II)において、R3、R4、R5、R6及びR7は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、1〜3個のフッ素原子、又は、C3〜C4シクロアルキル基若しくはC1〜C3アルキルチオ基である。)、C2〜C3アルケニル基、C2〜C3アルキニル基、置換されてよいC3〜C5シクロアルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、C1〜C3アルキル基、C3〜C4シクロアルキル基、C1〜C3アルコキシ基及びC1〜C3アルキルチオ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基である。)、C6〜C7ビシクロアルキル基、置換されてよいフェニル基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C3アルキル基又はC1〜C3ハロアルキル基(当該ハロゲン原子は、1〜3個のフッ素原子である。)である。}、置換されてよい5又は6員複素環基{当該複素環は、環中に、1個の、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有し、更に1〜2個の窒素原子を含有してよく、当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C3アルキル基及びC1〜C3ハロアルキル基(当該ハロゲン原子は、1〜3個のフッ素原子である。)からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基である。}、ニトロ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3ハロアルコキシ基(当該ハロゲン原子は、1〜3個のフッ素原子である。)、置換されてよいフェノキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びC1〜C3アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されたピリダジニルオキシ基である。)又はC1〜C3アルキルチオ基であるか、又は、R3、R4、R5、R6及びR7の隣合う2個が一緒になって形成する基が、式 −CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH=CH−CH=CH−、−OCH2CH2−、−OCH=CH−、−OCH=C(CH3)−、−SCH=CH−、−N=CH−CH=CH−、−OCH2O−、−OCH2CH2O−、
(2c)更により好適には、前記一般式(II)で表される置換されてよいフェニル基であり、
前記一般式(II)において、R3、R4、R5、R6及びR7が、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、C1〜C4アルキル基、C3〜C5シクロアルキル基であるか、又は、R3、R4、R5、R6及びR7の隣合う2個が一緒になって形成する基が、式 −CH2CH2CH2−で表される基であり、
(2d)更にまたより好適には、R2は、前記一般式(II)で表される置換されてよいフェニル基であり、
前記一般式(II)において、R3、R4、R5、R6及びR7は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、C1〜C4アルキル基又はC3〜C5シクロアルキル基であり、
(2e)特に好適には、前記一般式(II)で表される置換されてよいフェニル基であり、
前記一般式(II)において、R3、R4、R5、R6及びR7は、互いに独立して、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基であり、
(2f)最も好適には、2−シクロプロピル−6−メチルフェニル基であり、
(3a)L1は、好適には、ハロゲン原子であり、
(3b)より好適には、塩素原子又は臭素原子であり、
(3c)更により好適には、塩素原子であり、
本発明における化合物(III)において、
(4a)L2は、好適には、ハロゲン原子であり、
(4b)より好適には、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、
(4c)最も好適には、塩素原子である。
本発明における化合物(IV)において、Mは、水素原子又はアルカリ金属であり、
(5a)好適には、水素原子、ナトリウム又はカリウムであり、
(5b)より好適には、水素原子又はナトリウムである。
で表される3−置換オキシ−4−ピリダジニル4−モルホリンカルボキシレートの製造方法であって、
上記製造方法に従い一般式(I):
で表される化合物を得て、
得られた一般式(I)で表される化合物を、一般式(VI):
で表される化合物と、塩基の存在下、溶媒の存在下又は不存在下、反応させることによる、
一般式(V)で表される3−置換オキシ−4−ピリダジニル4−モルホリンカルボキシレートの製造方法に関する。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
2−シクロプロピル−6−メチルフェノール13.0g(87.0mmol)と1,2−ジクロロベンゼン(78.3mL)の混合物に室温で95%水酸化ナトリウム3.67g(87.0mmol)を加えた。この混合物を180℃まで昇温し、30分間攪拌還流し、共沸脱水した。得られた溶液に対し、予め調製した4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン5.00g(純度95.7%、29.0mmol)のt−ブタノール(95.0g)溶液を180℃下で5時間かけて滴下した。(滴下と同時にt−ブタノールを留去した。)その後、180℃にて2時間攪拌した後、反応液を室温まで冷却し、純水78.7g加え、30分間攪拌し、過剰に添加した2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有する有機相を分液した。水相に対し、トルエン50.0gを加え、室温にて30分間攪拌し、2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有した有機相を分液した。同操作を2回繰り返した。その後、得られた6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールのナトリウム塩を含む水相を、0℃下にて4%塩酸水溶液中に滴下装入し、固体を析出させた後にろ過した。得られた固体を純水にて洗浄し、減圧下、乾燥させ、有機溶剤に溶解させ、HPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール8.30g(純度90.9%、収率94%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール29mg(0.4%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
2−シクロプロピル−6−メチルフェノール13.0g(87.0mmol)と1,2−ジクロロベンゼン(78.3mL)の混合物に室温で95%水酸化ナトリウム3.67g(87.0mmol)を加えた。この混合物を180℃まで昇温し、30分間攪拌還流し、共沸脱水した。得られた溶液に対し、予め調製した4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン5.00g(純度95.7%、29.0mmol)のt−ブタノール(95.0g)溶液を180℃下で10時間かけて滴下した。(滴下と同時にt−ブタノールを留去した。)その後、180℃にて30分間攪拌した後、反応液を室温まで冷却し、純水78.7g加え、30分間攪拌し、過剰に添加した2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有する有機相を分液した。水相に対し、トルエン50.0gを加え、室温にて30分間攪拌し、2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有した有機相を分液した。同操作を2回繰り返した。その後、得られた6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールのナトリウム塩を含む水相を、HPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール6.73g(収率84%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール27mg(0.4%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
2−シクロプロピル−6−メチルフェノール12.8g(86.4mmol)と1,2−ジクロロベンゼン(78.3mL)の混合物に室温で95%水酸化ナトリウム3.64g(86.4mmol)を加えた。この混合物を180℃まで昇温し、30分間攪拌還流し、共沸脱水した。得られた溶液に対し、予め調製した4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン5.00g(純度95%、28.8mmol)のt−ブタノール(95.0g)溶液を180℃下で2時間かけて滴下した。(滴下と同時にt−ブタノールを留去した。)その後、180℃にて30分間攪拌した後、反応液を室温まで冷却し、純水78.7g加え、30分間攪拌し、過剰に添加した2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有する有機相を分液した。水相に対し、トルエン50.0gを加え、室温にて30分間攪拌し、2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有した有機相を分液した。同操作を2回繰り返した。その後、得られた6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールのナトリウム塩を含む水相を、0℃下にて4%塩酸水溶液中に滴下装入し、固体を析出させた後にろ過した。得られた固体を純水にて洗浄し、減圧下、乾燥させ、有機溶剤に溶解させ、HPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール7.17g(収率91%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール43mg(0.6%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
2−シクロプロピル−6−メチルフェノール12.8g(86.4mmol)と1,2−ジクロロベンゼン(78.3mL)の混合物に室温で95%水酸化カリウム5.09g(86.4mmol)を加えた。この混合物を180℃まで昇温し、30分間攪拌還流し、共沸脱水した。得られた溶液に対し、予め調製した4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン5.00g(純度95.0%、28.8mmol)のt−ブタノール(95.0g)溶液を180℃下で2時間かけて滴下した。(滴下と同時にt−ブタノールを留去した。)その後、180℃にて2時間攪拌した後、反応液を室温まで冷却し、純水78.7g加え、30分間攪拌し、過剰に添加した2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有する有機相を分液した。水相に対し、トルエン50.0gを加え、室温にて30分間攪拌し、2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有した有機相を分液した。同操作を2回繰り返した。その後、得られた6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールのカリウム塩を含む水相を、0℃下にて4%塩酸水溶液中に滴下装入し、固体を析出させた後にろ過した。得られた固体を純水にて洗浄し、減圧下、乾燥させ、有機溶剤に溶解させ、HPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール8.30g(純度90.4%、収率90%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール69mg(0.9%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
2−シクロプロピル−6−メチルフェノール12.8g(86.4mmol)と1,2−ジクロロベンゼン(78.3mL)の混合物に室温で95%水酸化セシウム15.3g(86.4mmol)を加えた。この混合物を180℃まで昇温し、30分間攪拌還流し、共沸脱水した。得られた溶液に対し、予め調製した4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン5.00g(純度95.0%、28.8mmol)のt−ブタノール(95.0g)溶液を180℃下で2時間かけて滴下した。(滴下と同時にt−ブタノールを留去した。)その後、180℃にて2時間攪拌した後、反応液を室温まで冷却し、純水100g加え、30分間攪拌し、過剰に添加した2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有する有機相を分液した。水相に対し、トルエン50.0gを加え、室温にて30分間攪拌し、2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有した有機相を分液した。同操作を2回繰り返した。その後、得られた6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールのセシウム塩を含む水相を、0℃下にて4%塩酸水溶液中に滴下装入し、固体を析出させた後にろ過した。得られた固体を純水にて洗浄し、減圧下、乾燥させ、有機溶剤に溶解させ、HPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール7.92g(純度76.1%、収率76%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール166mg(2.1%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
2−シクロプロピル−6−メチルフェノール1.34g(9.05mmol)と1,2−ジクロロベンゼン(7.00mL)の混合物に室温で85%t−ブトキシカリウム1.20g(9.05mmol)を加えた。この混合物を180℃まで昇温し、30分間攪拌還流し、共沸脱水した。得られた溶液に対し、予め調製した4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン4.97g(純度96.0%、2.89mmol)のt−ブタノール(35.0g)溶液を170℃下で2時間かけて滴下した。(滴下と同時にt−ブタノールを留去した。)その後、180℃にて2時間攪拌した後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸水溶液とメタノールを反応液に加え、均一溶液とした。得られた溶液をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール701mg(収率88%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール6.9mg(0.9%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
2−シクロプロピル−6−メチルフェノール12.9g(87.0mmol)と1,2−ジクロロベンゼン(78.3mL)の混合物に室温で95%水酸化ナトリウム3.67g(87.0mmol)を加えた。この混合物を180℃まで昇温し、30分間攪拌還流し、共沸脱水した。得られた溶液に対し、予め調製した4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン4.97g(純度95.7%、29.0mmol)のt−ブタノール(95.0g)溶液を160℃下で9時間かけて滴下した。(滴下と同時にt−ブタノールを留去した。)その後、180℃にて30分間攪拌した後、反応液を室温まで冷却し、純水78.7g加え、30分間攪拌し、過剰に添加した2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有する有機相を分液した。水相に対し、トルエン50.0gを加え、室温にて30分間攪拌し、2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有した有機相を分液した。同操作を2回繰り返した。その後、得られた6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールのナトリウム塩を含む水溶液をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール6.86g(収率86%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール29mg(0.4%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
2−シクロプロピル−6−メチルフェノール12.8g(86.4mmol)と1,2−ジクロロベンゼン(78.3mL)の混合物に室温で95%水酸化ナトリウム3.64g(86.4mmol)を加えた。この混合物を180℃まで昇温し、30分間攪拌還流し、共沸脱水した。得られた溶液に対し、予め調製した4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン5.00g(純度95%、28.8mmol)のt−ブタノール(95.0g)溶液を160℃下で2時間かけて滴下した。(滴下と同時にt−ブタノールを留去した。)その後、180℃にて30分間攪拌した後、反応液を室温まで冷却し、純水78.7g加え、30分間攪拌し、過剰に添加した2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有する有機相を分液した。水相に対し、トルエン50.0gを加え、室温にて30分間攪拌し、2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有した有機相を分液した。同操作を2回繰り返した。その後、得られた6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールのナトリウム塩を含む水溶液をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール6.10g(収率77%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール39mg(0.5%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
2−シクロプロピル−6−メチルフェノール12.9g(87.0mmol)と1,2−ジクロロベンゼン(78.3mL)の混合物に室温で95%水酸化ナトリウム3.67g(87.0mmol)を加えた。この混合物を180℃まで昇温し、30分間攪拌還流し、共沸脱水した。得られた溶液に対し、予め調製した4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン5.00g(純度95.7%、29.0mmol)のt−ブタノール(95.0g)溶液を160℃下で5時間かけて滴下した。(滴下と同時にt−ブタノールを留去した。)その後、180℃にて30分間攪拌した後、反応液を室温まで冷却し、純水78.7g加え、30分間攪拌し、過剰に添加した2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有する有機相を分液した。水相に対し、トルエン50.0gを加え、室温にて30分間攪拌し、2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有した有機相を分液した。同操作を2回繰り返した。その後、得られた6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールのナトリウム塩を含む水溶液をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール6.52g(収率81%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール32mg(0.4%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
2−シクロプロピル−6−メチルフェノール1.34g(純度96.2%、34.9mmol)と1,2−ジクロロベンゼン(42.0mL)の混合物に室温で95%水酸化カリウム2.06g(34.9mmol)を加えた。この混合物を180℃まで昇温し、1時間攪拌還流し、共沸脱水した。得られた溶液に対し、予め調製した4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン3.07g(純度96.0%、17.8mmol)のt−ブタノール(50.0g)溶液を180℃下で2時間かけて滴下した。(滴下と同時にt−ブタノールを留去した。)その後、180℃にて2時間攪拌した後、反応液を室温まで冷却し、純水を加え、室温にて30分間攪拌後、有機相を分液した。水相に対し、1,2−ジクロロベンゼンを加え、室温にて30分間攪拌した後に、2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有した有機相を分液後、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールのカリウム塩を含む水相に対し、1N塩酸水溶液とメタノールを加え、均一溶液とした。この溶液をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール2.57g(収率52%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール29mg(0.6%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン307mg(純度98.0%、1.82mmol)と2−シクロプロピル−6−メチルフェノール833mg(5.57mmol)の混合物に室温で、1−オクタノール(3.36mL)及び95%水酸化カリウム324mg(5.50mmol)を加えた。この混合物を攪拌しながら180℃まで昇温し、同温下で4時間攪拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸水溶液とメタノールを加え、均一溶液とした。得られた溶液をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール113mg(収率23%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール1.4mg(0.3%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン306mg(純度98.0%、1.82mmol)と2−シクロプロピル−6−メチルフェノール821mg(5.49mmol)の混合物に室温で、エチルフェニルエーテル(2.76g)及び95%水酸化カリウム324mg(5.50mmol)を加えた。この混合物を攪拌しながら180℃まで昇温し、同温下で4時間攪拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸水溶液とメタノールを加え、均一溶液とした。得られた溶液をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール384mg(収率77%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール2.0mg(0.4%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン308mg(純度99.0%、1.85mmol)と2−シクロプロピル−6−メチルフェノール2.72g(18.1mmol)の混合物に室温で、95%水酸化カリウム331mg(5.62mmol)を加えた。この混合物を攪拌しながら180℃まで昇温し、同温下で4時間攪拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸水溶液とメタノールを加え、均一溶液とした。得られた溶液をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール134mg(収率26%)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン307mg(純度98.0%、1.82mmol)と2−シクロプロピル−6−メチルフェノール828mg(5.53mmol)の混合物に室温で、ウンデカン(2.76g)及び95%水酸化カリウム322mg(5.46mmol)を加えた。この混合物を攪拌しながら180℃まで昇温し、同温下で4時間攪拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸水溶液とメタノールを加え、均一溶液とした。得られた溶液をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール340mg(収率68%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール1.8mg(0.4%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン308mg(純度99.0%、1.85mmol)と2−シクロプロピル−6−メチルフェノール824mg(5.47mmol)の混合物に室温で、スルホラン(2.76g)及び95%水酸化カリウム332mg(5.63mmol)を加えた。この混合物を攪拌しながら180℃まで昇温し、同温下で4時間攪拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸水溶液とメタノールを加え、均一溶液とした。得られた溶液をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール181mg(収率36%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール7.1mg(1.4%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン306mg(純度98.0%、1.82mmol)と2−シクロプロピル−6−メチルフェノール825mg(5.51mmol)の混合物に室温で、デカン(2.76g)及び95%水酸化カリウム327mg(5.55mmol)を加えた。この混合物を攪拌しながら180℃まで昇温し、同温下で4時間攪拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸水溶液とメタノールを加え、均一溶液とした。得られた溶液をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール282mg(収率56%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール4.3mg(0.9%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン308mg(純度98.0%、1.83mmol)と2−シクロプロピル−6−メチルフェノール823mg(5.50mmol)の混合物に室温で、ジフェニルエーテル(2.76g)及び95%水酸化カリウム328mg(5.56mmol)を加えた。この混合物を攪拌しながら180℃まで昇温し、同温下で4時間攪拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸水溶液とメタノールを加え、均一溶液とした。得られた溶液をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール295mg(収率58%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール3.1mg(0.6%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン305mg(純度99.0%、1.83mmol)と2−シクロプロピル−6−メチルフェノール846mg(5.62mmol)の混合物に室温で、ベンゾフェノン(2.76g)及び95%水酸化カリウム327mg(5.55mmol)を加えた。この混合物を攪拌しながら180℃まで昇温し、同温下で4時間攪拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸水溶液とメタノールを加え、均一溶液とした。得られた溶液をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール314mg(収率62%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール3.2mg(0.6%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン306mg(純度98.0%、1.82mmol)と2−シクロプロピル−6−メチルフェノール833mg(5.53mmol)の混合物に室温で、キノリン(2.76g)及び95%水酸化カリウム327mg(5.55mmol)を加えた。この混合物を攪拌しながら180℃まで昇温し、同温下で4時間攪拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸水溶液とメタノールを加え、均一溶液とした。得られた溶液をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール321mg(収率64%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール3.4mg(0.7%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン306mg(純度99.0%、1.84mmol)と2−シクロプロピル−6−メチルフェノール830mg(5.51mmol)の混合物に室温で、ジメチルアニリン(2.76g)及び95%水酸化カリウム331mg(5.62mmol)を加えた。この混合物を攪拌しながら180℃まで昇温し、同温下で4時間攪拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸水溶液とメタノールを加え、均一溶液とした。得られた溶液をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール381mg(収率75%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール3.4mg(0.7%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン306mg(純度99.0%、1.84mmol)と2−シクロプロピル−6−メチルフェノール826mg(5.48mmol)の混合物に室温で、ベンゾニトリル(2.76g)及び95%水酸化カリウム323mg(5.48mmol)を加えた。この混合物を攪拌しながら180℃まで昇温し、同温下で4時間攪拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸水溶液とメタノールを加え、均一溶液とした。得られた溶液をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール271mg(収率53%)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン313mg(純度96.0%、1.82mmol)と2−シクロプロピル−6−メチルフェノール824mg(5.47mmol)の混合物に室温で、1,2−ジメトキシベンゼン(2.76g)及び95%水酸化カリウム326mg(5.53mmol)を加えた。この混合物を攪拌しながら180℃まで昇温し、同温下で4時間攪拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸水溶液とメタノールを加え、均一溶液とした。得られた溶液をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール189mg(収率38%)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン313mg(純度96.0%、1.82mmol)と2−シクロプロピル−6−メチルフェノール839mg(5.57mmol)の混合物に室温で、3−メトキシトルエン(2.76g)及び95%水酸化カリウム328mg(5.56mmol)を加えた。この混合物を攪拌しながら180℃まで昇温し、同温下で4時間攪拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸水溶液とメタノールを加え、均一溶液とした。HPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール376mg(収率75%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール1.9mg(0.4%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン314mg(純度96.0%、1.83mmol)と2−シクロプロピル−6−メチルフェノール828mg(5.50mmol)の混合物に室温で、トリブチルアミン(2.76g)及び95%水酸化カリウム334mg(5.56mmol)を加えた。この混合物を攪拌しながら180℃まで昇温し、同温下で4時間攪拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸水溶液とメタノールを加え、均一溶液とした。得られた溶液をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール288mg(収率57%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール2.5mg(0.5%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン301mg(純度100%、1.82mmol)と2−シクロプロピル−6−メチルフェノール827mg(5.49mmol)の混合物に室温で、デカリン(2.76g)及び95%水酸化カリウム326mg(5.53mmol)を加えた。この混合物を攪拌しながら180℃まで昇温し、同温下で4時間攪拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸水溶液とメタノールを加え、均一溶液とした。得られた溶液をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール348mg(収率69%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール1.8mg(0.4%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン301mg(純度100%、1.82mmol)と2−シクロプロピル−6−メチルフェノール827mg(5.49mmol)の混合物に室温で、N−メチルピロリドン(2.76g)及び95%水酸化カリウム322mg(5.46mmol)を加えた。この混合物を攪拌しながら180℃まで昇温し、同温下で4時間攪拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸水溶液とメタノールを加え、均一溶液とした。得られた溶液をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール105mg(収率21%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール4.2mg(0.8%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン301mg(純度100%、1.82mmol)と2−シクロプロピル−6−メチルフェノール827mg(5.49mmol)の混合物に室温で、ジプロピルアニリン(2.76g)及び95%水酸化カリウム325mg(5.51mmol)を加えた。この混合物を攪拌しながら180℃まで昇温し、同温下で4時間攪拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸水溶液とメタノールを加え、均一溶液とした。得られた溶液をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール230mg(収率46%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール2.7mg(0.5%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン301mg(純度100%、1.82mmol)と2−シクロプロピル−6−メチルフェノール832mg(5.52mmol)の混合物に室温で、ノルマルブチルベンゼン(2.76g)及び95%水酸化カリウム333mg(5.65mmol)を加えた。この混合物を攪拌しながら180℃まで昇温し、同温下で4時間攪拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸水溶液とメタノールを加え、均一溶液とした。得られた溶液をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール308mg(収率61%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール2.9mg(0.6%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン301mg(純度100%、1.82mmol)と2−シクロプロピル−6−メチルフェノール842mg(5.59mmol)の混合物に室温で、オルトトルニトリル(2.76g)及び95%水酸化カリウム325mg(5.51mmol)を加えた。この混合物を攪拌しながら180℃まで昇温し、同温下で4時間攪拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸水溶液とメタノールを加え、均一溶液とした。得られた溶液をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール277mg(収率55%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール3.2mg(0.6%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン302mg(純度100%、1.83mmol)と2−シクロプロピル−6−メチルフェノール826mg(5.48mmol)の混合物に室温で、2−メチル−4−フェニルブタノール(2.76g)及び95%水酸化カリウム330mg(5.60mmol)を加えた。この混合物を攪拌しながら180℃まで昇温し、同温下で4時間攪拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸水溶液とメタノールを加え、均一溶液とした。得られた溶液をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール332mg(収率66%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール3.6mg(0.7%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン308mg(純度98%、1.83mmol)と2−シクロプロピル−6−メチルフェノール824mg(5.51mmol)の混合物に室温で、テトラリン(2.76g)及び95%水酸化カリウム334mg(5.67mmol)を加えた。この混合物を攪拌しながら180℃まで昇温し、同温下で4時間攪拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸水溶液とメタノールを加え、均一溶液とした。得られた溶液をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール324mg(収率64%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール2.2mg(0.4%収率)を得た。
6−クロロ−3−(4−t−ブチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン3.0g(純度90%、16.4mmol),4−t−ブチルフェノール 7.45g(49.1mmol)および水酸化ナトリウム2.03g(純度97%、49.1mmol)を、1,2−ジクロロベンゼン19.1gとジメチルスルホキシド3.0gの混合液に加え、180℃下で8時間熟成した。反応終了後、室温に冷却し、純水50gを加えた。ここに35%塩酸水溶液を加え、水相のpHを2.1と調整した後、生じた固体を濾取した。窒素下にて24時間乾燥後、メチルt−ブチルエーテル25mLを加えてスラリーとした。1.5時間攪拌後、生じたスラリーをろ過し、得られた固体を減圧乾燥し、薄褐色固体の6−クロロ−3−(4−t−ブチルフェノキシ)−4−ピリダジノール2.61g(収率57.2%)を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm: 7.41 (2H, d, J=8.4Hz), 7.07 (2H, d,J=8.8Hz), 6.81 (1H, s), 1.27 (9H,s).
6−クロロ−3−(3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン3.0g(純度90%、16.4mmol)、3−トリフルオロメチルフェノール7.96g(49.1mmol)および水酸化ナトリウム2.03g(純度97%、49.1mmol)を、1,2−ジクロロベンゼン19.1gとジメチルスルホキシド3.0gの混合液に加え、180℃下で8時間熟成した。反応終了後、室温に冷却し、純水50gを加えた。ここに35%塩酸水溶液を加え、水相のpHを2.1と調整した後、生じた固体を濾取した。この固体をメチルt−ブチルエーテル25mLを加えてスラリーとした。得られた固体を減圧乾燥し、薄褐色固体の6−クロロ−3−(3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−4−ピリダジノール3.32g(収率69.7%)を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm: 7.70−7.55 (3H, m), 7.51 (1H, d,J=7.6Hz), 6.85 (1H, s).
6−クロロ−3−フェノキシ−4−ピリダジノールの製造
フェノール25.0g(266mmol)とシクロヘキサノール30.0gの混合物を装入し、これに対して、ナトリウムt−ブトキシド25.5g(266mmol)を1時間かけて装入したのちに、70℃で30分間攪拌した。得られた溶液を40℃まで冷却したのちに、4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン8.94g(純度98%、153.1mmol)を加えた。その後、40℃から140℃に加温し12時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、純水100g、トルエン100g加え、30分間攪拌し、その後、35%塩酸水溶液41.7g(400mmol)を滴下装入し、過剰に添加したフェノールを含有する有機相を分液した。得られた水相に対し、トルエン287gを装入し、30分間室温で攪拌した後に、有機相を分液した。その後、得られた6−クロロ−3−フェノキシ−4−ピリダジノールのナトリウム塩を含む水相を、0℃下にて35%塩酸水溶液を滴下装入し、固体を析出させた後にろ過した。固体を純水にて洗浄し、減圧下、乾燥させ、有機溶剤に溶解させ、HPLCの面積百分率法にて定量し、6−クロロ−3−フェノキシ−4−ピリダジノール9.94g(収率84.0%)を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm: 7.50−7.35 (2H, m), 7.25−7.13 (3H, m), 6.81 (1H, brs).
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
ナトリウム2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシド25.5g(150mmol)とt−ブタノール12.5gの混合物に室温で4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン2.5g(純度99%、15.0mmol)を耐圧装置に加えた。その後、室温から140℃に加温し3時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、純水80.0g、トルエン90.0g加え、30分間攪拌し、過剰に添加した2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有する有機相を分液した。その後、得られた6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールのナトリウム塩を含む水相を、HPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール3.74g(収率90.1%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール12.5mg(0.3%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
2−シクロプロピル−6−メチルフェノ−ル114.76g(95.9%純度、743mmol)とt−ブタノール70.0gの混合物を耐圧装置に装入し、これに対して、ナトリウムt−ブトキシド72.8g(98.0%純度、743mmol)を1時間かけて装入したのちに、70℃で30分間攪拌した。得られた溶液を40℃まで冷却したのちに、4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン25.0g(純度98%、148.6mmol)を加えた。その後、40℃から140℃に加温し24時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、純水750g、トルエン574g加え、30分間攪拌し、その後、35%塩酸水溶液41.7g(400mmol)を滴下装入し、過剰に添加した2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有する有機相を分液した。得られた水相に対し、トルエン287gを装入し、30分間室温で攪拌した後に、有機相を分液した。その後、得られた6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールのナトリウム塩を含む水相を、0℃下にて35%塩酸水溶液20.5g(196mmol)を滴下装入し、固体を析出させた後にろ過した。固体を純水にて洗浄し、減圧下、乾燥させ、有機溶剤に溶解させ、HPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール41.2g(純度85.4%、収率87.0%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール29mg(1.4%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
ナトリウム2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシド25.0g(147mmol)と1−オクタノール12.5gの混合物に室温で4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン2.5g(純度98.5%、14.7mmol)を加えた。その後、室温から140℃に加温し2時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、純水80.0g、トルエン90.0g加え、30分間攪拌し、過剰に添加した2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有する有機相を分液した。その後、得られた6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールのナトリウム塩を含む水相を、HPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール2.81g(収率69.2%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール8.0mg(0.2%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
ナトリウム2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシド25.5g(150mmol)と2−オクタノール12.5gの混合物に室温で4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン2.5g(純度99%、15.0mmol)を加えた。その後、室温から140℃に加温し4時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、純水100g、トルエン100g加え、30分間攪拌し、過剰に添加した2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有する有機相を分液した。その後、得られた6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールのナトリウム塩を含む水相を、HPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール3.11g(収率75.2%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール10.0mg(0.2%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
ナトリウム2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシド25.0g(147mmol)とシクロヘキサノール12.5gの混合物に室温で4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン2.5g(純度98.5%、14.7mmol)を加えた。その後、室温から140℃に加温し2時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、純水80.0g、トルエン90.0g加え、30分間攪拌し、過剰に添加した2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有する有機相を分液した。その後、得られた6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールのナトリウム塩を含む水相を、HPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール3.64g(収率89.9%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール10.0mg(0.3%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
ナトリウム2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシド25.5g(150mmol)と2−メチルシクロヘキサノール12.5gの混合物に室温で4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン2.5g(純度99%、15.0mmol)を加えた。その後、室温から140℃に加温し3時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、純水100g、トルエン120g加え、30分間攪拌し、過剰に添加した2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有する有機相を分液した。その後、得られた6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールのナトリウム塩を含む水相を、HPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール3.15g(収率76.0%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール9.0mg(0.2%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
ナトリウム2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシド25.5g(150mmol)と2−エチルー1−ヘキサノール12.5gの混合物に室温で4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン2.5g(純度99%、15.0mmol)を加えた。その後、室温から140℃に加温し3時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、純水100g、トルエン120g加え、30分間攪拌し、過剰に添加した2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有する有機相を分液した。その後、得られた6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールのナトリウム塩を含む水相を、HPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール2.85g(収率69.0%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール9.0mg(0.2%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
ナトリウム2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシド25.5g(150mmol)とヘキシレングリコール12.5gの混合物に室温で4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン2.5g(純度99%、15.0mmol)を加えた。その後、室温から140℃に加温し3時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、純水100g、トルエン100g加え、30分間攪拌し、過剰に添加した2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有する有機相を分液した。その後、得られた6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールのナトリウム塩を含む水相を、HPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール2.21g(収率53.2%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール5.0mg(0.1%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
ナトリウム2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシド29.8g(純度93.6%、163mmol)とジメチルスルホキシド5gの混合物に室温で4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン10.0g(純度90%、54.6mmol)を加えた。その後、室温から140℃に加温し28時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、純水300g、シクロヘキサン200g加え、30分間攪拌し、過剰に添加した2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有する有機相を分液した。その後、得られた6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールのナトリウム塩を含む水相を、HPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール13.3g(収率87.9%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール60.4mg(0.4%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
ナトリウム2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシド27.4g(純度92.9%、149mmol)と1, 3−ジメチル−2−イミダゾリジノン12.5gの混合物に室温で4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン2.5g(純度98.5%、14.9mmol)を加えた。その後、室温から140℃に加温し7時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、純水120g、トルエン100g加え、30分間攪拌し、過剰に添加した2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有する有機相を分液した。その後、得られた6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールのナトリウム塩を含む水相を、HPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール3.58g(収率86.9%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール17mg(0.4%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールの製造
ナトリウム2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシド27.4g(純度92.9%、149mmol)とシクロヘキサノン12.5gの混合物に室温で4−ヒドロキシ−3,6−ジクロロピリダジン2.5g(純度98.5%、14.9mmol)を加えた。その後、室温から140℃に加温し7時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、純水120g、トルエン100g加え、30分間攪拌し、過剰に添加した2−シクロプロピル−6−メチルフェノールを含有する有機相を分液した。その後、得られた6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノールのナトリウム塩を含む水相を、HPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール2.48g(収率60.2%)及び3−クロロ−6−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール16mg(0.4%収率)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジニルモルホリン−4−カルボキシレートの製造
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール19.0g(68.8mmol)にアセトン51.3gと炭酸カリウム10.5g(75.7mmol)を加え、30℃にて攪拌した。そこに、モルホリンカルボニルクロリド11.3g(75.7mmol)を一時間かけて滴下装入した。この反応液を30℃下5時間反応した。反応終了後、純水を加え、固体を析出させた後に、ろ過分取し、得られた固体を減圧乾燥にて乾燥し、固体をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジニルモルホリン−4−カルボキシレート26.6g(収率99%)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジニルモルホリン−4−カルボキシレートの製造
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール6.50g(23.5mmol)にトルエン39gとトリエチルアミン2.62g(25.9mmol)を加え、30℃にて攪拌した。そこに、モルホリンカルボニルクロリド7.73g(51.7mmol)を一時間かけて滴下装入した。この反応液を30℃下2時間反応後、さらに50℃に昇温し2時間反応した。反応終了後、純水を加え、有機相と水相を分液した後に、有機相をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジニルモルホリン−4−カルボキシレート9.07g(収率99%)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジニルモルホリン−4−カルボキシレートの製造
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール6.50g(23.5mmol)に酢酸ブチル39gと炭酸カリウム3.57g(25.9mmol)を加え、50℃にて攪拌した。そこに、モルホリンカルボニルクロリド3.87g(25.9mmol)を一時間かけて滴下装入した。この反応液を50℃下にて6時間反応した。反応終了後、得られた白濁液をろ過し、酢酸ブチルで洗浄した後に、得られた有機相をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジニルモルホリン−4−カルボキシレート9.09g(収率99%)を得た。
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジニルモルホリン−4−カルボキシレートの製造
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジノール6.50g(23.5mmol)にメチルイソブチルケトン39gと炭酸カリウム3.57g(25.9mmol)を加え、50℃にて攪拌した。そこに、モルホリンカルボニルクロリド3.87g(25.9mmol)を一時間かけて滴下装入した。この反応液を50℃下にて4時間反応した。反応終了後、得られた白濁液をろ過し、メチルイソブチルケトンで洗浄した後に、得られた有機相をHPLCの内部標準分析法にて定量し、6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシ)−4−ピリダジニルモルホリン−4−カルボキシレート9.00g(収率98%)を得た。
ナトリウム2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシドの製造
97%水酸化ナトリウム54.1g(1.312mol)に純水115.4gを加え、50℃まで加熱し、溶解した後に、キシレン(1000ml)を室温にて加えた。そこに、2−シクロプロピル−6−メチルフェノール200g(1.317mol)を室温にて、20分かけて滴下装入した。得られた2相溶液を140℃下過熱脱水し、水の留去が終了した後に、5℃まで冷却し、スラリー溶液とした。このものを減圧濾過し、固体を500mlのヘキサンで2回洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、得られた固体をHPLCによる内部標準法分析によって定量し、150.2g(67%収率)のナトリウム2−シクロプロピル−6−メチルフェノキシドを得た。
1)ヒドロキシ誘導体(IV)は塩基存在下ではプロトン引き抜きにより負電苛を帯びる。また、4−ピリダジノール誘導体(III)も塩基存在下ではプロトン引き抜きにより負電苛を帯びる。よって、通常は反応が困難な負電苛を帯びた2つの化合物を反応させている。
2)4−ピリダジノール誘導体(III)同士やヒドロキシ誘導体(IV)同士の反応はほとんど起こらず、4−ピリダジノール誘導体(III)とヒドロキシ誘導体(IV)が選択的に反応している。
3)4−ピリダジノール誘導体(III)には、3位と6位に反応点があるが、ヒドロキシ誘導体(IV)が、3位に選択的に反応している。
L1は、ハロゲン原子、シアノ基、式 OR8基{式中、R8は、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、ニトロ基、トリフルオロメチル基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基である)である}、式 SO2R9基{式中、R9は、C1〜C6アルキル基、C1〜C6ハロアルキル基、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、C1〜C6アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基である)である}、ニトロ基、イミダゾリル基又はピラゾリル基を表す]
で表される3−置換オキシ−4−ピリダジノール誘導体の製造法であって、
一般式(III):
Claims (18)
- 一般式(I):
R2が、C1〜C6アルキル基、C1〜C6ハロアルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C2〜C6アルケニル基、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル基、5又は6員複素環基(当該複素環は、環中に、1個の、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有し、更に1〜2個の窒素原子を含有してよい。)又は
一般式(II):
一般式(II)中、R3、R4、R5、R6及びR7が、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基、又は、C3〜C4シクロアルキル基、C1〜C3アルキルチオ基若しくはC1〜C3アルコキシイミノ基である。)、C2〜C3アルケニル基、C2〜C3アルキニル基、置換されてよいC3〜C5シクロアルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C3アルキル基、C3〜C4シクロアルキル基、シアノ基、C1〜C3アルコキシ基及びC1〜C3アルキルチオ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基である。)、C6〜C7ビシクロアルキル基、シアノ基、C2〜C4アルキルカルボニル基、C2〜C4アルコキシカルボニル基、置換されてよいフェニル基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C3アルキル基又はC1〜C3ハロアルキル基(当該ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれた同一又は異なった1〜3個のハロゲン原子である。)である。}、置換されてよい5又は6員複素環基{当該複素環は、環中に、1個の、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有し、更に1〜2個の窒素原子を含有してよく、当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C3アルキル基及びC1〜C3ハロアルキル基(当該ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれた同一又は異なった1〜3個のハロゲン原子である。)からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基である。}、ニトロ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3ハロアルコキシ基(当該ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれた同一又は異なった1〜3個のハロゲン原子である。)、置換されてよいフェノキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びC1〜C3アルコキシ基からなる群から選ばれた同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されたピリダジニルオキシ基である。)又はC1〜C3アルキルチオ基を表すか、又は、R3、R4、R5、R6及びR7の隣合う2個が一緒になって形成する基は、式 −CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH=CH−CH=CH−、−OCH2CH2−、−OCH=CH−、−OCH=C(CH3)−、−SCH=CH−、−N=CH−CH=CH−、−OCH2O−、−OCH2CH2O−、
L1は、ハロゲン原子、シアノ基、式OR8基{式中、R8は、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、ニトロ基、トリフルオロメチル基及びシアノ基からなる群から選ばれた同一又は異なった1〜3個の置換基である。)である。}、式SO2R9基{式中、R9は、C1〜C6アルキル基、C1〜C6ハロアルキル基、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、C1〜C6アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基及びシアノ基からなる群から選ばれた同一又は異なった1〜3個の置換基である。)である。}、ニトロ基、イミダゾリル基又はピラゾリル基を表す。]
で表される3−置換オキシ−4−ピリダジノール誘導体の製造方法であって、
一般式(III):
で表される化合物を、
一般式(IV):
MO−R2 (IV)
(式中、Mは、水素原子又はアルカリ金属を示し、R2は前記の意味を表す)
で表される化合物と、塩基存在下又は不存在下、溶媒の存在下又は不存在下、反応させることによる、
一般式(I)で表される3−置換オキシ−4−ピリダジノール誘導体の製造方法。 - 前記一般式(I)において、R1は、水素原子であり、L1は、ハロゲン原子であり、
R2は、前記一般式(II)で表される置換されてよいフェニル基であり、
前記一般式(II)において、R3、R4、R5、R6及びR7が、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基、又は、C3〜C4シクロアルキル基、C1〜C3アルキルチオ基若しくはC1〜C3アルコキシイミノ基である。)、C2〜C3アルケニル基、C2〜C3アルキニル基、置換されてよいC3〜C5シクロアルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C3アルキル基、C3〜C4シクロアルキル基、シアノ基、C1〜C3アルコキシ基及びC1〜C3アルキルチオ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基である。)、C6〜C7ビシクロアルキル基、シアノ基、C2〜C4アルキルカルボニル基、C2〜C4アルコキシカルボニル基、置換されてよいフェニル基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C3アルキル基又はC1〜C3ハロアルキル基(当該ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれた同一又は異なった1〜3個のハロゲン原子である。)である。}、置換されてよい5又は6員複素環基{当該複素環は、環中に、1個の、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有し、更に1〜2個の窒素原子を含有してよく、当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C3アルキル基及びC1〜C3ハロアルキル基(当該ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれた同一又は異なった1〜3個のハロゲン原子である。)からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基である。}、ニトロ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3ハロアルコキシ基(当該ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれた同一又は異なった1〜3個のハロゲン原子である。)、置換されてよいフェノキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びC1〜C3アルコキシ基からなる群から選ばれた同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されたピリダジニルオキシ基である。)又はC1〜C3アルキルチオ基であるか、又は、R3、R4、R5、R6及びR7の隣合う2個が一緒になって形成する基が、式 −CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH=CH−CH=CH−、−OCH2CH2−、−OCH=CH−、−OCH=C(CH3)−、−SCH=CH−、−N=CH−CH=CH−、−OCH2O−、−OCH2CH2O−、
前記一般式(III)において、L2が、ハロゲン原子である、請求項1に記載の製造方法。 - 前記一般式(I)において、R1が、水素原子であり、L1が、塩素原子であり、
R2が、前記一般式(II)で表される置換されてよいフェニル基であり、
前記一般式(II)において、R3、R4、R5、R6及びR7が、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、1〜3個のフッ素原子、又は、C3〜C4シクロアルキル基若しくはC1〜C3アルキルチオ基である。)、C2〜C3アルケニル基、C2〜C3アルキニル基、置換されてよいC3〜C5シクロアルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、C1〜C3アルキル基、C3〜C4シクロアルキル基、C1〜C3アルコキシ基及びC1〜C3アルキルチオ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基である。)、C6〜C7ビシクロアルキル基、置換されてよいフェニル基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C3アルキル基又はC1〜C3ハロアルキル基(当該ハロゲン原子は、1〜3個のフッ素原子である。)である。}、置換されてよい5又は6員複素環基{当該複素環は、環中に、1個の、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有し、更に1〜2個の窒素原子を含有してよく、当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C3アルキル基及びC1〜C3ハロアルキル基(当該ハロゲン原子は、1〜3個のフッ素原子である。)からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基である。}、ニトロ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3ハロアルコキシ基(当該ハロゲン原子は、1〜3個のフッ素原子である。)、置換されてよいフェノキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びC1〜C3アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されたピリダジニルオキシ基である。)又はC1〜C3アルキルチオ基であるか、又は、R3、R4、R5、R6及びR7の隣合う2個が一緒になって形成する基が、式 −CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH=CH−CH=CH−、−OCH2CH2−、−OCH=CH−、−OCH=C(CH3)−、−SCH=CH−、−N=CH−CH=CH−、−OCH2O−、−OCH2CH2O−、
前記一般式(III)において、L2が、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である、請求項1に記載の製造方法。 - 前記一般式(I)において、R1が、水素原子であり、L1が、塩素原子であり、R2が、前記一般式(II)で表される置換されてよいフェニル基であり、
前記一般式(II)において、R3、R4、R5、R6及びR7が、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、C1〜C4アルキル基又はC3〜C5シクロアルキル基であるか、又は、R3、R4、R5、R6及びR7の隣合う2個が一緒になって形成する基が、式 −CH2CH2CH2−で表される基であり、
前記一般式(III)において、L2が、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である、請求項1に記載の製造方法。 - 前記一般式(I)において、R1が、水素原子であり、L1が、塩素原子であり、R2が、前記一般式(II)で表される置換されてよいフェニル基であり、
前記一般式(II)において、R3、R4、R5、R6及びR7が、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、C1〜C4アルキル基又はC3〜C5シクロアルキル基であり、
前記一般式(III)において、L2が、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である、請求項1に記載の製造方法。 - 前記一般式(I)において、R1が、水素原子であり、L1が、塩素原子であり、R2が前記一般式(II)で表される置換されてよいフェニル基であり、
前記一般式(II)において、R3、R4、R5、R6及びR7が、互いに独立して、水素原子、メチル基、シクロプロピル基であり、
前記一般式(III)において、L2が、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である、請求項1に記載の製造方法。 - 前記一般式(I)において、R1が、水素原子であり、L1が、塩素原子であり、R2が、2−シクロプロピル−6−メチルフェニル基であり、
前記一般式(III)において、L2が、塩素原子である、請求項1に記載の製造方法。 - 使用する塩基が、金属水酸化物、金属炭酸塩、金属水素炭酸塩、金属アルコキシド、金属有機酸塩、金属水素化物、金属、アミン類又は有機金属塩基類である、請求項1ないし7のいずれかに記載の製造方法。
- 使用する塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属水素炭酸塩、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属アルコキシド、アルカリ金属有機酸塩、アルカリ土類金属有機酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属、アルカリ土類金属、脂肪族三級アミン類、脂肪族環状三級アミン類、芳香族三級アミン類、ピリジン類、金属アミド類又は有機金属塩基類である、請求項1ないし7のいずれかに記載の製造方法。
- 使用する塩基が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム;リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムt−ブトキシド、リチウム t−アミロキシド、リチウム 2,6−ジ−t−ブチルフェノキシド、リチウム 2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−アミロキシド、ナトリウム 2,6−ジ−t−ブチルフェノキシド、ナトリウム 2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、カリウム t−アミロキシド、カリウム 2,6−ジ−t−ブチルフェノキシド、カリウム 2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノキシド、ルビジウムt−ブトキシド、セシウムt−ブトキシド;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム;リチウム、ナトリウム、カリウム;リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウム ジエチルアミド、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウムシクロヘキシルイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペラジド、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド、カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド;又はメチルリチウム、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、フェニルリチウム、ナフタレンナトリウム、ナフタレンカリウム、ジフェニルエチレンカリウム、ベンジルカリウム、クミルカリウム若しくはクミルセシウムである、請求項1ないし7のいずれかに記載の製造方法。
- 使用する塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、カリウムt−ブトキシド;水素化ナトリウム、水素化カリウム;ナトリウム、カリウム;又はナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド若しくはカリウム ビス(トリメチルシリル)アミドである、請求項1ないし7のいずれかに記載の製造方法。
- 使用する塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム;ナトリウムt−ブトキシド、カリウムt−ブトキシド;水素化ナトリウム、水素化カリウム;又はナトリウムアミド若しくはカリウムアミドである、請求項1ないし7のいずれかに記載の製造方法。
- 使用する塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム;又はナトリウムt−ブトキシド若しくはカリウムt−ブトキシドである、請求項1ないし7のいずれかに記載の製造方法。
- 一般式(IV)において、Mが、水素原子である、請求項1ないし13のいずれかに記載の製造方法。
- 一般式(IV)において、Mが、アルカリ金属である、請求項1ないし7のいずれかに記載の製造方法。
- 一般式(IV)において、Mが、ナトリウムである、請求項15に記載の製造方法。
- 一般式(III)で表される化合物と一般式(IV)で表される化合物との反応が、塩基の不存在下で行われる、請求項15または16に記載の製造方法。
- 一般式(V):
で表される3−置換オキシ−4−ピリダジニル4−モルホリンカルボキシレートの製造方法であって、
請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法に従い一般式(I):
で表される化合物を得て、
得られた一般式(I)で表される化合物を、一般式(VI):
で表される化合物と、塩基の存在下、溶媒の存在下又は不存在下、反応させることによる、
一般式(V)で表される3−置換オキシ−4−ピリダジニル4−モルホリンカルボキシレートの製造方法。
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