JPWO2011013639A1 - 錠剤 - Google Patents

Abstract

２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリル（化合物（Ａ））またはその塩を医薬活性成分とする高用量の錠剤を提供する。化合物（Ａ）またはその塩、および流動化剤を含有し、かつ、化合物（Ａ）の含量が３５〜５０重量％である、錠剤。

Description

本発明は、２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリル（本明細書中、「化合物(Ａ)」と略記することがある）またはその塩の高含量製剤およびその製造方法等に関する。
［発明の背景］

化合物(Ａ)は下式で表される化合物である。

化合物(Ａ)またはその塩は、インスリン分泌を高めるホルモンであるグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）を分解する酵素ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害薬として報告されている（US2005/0261271）。
また、１〜２５０ｍｇの化合物(Ａ)またはその塩を患者へ１週間に１回投与することを含む方法が報告されている（WO2008/033851）。化合物(Ａ)またはその塩は、自己投与の容易さの観点から、経口投与が推奨され、服用し易さの観点から、錠剤、特に１週間に１回の投与剤形の錠剤が望まれている。

１週間に１回の投与剤形は、患者の服用コンプライアンスの向上が期待される一方、例えば、１日１回の投与剤形に比べて高用量の化合物（Ａ）またはその塩を患者に提供する必要性が生じる。この場合、患者は、化合物（Ａ）の含量が高い錠剤を服用することが考えられるが、錠剤中の化合物（Ａ）の含量が増すと、錠剤のサイズが大きくなり、患者、特に嚥下しにくい幼児や高齢者患者にとって、逆に服用コンプライアンスを低下させるおそれがある。

従って、患者の服用コンプライアンスの高い医薬品として、化合物(Ａ)またはその塩の含量が高い錠剤で、服用しやすいサイズの錠剤を開発することが望まれている。

錠剤のサイズを小さくするため、添加剤の含量を減じた錠剤について検討したところ、造粒時に化合物(Ａ)を含む混合物が凝集し、流動不良および造粒不良が発生した。この造粒不良は造粒末の良品取得率を低下させるとともに、打錠工程で打錠障害を誘発し錠剤の良品取得率を低下させ、錠剤の製造性を著しく低下させる。よって、本発明は、造粒時に流動不良および造粒不良を発生せず、化合物(Ａ)またはその塩の含量が高く、服用しやすいサイズの錠剤を提供することを目的とする。

本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、添加剤として流動化剤を使用することで、造粒時の流動不良および造粒不良を発生せず、高含量の化合物(Ａ)またはその塩の錠剤の小型化に成功し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
［１］ 化合物(Ａ)またはその塩、および流動化剤を含有し、かつ化合物(Ａ)の含量が３５〜５０重量％である、錠剤（以下、「本発明の錠剤」と称することがある。）、
［２］ 流動化剤が軽質無水ケイ酸である、上記［１］記載の錠剤、
［３］ 結晶セルロースおよび結晶セルロース以外の結合剤をさらに含有する、上記［１］または［２］記載の錠剤、
［４］ 結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースをさらに含有する、上記［１］ないし［３］のいずれか１記載の錠剤、
［５］ 結晶セルロースの含量が１０〜５０重量％であり、かつ、ヒドロキシプロピルセルロースの含量が３〜１０重量％である、上記［４］記載の錠剤、
［６］ 化合物(Ａ)の含量が４０重量％超から５０重量％以下である、上記［１］ないし［５］のいずれか１記載の錠剤、
［７］ １週間に１回の投与剤形である、上記［１］ないし［６］のいずれか１記載の錠剤、
［８］ 化合物(Ａ)またはその塩および流動化剤を含有する混合物を造粒する工程、ついで
前記工程で得られた造粒物を打錠する工程を含む、化合物(Ａ)を３５〜５０重量％含有する錠剤の製造方法、
［８A］ 造粒工程が乾式造粒工程である、上記［８］記載の製造方法、
［９］ 造粒工程後に、造粒工程で得られた造粒物と結晶セルロースおよび結晶セルロース以外の結合剤を混合する工程をさらに含み、打錠工程において混合工程で得られた造粒物を打錠する、上記［８］または［８Ａ］記載の製造方法、
［１０］ 結晶セルロース以外の結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、上記［９］記載の製造方法、
［１１］ 上記［８］、［８Ａ］、［９］または［１０］記載の製造方法により得られる錠剤、
［１２］ オブロング形である、上記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］または［１１］記載の錠剤、
［１３］ 丸形である、上記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］または［１１］記載の錠剤、
［１４］ 長径が４ｍｍ以上９ｍｍ以下（好ましくは５ｍｍ以上８ｍｍ以下）である、上記［１２］記載の錠剤、
［１５］ 直径が４ｍｍ以上９ｍｍ以下（好ましくは５ｍｍ以上８ｍｍ以下）である、上記［１３］記載の錠剤、
［１６］ 保存安定性に優れる、上記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］または［１５］記載の錠剤、
などに関する。

本発明によれば、造粒時の流動不良および造粒不良を発生せず、化合物(Ａ)またはその塩の含量が高く、服用しやすいサイズの錠剤を提供できる。すなわち、本発明の錠剤は、服用しやすいサイズであるため、患者の服用コンプライアンスの高い医薬品として有用であり、また、化合物（Ａ）またはその塩を患者に高用量投与する場合において特に有用である。
また、本発明によれば、化合物(Ａ)と流動化剤とを組み合わせること、好ましくは化合物(Ａ)と流動化剤および結合剤とを組み合わせることにより、長期間にわたる保存安定性および溶出性などが優れた錠剤を提供できる。
さらに、本発明の錠剤が、添加剤として結晶セルロースおよび結晶セルロース以外の結合剤を含む場合、適度な錠剤硬度を有し、製造工程での錠剤表面の削れや錠剤の割れの発生、および打錠障害（特にキャッピング）を防止し、より優れた製造性を有する。
［発明の詳細な説明］

以下、本発明について詳細に説明する。
化合物(Ａ)の塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、安息香酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。

化合物(Ａ)の塩の好適な例としては、トリフルオロ酢酸、コハク酸、塩酸などとの塩が挙げられる。なかでも、化合物(Ａ)のコハク酸塩が好ましく、化合物（Ａ）の一コハク酸塩がより好ましい。

化合物(Ａ)は、溶媒和物（例えば、水和物）であっても、無溶媒和物（例えば、非水和物）であってもよい。
化合物(Ａ)は、同位元素（例、^３Ｈ，^１４Ｃ，^３５Ｓ，^１２５Ｉ）で標識されていてもよい。
さらに、^１Ｈを^２Ｈ(Ｄ)に変換した重水素変換体も化合物(Ａ)に含まれる。

なお、化合物（Ａ）またはその塩の代謝物としてＮ−脱メチル化された下式で表される化合物があり、該代謝物はＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有する。

本発明の錠剤において、化合物(Ａ)（フリー体）は、本発明の錠剤１錠中、３５〜５０重量％の含量となる量が用いられ、好ましくは４０重量％超から５０重量％以下、より好ましくは４０重量％超から４５重量％以下の含量となる量が用いられる。

本発明の錠剤中に含まれる流動化剤は、本発明の錠剤の製造工程（特に造粒工程）において、化合物(Ａ)またはその塩を含む混合物の凝集を抑制し、該混合物の流動性を向上させ、ブロッキングを防止する添加剤であればよい。但し、結晶セルロースを除く。
本発明で用いられる流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸［例、アエロジル５０、アエロジル１３０、アエロジル１５０、アエロジル２００、アエロジル３８０（商品名）；日本アエロジル（株）］、含水二酸化ケイ素（例、サイリシア350（商品名）；富士シリシア化学（株））などが挙げられ、好ましくは、軽質無水ケイ酸であり、より好ましくはアエロジル２００である。
流動化剤は、本発明の錠剤１錠中、好ましくは0.1〜1重量％、より好ましくは0.1〜0.6重量％の含量となる量が用いられる。
また、流動化剤に対する化合物（Ａ）（フリー体）の重量比（化合物（Ａ）：流動化剤）は、好ましくは1：0.001〜1：0.1、より好ましくは1：0.001〜1：0.05、さらに好ましくは1：0.005〜1：0.02である。

本発明の錠剤中に含まれる結合剤は、乾式または湿式による造粒や直接打錠の際に粒子間に結合性をもたせる添加剤であればよい。但し、軽質無水ケイ酸および含水二酸化ケイ素を除く。
本発明で用いられる結合剤としては、例えば、結晶セルロース［例、結晶セルロース｛例、セオラスＫＧ−８０２（グレード：ＫＧ−８０２）（商品名）；セオラスＰＨ−３０２（グレード：ＰＨ−３０２）（商品名）；旭化成ケミカルズ（株）｝、結晶セルロース（粒）、結晶セルロース（微粒子）］、ヒドロキシプロピルセルロース［例、グレード：Ｌ、ＳＬ、ＳＳＬ（商品名）；日本曹達（株）］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース［例、ヒプロメロース２９１０、ＴＣ−５（グレード：ＭＷ、Ｅ、ＥＷ、Ｒ、ＲＷ）（商品名）；信越化学（株）］、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、コポリビドンなどが挙げられ、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドンが好ましく、結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。
本発明の錠剤１錠中に含有される結合剤の量は、好ましくは１３〜６０重量％、より好ましくは３０〜４０重量％である。

本発明の錠剤は、適度な錠剤硬度を有し、製造工程での錠剤表面の削れや錠剤の割れの発生、および打錠障害（特にキャッピング）を防止するためには、２種類以上の結合剤を含有することが好ましい。本明細書中、「打錠障害」とは、例えば、スティッキング（杵に粉末が付着する現象）、バインディング（臼と錠剤の摩擦が大きくなる現象）、キャッピング（錠剤が帽子状に剥離する現象）、ラミネーティング（錠剤が層状に剥離する現象）などの、打錠時に生じる好ましくない現象を意味する。

本発明の錠剤が２種以上の結合剤を含有する場合、該結合剤の組合せは結晶セルロースおよび結晶セルロース以外の結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）が好ましく、結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。
また、それぞれの結合剤の含量は、本発明の錠剤１錠中、好ましくは、結晶セルロースを１０〜５０重量％、かつ、結晶セルロース以外の結合剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース）を３〜１０重量％であり、より好ましくは、結晶セルロースを２０〜４０重量％、かつ、結晶セルロース以外の結合剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース）を３〜８重量％である。

ここで、上記結晶セルロースは、医薬品添加物として使用される物であれば特に限定されず、例えば、１５０μｍ以下が９５％以上（１００Ｍ篩において、ｐａｓｓ（篩を通過）が９５％以上）の粒度を有し、嵩密度が０．１３〜０．２３ｇ／ｃｍ^３である結晶セルロース［例、セオラスＫＧ−８０２（グレード：ＫＧ−８０２）（商品名）；旭化成ケミカルズ（株）］、１５０μｍ以下が６０〜８０％（１００Ｍ篩において、ｐａｓｓ（篩を通過）が６０〜８０％）の粒度を有し、嵩密度が０．３５〜０．４６ｇ／ｃｍ^３である結晶セルロース［例、セオラスＰＨ−３０２（グレード：ＰＨ−３０２）（商品名）；旭化成ケミカルズ（株）］、結晶セルロース（粒）、結晶セルロース（微粒子）などの中から、１種類を単独で用いてもよいし、あるいは２種以上を混合して用いてもよく、１５０μｍ以下が９５％以上（１００Ｍ篩において、ｐａｓｓ（篩を通過）が９５％以上）の粒度を有し、嵩密度が０．１３〜０．２３ｇ／ｃｍ^３である結晶セルロース（ＫＧ−８０２）および１５０μｍ以下が６０〜８０％（１００Ｍ篩において、ｐａｓｓ（篩を通過）が６０〜８０％）の粒度を有し、嵩密度が０．３５〜０．４６ｇ／ｃｍ^３である結晶セルロース（ＰＨ−３０２）が好ましい。
また、上記ヒドロキシプロピルセルロースは、医薬品添加物として使用される物であれば特に限定されないが、２％水溶液の２０℃における粘度が６．０〜１０．０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース、２％水溶液の２０℃における粘度が３．０〜５．９ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース、２％水溶液の２０℃における粘度が２．０〜２．９ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース等が好ましく、２％水溶液の２０℃における粘度が６．０〜１０．０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース（好ましくは、微粉末）がより好ましい。
また、２％水溶液の２０℃における粘度が６．０〜１０．０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロースの微粉末は、好ましくは、１５０μｍ以下が９５％以上（１００Ｍ篩において、ｐａｓｓ（篩を通過）：９５％以上）、より好ましくは１５０μｍ以下が９７％以上（１００Ｍ篩において、ｐａｓｓ（篩を通過）：９７％以上）の粒度を有する。粒度は、例えば、標準篩で篩分けした際に篩上に残った顆粒重量を測定して得られる値を示す。

本発明の錠剤は、さらに製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、コーティング基剤、コーティング添加剤などが挙げられる。これら添加剤は、特に述べない限り、製剤分野において慣用の量が用いられる。

賦形剤の好適な例としては、マンニトール；コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプンなどのデンプン類；無水リン酸カルシウム；沈降炭酸カルシウム；ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。

崩壊剤の好適な例としては、コーンスターチ、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム（例、アクジゾル）、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。
本発明の錠剤における崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウムが好ましい。
本発明の錠剤１錠中に含有される崩壊剤の量は、好ましくは1〜10重量％、より好ましくは2〜5重量％である。

滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
本発明の錠剤における滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
本発明の錠剤１錠中に含有される滑沢剤の量は、好ましくは0.3〜2重量％、より好ましくは0.5〜1.7重量％である。

着色剤の好適な例としては、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。

ｐＨ調整剤の好適な例としては、クエン酸またはその塩、リン酸またはその塩、炭酸またはその塩、酒石酸またはその塩、フマル酸またはその塩、酢酸またはその塩、アミノ酸またはその塩などが挙げられる。

界面活性剤の好適な例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。

安定化剤の好適な例としては、コハク酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酢酸、および酸性アミノ酸（例、グルタミン酸、アスパラギン酸）、これらの酸の無機塩（例、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩）、これらの酸の無機塩基(例、アンモニウム)または有機塩基（例えば、メグルミン）、塩基性アミノ酸（例、アルギニン、リジン、オルニチン））との塩、これらの水和物、溶媒和物などが挙げられる。

酸味料の好適な例としては、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。

香料の好適な例としては、メントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。

コーティング基剤の好適な例としては、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。

糖衣基剤としては、例えば、白糖が挙げられ、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。

水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース［例、グレード：Ｌ、ＳＬ、ＳＬ−Ｔ、ＳＳＬ（商品名）；日本曹達（株）］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース［例、ヒプロメロース２９１０、ＴＣ−５（グレード：ＭＷ、Ｅ、ＥＷ、Ｒ、ＲＷ）（商品名）；信越化学（株）］、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。

腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。

徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。

コーティング添加剤の好適な例としては、酸化チタンなどの遮光剤；タルクなどの流動化剤；三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの着色剤；ポリエチレングリコール（例、マクロゴール６０００）、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸；などが挙げられる。
上記添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

本発明の錠剤は、好ましくは、
（１）化合物（Ａ）またはその塩、流動化剤、結晶セルロースおよび結晶セルロース以外の結合剤を含有し、かつ化合物（Ａ）の含量が３５〜５０重量％である錠剤；
（１Ａ）化合物（Ａ）またはその塩、軽質無水ケイ酸、結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含有し、かつ化合物（Ａ）の含量が４５重量％超から５０重量％以下である錠剤；
（１Ｂ）化合物（Ａ）またはその塩、流動化剤、結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含有し、かつ化合物（Ａ）の含量が４５重量％超から５０重量％以下であり、かつ、流動化剤の含量が０．１〜１重量％（好ましくは０．１〜０．６重量％）である錠剤；
（１Ｃ）化合物（Ａ）またはその塩、軽質無水ケイ酸、結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含有し、かつ化合物（Ａ）の含量が４５重量％超から５０重量％以下であり、かつ、軽質無水ケイ酸の含量が０．１〜１重量％（好ましくは０．１〜０．６重量％）である錠剤；
（２）化合物（Ａ）またはその塩、流動化剤、結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含有し、かつ化合物（Ａ）の含量が３５〜５０重量％、結晶セルロースの含量が１０〜５０重量％、かつ、ヒドロキシプロピルセルロースの含量が３〜１０重量％である錠剤；
（２Ａ）化合物（Ａ）またはその塩、軽質無水ケイ酸、結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含有し、かつ化合物（Ａ）の含量が４５重量％超から５０重量％以下、結晶セルロースの含量が１０〜５０重量％、かつ、ヒドロキシプロピルセルロースの含量が３〜１０重量％である錠剤；
（２Ｂ）化合物（Ａ）またはその塩、流動化剤、結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含有し、かつ化合物（Ａ）の含量が４５重量％超から５０重量％以下であり、流動化剤の含量が０．１〜１重量％（好ましくは０．１〜０．６重量％）であり、結晶セルロースの含量が１０〜５０重量％、かつ、ヒドロキシプロピルセルロースの含量が３〜１０重量％である錠剤；
（２Ｃ）化合物（Ａ）またはその塩、軽質無水ケイ酸、結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含有し、かつ化合物（Ａ）の含量が４５重量％超から５０重量％以下であり、軽質無水ケイ酸の含量が０．１〜１重量％（好ましくは０．１〜０．６重量％）であり、結晶セルロースの含量が１０〜５０重量％、かつ、ヒドロキシプロピルセルロースの含量が３〜１０重量％である錠剤；
（３）化合物（Ａ）またはその塩、流動化剤、結晶セルロース、結晶セルロース以外の結合剤、崩壊剤および滑沢剤を含有し、かつ化合物（Ａ）の含量が３５〜５０重量％である錠剤；
（３Ａ）化合物（Ａ）またはその塩、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含有し、かつ化合物（Ａ）の含量が４５重量％超から５０重量％以下である錠剤；
（３Ｂ）化合物（Ａ）またはその塩、流動化剤、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤および滑沢剤を含有し、かつ化合物（Ａ）の含量が４５重量％超から５０重量％以下であり、流動化剤の含量が０．１〜１重量％（好ましくは０．１〜０．６重量％）であり、結晶セルロースの含量が１０〜５０重量％、かつ、ヒドロキシプロピルセルロースの含量が３〜１０重量％である錠剤；
（３Ｃ）化合物（Ａ）またはその塩、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤および滑沢剤を含有し、かつ化合物（Ａ）の含量が４５重量％超から５０重量％以下であり、軽質無水ケイ酸の含量が０．１〜１重量％（好ましくは０．１〜０．６重量％）であり、結晶セルロースの含量が１０〜５０重量％、かつ、ヒドロキシプロピルセルロースの含量が３〜１０重量％である錠剤；
（３Ｄ）化合物（Ａ）またはその塩、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤および滑沢剤を含有し、かつ化合物（Ａ）の含量が４５重量％超から５０重量％以下であり、軽質無水ケイ酸の含量が０．１〜１重量％（好ましくは０．１〜０．６重量％）であり、結晶セルロースの含量が１０〜５０重量％、ヒドロキシプロピルセルロースの含量が３〜１０重量％であり、かつ、崩壊剤の含量が１〜１０重量％である錠剤；
（３Ｅ）化合物（Ａ）またはその塩、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤および滑沢剤を含有し、かつ化合物（Ａ）の含量が４５重量％超から５０重量％以下であり、軽質無水ケイ酸の含量が０．１〜１重量％（好ましくは０．１〜０．６重量％）であり、結晶セルロースの含量が１０〜５０重量％、ヒドロキシプロピルセルロースの含量が３〜１０重量％であり、崩壊剤の含量が１〜１０重量％であり、かつ、潤沢剤の含量が０．３〜２重量％である錠剤；
等である。

本発明の錠剤は舌下錠、口腔内崩壊錠等を含み、錠剤の形状は、丸形、キャプレット形、オブロング形等のいずれであってもよい。

本発明の錠剤は、必要によりさらなる添加剤と共に、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって製剤化することによって製造することができる。
ここで、さらなる添加剤としては、前記した添加剤と同様のものが挙げられる。
上記さらなる添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

本発明の錠剤は、服用性、製剤強度などの改善を目的として、フィルムコーティングされていてもよい。

フィルムコーティングする前の錠剤の硬度は、フィルムコーティング工程での錠剤表面の削れや錠剤の割れの発生を防止する観点から、２．１〜５Ｎ／ｍｍ^２が好ましく、２．３〜４Ｎ／ｍｍ^２がより好ましい。Ｎ／ｍｍ^２とは錠剤の単位破断面積当たりの硬度を示す。例えば、錠剤の硬度が１５０Ｎで、破断面積が６０ｍｍ^２である場合、その錠剤の硬度は２．５Ｎ／ｍｍ^２である。

フィルムコーティングに用いられる、コーティング基剤およびコーティング添加剤の好適な例としては、前記添加剤に用いられるのと同様のものが挙げられる。

本発明の錠剤がフィルムコーティングされる場合、フィルムコーティング層は、該錠剤１００重量部に対して、通常、１〜１０重量部、好ましくは２〜６重量部の割合で形成される。

本発明の錠剤は、造粒、混合、打錠（圧縮成形）、コーティングなどの操作を適宜組み合わせることにより製造される。

造粒工程は、例えば、撹拌造粒機、流動造粒機、乾式造粒機などの造粒機を用いて行われる。

混合工程は、例えば、Ｖ型混合機、タンブラー混合機などの混合機を用いて行われる。

打錠（圧縮成形）工程は、例えば、単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを用いて、通常０．３〜３５ｋＮ/ｃｍ^２の圧力で打錠することにより行われる。

また、コーティングは、例えば、フィルムコーティング装置を用いて行われる。ここで、コーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが用いられる。
糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤、コーティング添加剤としては、各々、前記した添加剤と同様のものが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、コーティング添加剤を用いてもよい。

好適な具体例として、本発明の錠剤は以下の製造工程にしたがって製造することができる。以下の製造工程における各原料は、最終的に得られる錠剤中の含量が前述の量となるように使用される。
１）化合物(Ａ)またはその塩、流動化剤（例、軽質無水ケイ酸）を、必要に応じて、その他の添加剤（例、結合剤、崩壊剤、滑沢剤）と共に適切な混合機により混合し、この混合物を用い、ローラーコンパクターにより造粒して得られた造粒物を解砕して整粒末を得る。
２）該整粒末に、結合剤（例、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）を、必要に応じて、その他の添加剤（例、滑沢剤）を加え、混合して打錠用顆粒とする。
３）この顆粒を打錠機で打錠して裸錠を得る。
４）所望により得られた裸錠に、例えば、フィルムコーティング機中で、フィルムコーティング液を噴霧しフィルムコーティング錠を得る。

別の好ましい態様において、本発明の錠剤は、
（１）以下の(ａ１)を含有し、かつ化合物(Ａ)の含量が３５〜５０重量％（好ましくは、４５重量％超から５０重量％以下）である錠剤：
(ａ１) 化合物(Ａ)またはその塩、および流動化剤（好ましくは、軽質無水ケイ酸）を含有する顆粒、
（２）以下の(ａ１)および(ｂ１)を含有し、かつ化合物(Ａ)の含量が３５〜５０重量％（好ましくは、４５重量％超から５０重量％以下）である錠剤：
(ａ１) 化合物(Ａ)またはその塩、および流動化剤（好ましくは、軽質無水ケイ酸）を含有する顆粒；
(ｂ１) 結合剤（好ましくは、結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース）を含有する打錠助剤、
（３）以下の(ａ１)および(ｂ２)を含有し、かつ化合物(Ａ)の含量が３５〜５０重量％（好ましくは、４５重量％超から５０重量％以下）である錠剤：
(ａ１) 化合物(Ａ)またはその塩、および流動化剤（好ましくは、軽質無水ケイ酸）を含有する顆粒；
(ｂ２) 結晶セルロースおよび結晶セルロース以外の結合剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース）を含有する打錠助剤、
（４）以下の(ａ２)および(ｂ３)を含有し、かつ化合物(Ａ)の含量が３５〜５０重量％（好ましくは、４５重量％超から５０重量％以下）である錠剤：
(ａ２) 化合物(Ａ)またはその塩、流動化剤（好ましくは、軽質無水ケイ酸）、および結合剤（好ましくは、結晶セルロース）を含有する顆粒；
(ｂ３) 結晶セルロース、結晶セルロース以外の結合剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース）、および滑沢剤（好ましくは、ステアリン酸マグネシウム）を含有する打錠助剤、
（５）以下の(ａ３)および(ｂ３)を含有し、かつ化合物(Ａ)の含量が３５〜５０重量％（好ましくは、４５重量％超から５０重量％以下）である錠剤：
(ａ３) 化合物(Ａ)またはその塩、流動化剤（好ましくは、軽質無水ケイ酸）、結合剤（好ましくは、結晶セルロース）、崩壊剤（好ましくは、クロスカルメロースナトリウム）および滑沢剤（好ましくは、ステアリン酸マグネシウム）を含有する顆粒；
(ｂ３) 結晶セルロース、結晶セルロース以外の結合剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース）、および滑沢剤（好ましくは、ステアリン酸マグネシウム）を含有する打錠助剤、
等である。

当該態様において、本発明の錠剤は、顆粒を、好ましくは７５〜１００重量％、より好ましくは７５〜９５重量％、さらに好ましくは８０〜９０重量％含む。

ここで、「顆粒」とは、粉状、塊状、溶液あるいは溶融液状などの原料を、湿式造粒法、乾式造粒法、加熱造粒法（好ましくは、乾式造粒法）等により造粒することによって得られる、ほぼ均一な形状と大きさを持つ粒を意味する。
当該態様における顆粒は、通常、１０００μｍ以上が２０％以下、１５０μｍ以下が６５％以下（１６Ｍ篩において、ｏｎ（篩上に残留）：２０％以下；１００Ｍ篩において、ｐａｓｓ（篩を通過）：６５％以下）、好ましくは１０００μｍ以上が５％以下、１５０μｍ以下が４０％以下（１６Ｍ篩において、ｏｎ：５％以下；１００Ｍ篩において、ｐａｓｓ：４０％以下）の粒度を有する。ここで、粒度は、例えば、標準篩で篩分けした際に篩上に残った顆粒重量を測定して得られる値を示す。
なお、該顆粒は、本発明の錠剤を得るための製剤化の過程（例、打錠工程）で、その形状や大きさが変化していてもよい。

顆粒は、製剤分野において慣用の添加剤を含む。該添加剤としては、例えば、前述の添加剤などが挙げられる。これらの添加剤は、特に述べない限り、製剤分野において慣用の量が用いられる。また、顆粒は、これらの添加剤の２種以上を、適宜の割合で含んでもよい。
該顆粒は、好ましくは、
(ａ１) 化合物(Ａ)またはその塩、および流動化剤（好ましくは、軽質無水ケイ酸）を含有する顆粒、
(ａ２) 化合物(Ａ)またはその塩、流動化剤（好ましくは、軽質無水ケイ酸）、および結合剤（好ましくは、結晶セルロース）を含有する顆粒、
(ａ３) 化合物(Ａ)またはその塩、流動化剤（好ましくは、軽質無水ケイ酸）、結合剤（好ましくは、結晶セルロース）、崩壊剤（好ましくは、クロスカルメロースナトリウム）および滑沢剤（好ましくは、ステアリン酸マグネシウム）を含有する顆粒、
等である。

当該態様において、本発明の錠剤中の顆粒に含まれる化合物(Ａ)の量は４０〜６０重量％であり、好ましくは４５〜６０重量％、より好ましくは５０〜５５重量％である。
該顆粒に含まれる流動化剤の量は、好ましくは０．１〜１．２重量％、より好ましくは０．１〜０．８重量％である。
該顆粒に含まれる結合剤の量は、好ましくは２０〜５０重量％、より好ましくは２０〜３０重量％である。
該顆粒に含まれる崩壊剤の量は、好ましくは１〜１０重量％、より好ましくは２〜５重量％である。
該顆粒に含まれる滑沢剤の量は、好ましくは０．１〜２重量％、より好ましくは０．１〜１重量％である。

また、「打錠助剤」とは、錠剤の製造において、打錠工程の前に、化合物（Ａ）またはその塩を含有する顆粒と混合される成分のことを意味する。該成分は、後述する添加剤の１または２種以上を含んでいてもよい。
該打錠助剤は、製剤分野において慣用の添加剤を含む。該添加剤としては、例えば、前述の添加剤などが挙げられる。これらの添加剤は、特に述べない限り、製剤分野において慣用の量が用いられる。また、打錠助剤は、これらの添加剤の２種以上を、適宜の割合で含んでもよい。

当該態様における打錠助剤は、好ましくは、
(ｂ１) 結合剤（好ましくは、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）を含有する打錠助剤、
(ｂ２) 結晶セルロースおよび結晶セルロース以外の結合剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース）を含有する打錠助剤、
(ｂ３) 結晶セルロース、結晶セルロース以外の結合剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース）、および滑沢剤（好ましくは、ステアリン酸マグネシウム）を含有する打錠助剤、
等である。

当該態様において、本発明の錠剤中の打錠助剤に含まれる結合剤の量は、好ましくは８５〜９５重量％、より好ましくは９０〜９５重量％である。
該打錠助剤が２種以上の結合剤を含有する場合、該結合剤の組合せは結晶セルロースおよび結晶セルロース以外の結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）が好ましく、結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。また、該打錠助剤に含まれる結合剤の量は、それぞれ、好ましくは、結晶セルロースが５０〜７０重量％であり、かつ、結晶セルロース以外の結合剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース）が２０〜４０重量％であり、より好ましくは、結晶セルロースが５５〜６５重量％であり、かつ、結晶セルロース以外の結合剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース）が２５〜３５重量％である。
該打錠助剤に含まれる滑沢剤の量は、好ましくは５〜１５重量％、より好ましくは５〜１０重量％である。

当該態様において、本発明の錠剤は、通常、顆粒を、好ましくは７５〜９５重量％、さらに好ましくは８０〜９０重量％含み、そして打錠助剤を、好ましくは５〜２５重量％、さらに好ましくは１０〜２０重量％含む。

当該態様において、本発明の錠剤は、顆粒と打錠助剤とを混合し、ついで打錠することによって製造することができる。
好適な具体例として、錠剤は、以下の製造工程にしたがって製造することができる。以下の製造工程における各原料は、最終的に得られる錠剤中の含量が前述の量となるように使用される。

１）顆粒は、例えば、化合物（Ａ）またはその塩と流動化剤を、必要に応じて、その他の添加剤（例、結合剤、崩壊剤、滑沢剤）と共に、適切な混合機により混合し、この混合物を用い、ローラーコンパクターにより造粒して得られた造粒物を解砕して整粒末を得る。

２）該整粒末に、打錠助剤（例、結合剤、滑沢剤）を加え、混合して打錠用顆粒とする。
３）この顆粒を打錠機で打錠して裸錠を得る。
４）所望により得られた裸錠に、例えば、フィルムコーティング機中で、フィルムコーティング液を噴霧しフィルムコーティング錠を得る。

本発明の錠剤は、服用性、製剤強度などの改善を目的として、フィルムコーティングされていることが好ましい。また該錠剤を、カプセル（例、ゼラチンカプセル）に充填することによってカプセル剤としてもよい。

本発明の錠剤には、識別性のためのマークまたは文字を刻印または印刷してあってもよく、分割用の割線を付してあってもよい。

上記製造工程において、混合、打錠、コーティングなどの操作は、前述のような製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行われる。

本発明の錠剤は、低毒性で哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒト）に対して、経口的あるいは非経口的に安全に投与することができる。

本発明の錠剤は、例えば、糖尿病［例、１型糖尿病、２型糖尿病、１.５型糖尿病（ＬＡＤＡ(Latent Autoimmune Diabetes in Adults)）、妊娠糖尿病、インスリン分泌不全型糖尿病、肥満型糖尿病、耐糖能不全(ＩＧＴ(Impaired Glucose Tolerance))、ＩＦＧ(Impaired Fasting Glucose)、ＩＦＧ(Impaired Fasting Glycaemia)］、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、動脈硬化症、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、肥満症、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症）、高血圧、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、代謝不全症候群（Dysmetabolic syndrome）などの予防または治療に有用である。
また、本発明の錠剤は、上記した各種疾患の２次予防（例、心筋梗塞などの心血管イベントの２次予防）または進展抑制［例、耐糖能不全から糖尿病への進展抑制；糖尿病から糖尿病性合併症（好ましくは、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、動脈硬化症）への進展抑制］にも有用である。

本発明の錠剤の投与量は、医薬活性成分として含まれる化合物（Ａ）またはその塩の有効量であればよい。例えば、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、１日を超える間隔（例えば、３日〜１週間に１回）で投与する場合、通常、１投与あたり、化合物(Ａ)フリー体換算で１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは、１ｍｇ〜４００ｍｇ、より好ましくは、２５〜２５０ｍｇ、さらに好ましくは、５０ｍｇ〜２００ｍｇである。例えば、化合物(Ａ)フリー体換算で１回投与量が５０ｍｇの場合、１錠当たり１５０ｍｇ以内の総重量の錠剤を提供することができる。

本発明の錠剤は、高用量の化合物（Ａ）またはその塩を含有し、かつ服用しやすいサイズであるため、化合物（Ａ）またはその塩を高用量投与する場合に好適である。例えば、上記１日を超える間隔（好ましくは、１週間に１回）での投与に好適であり、３日に１回の投与剤形ないし２週間に１回の投与剤形（好ましくは、１週間に１回の投与剤形）として提供することができる。

本発明の錠剤のサイズは、錠剤の形状（丸形、キャプレット形、オブロング形等）により異なるが、患者が服用しやすいサイズであればよい。例えば、錠剤の形状がオブロング形である場合、錠剤のサイズは、好ましくは長径が４ｍｍ以上９ｍｍ以下、より好ましくは５ｍｍ以上８ｍｍ以下である。錠剤の形状が丸形である場合、錠剤のサイズは、好ましくは直径が４ｍｍ以上９ｍｍ以下、より好ましくは５ｍｍ以上８ｍｍ以下である。

本発明の錠剤の特に好ましい具体例としては、
「１錠あたり、化合物（Ａ）（フリー体）として５０ｍｇを含有する錠剤」；
「１錠あたり、化合物（Ａ）（フリー体）として１００ｍｇを含有する錠剤」；および
「１錠あたり、化合物（Ａ）（フリー体）として２００ｍｇを含有する錠剤」；
が挙げられる。

化合物（Ａ）またはその塩は、１以上の別の種類の薬剤（以下、「併用薬剤」と略記することがある）と組み合わせて用いることができる。

具体例として、化合物（Ａ）またはその塩は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などから選ばれる１以上の薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。

ここで、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104）、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。

糖尿病合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。

高脂血症治療剤としては、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224号記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤 (例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω-3-acid ethyl esters 90）等が挙げられる。

降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、アムロジピン、シニルジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。

抗肥満剤としては、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、ＪNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκB阻害（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN-821）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。

利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。

抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。

上記併用薬剤のなかでも、インスリン抵抗性改善剤（好ましくは、塩酸ピオグリタゾン）、インスリン製剤、α−グルコシダーゼ阻害剤（好ましくは、ボグリボース、アカルボース）、ビグアナイド剤（好ましくは、塩酸メトホルミン）、スルホニルウレア剤（好ましくは、グリメピリド）などが好ましい。

本発明の錠剤と併用薬剤とを組み合わせて用いる場合、これらの投与時期は限定されず、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
また、投与対象に対して、本発明の錠剤と併用薬剤とを別々の錠剤として投与してもよいし、本発明の錠剤と併用薬剤とを含む単一の製剤として投与してもよい。

併用薬剤の投与量は、各薬剤の臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の錠剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の錠剤１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
このように、併用薬剤を用いることにより、1）化合物（Ａ）（もしくはその塩）または併用薬剤の作用の増強効果（薬剤作用の相乗効果）、2）化合物（Ａ）（もしくはその塩）または併用薬剤の投与量の低減効果（単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効果）、3）化合物（Ａ）（もしくはその塩）または併用薬剤の二次的な作用の低減効果などの優れた効果が得られる。

以下に、実施例、参考例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、以下の実施例および試験例において、製剤添加物としては、日本薬局方第15改正、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格2003の収載品を用いた。

実施例１
表１の処方に従い、化合物（Ａ）のコハク酸塩（一コハク酸塩）、結晶セルロース(PH-302)、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸を混合機（バーチカルグラニュレーター50Ｌ、（株）パウレック）で均一に混合後、ローラーコンパクター（アレキサンダー社）を用い、造粒した。得られた造粒物を整粒機（パワーミルＰ−３、昭和化工（株））を用いて整粒し、整粒末を得た。この整粒末に結晶セルロース(KG-802)、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L100M；日本曹達(株)）、ステアリン酸マグネシウムを加え、混合機（タンブラー60Ｌ、昭和化工（株））で混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機（AQUARIOUS3-A、菊水製作所）で8×4.5ｍｍの杵を用いて重量１１０ｍｇに打錠し裸錠を得た。一方、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＲＷ；信越化学（株））水溶液に、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄およびタルクを分散してフィルムコーティング液を調製した。上記裸錠に、フィルムコーティング機（ドリアコーターＤＲＣ５００、（株）パウレック）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠当たり化合物（Ａ）（フリー体）を５０ｍｇ含有するフィルムコーティング錠を３０，０００錠得た。

実施例２
表２の処方に従い、化合物（Ａ）のコハク酸塩（一コハク酸塩）、結晶セルロース(PH-302)、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸を混合機（バーチカルグラニュレーター50Ｌ、（株）パウレック）で均一に混合後、ローラーコンパクター（アレキサンダー社）を用い、造粒した。得られた造粒物を整粒機（パワーミルＰ−３、昭和化工（株））を用いて整粒し、整粒末を得た。この整粒末に結晶セルロース(KG-802)、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L100M；日本曹達(株)）、ステアリン酸マグネシウムを加え、混合機（タンブラー60Ｌ、昭和化工（株））で混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機（AQUARIOUS3-A、菊水製作所）で11×6ｍｍの杵を用いて重量２２０ｍｇに打錠し裸錠を得た。一方、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＲＷ；信越化学（株））水溶液に、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄およびタルクを分散してフィルムコーティング液を調製した。上記裸錠に、フィルムコーティング機（ドリアコーターＤＲＣ５００、（株）パウレック）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠当たり化合物（Ａ）（フリー体）を１００ｍｇ含有するフィルムコーティング錠を１５，０００錠得た。

実施例３
表３の処方に従い、化合物（Ａ）のコハク酸塩（一コハク酸塩）、結晶セルロース(PH-302)、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸をポリ袋で均一に混合後、ローラーコンパクター（アレキサンダー社）を用い、造粒した。得られた造粒物を整粒機（パワーミルＰ−３、昭和化工（株））を用いて整粒し、整粒末を得た。この整粒末に結晶セルロース(KG-802)、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L100M；日本曹達(株)）、ステアリン酸マグネシウムを加え、ポリ袋で混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機（アクエリアス1９Ｋ、菊水製作所）で13×8ｍｍの杵を用いて重量４４０ｍｇに打錠し裸錠を得た。一方、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＲＷ；信越化学（株））水溶液に、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄およびタルクを分散してフィルムコーティング液を調製した。上記裸錠に、フィルムコーティング機（ハイコーターミニ型、フロイント産業）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠当たり化合物（Ａ）（フリー体）を２００ｍｇ含有するフィルムコーティング錠を７００錠得た。

参考例１
流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、（株）パウレック）中で、表４の処方に従い、化合物（Ａ）のコハク酸塩（一コハク酸塩）、マンニトールおよびコーンスターチを均一に混合後、混合物をヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L；日本曹達(株)）を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を整粒機（パワーミルＰ−３、昭和化工（株））を用いて整粒し、整粒末を得た。この整粒末にクロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース（ＫＧ−８０２）およびステアリン酸マグネシウムを加え、混合機（タンブラー１５Ｌ、昭和化工（株））で混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）で６．５ｍｍφの杵を用いて重量１２１ｍｇに打錠し裸錠を得た。一方、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｒ；信越化学（株））水溶液に、酸化チタン、黄色三二酸化鉄およびタルクを分散してフィルムコーティング液を調製した。上記裸錠に、フィルムコーティング機（ドリアコーターＤＲＣ５００、（株）パウレック）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠当たり化合物（Ａ）（フリー体）を２５ｍｇ含有するフィルムコーティング錠を２６，０００錠得た。

試験例１
（１）比較処方１Ａの製造
化合物(Ａ)のコハク酸塩（一コハク酸塩） 333g、結晶セルロース（ＰＨ−３０２）119g、クロスカルメロースナトリウム 15gおよびステアリン酸マグネシウム 1.65gをバーチカルグラニュレーター（（株）パウレック）にて均一に混合した。次いで、ローラーコンパクター（アレクサンダーベルグ）を用いて造粒を実施したところ、粉体のブロッキングにより、流動不良が生じ、目的とする造粒物を得ることができなかった。
（２）比較処方１Ｂの製造
化合物(Ａ)のコハク酸塩（一コハク酸塩） 200g、結晶セルロース（ＰＨ−３０２）252g、クロスカルメロースナトリウム 15gおよびステアリン酸マグネシウム 1.65gをバーチカルグラニュレーター（（株）パウレック）にて、均一に混合した。次いで、ローラーコンパクター（アレクサンダーベルグ）を用いて造粒物 462gを得た。比較処方１Ｂの製造中、ブロッキングや流動不良は観察されなかった。
（３）処方１Ａの製造
処方１Ａは、化合物(Ａ)のコハク酸塩（一コハク酸塩）333g、結晶セルロース（ＰＨ−３０２）117g、クロスカルメロースナトリウム 15g、ステアリン酸マグネシウム 1.65gおよび軽質無水ケイ酸 2.5gをバーチカルグラニュレーター（（株）パウレック）にて、均一に混合した。次いで、得られた混合物450gをローラーコンパクター（アレクサンダーベルグ）を用いて造粒物440.0gを得た。処方１Ａの製造中、ブロッキングや流動不良は観察されなかった。

また、処方１Ａ、比較処方１Ａおよび比較処方１Ｂの造粒処理速度を表５に示す。比較処方１Ａは、混合物が流動不良により造粒工程へ移行しなかったため、強制的に混合物をローラーコンパクター（アレクサンダーベルグ）へ押し込み造粒物を得た。

表６の処方は、上記で得られた各造粒物を整粒し、整粒末374.72g、結晶セルロース 40g、ヒドロキシプロピルセルロース 20gおよびステアリン酸マグネシウム 5.28gを混合し、8×4.5ｍｍの杵を用いて重量110ｍｇに打錠する場合の裸錠１錠中に含まれる各成分の量を示す。

表５から明らかなように、比較処方１Ａは造粒処理速度が低下し、処方１Ａおよび比較処方１Ｂは造粒処理速度が低下せず、適度な造粒処理速度を有していた。

以上の結果から、造粒時のブロッキングや流動不良は化合物（Ａ）の含量が高い混合物の造粒時に発生し、流動化剤を添加することで、このような不具合の発生を抑制できることが明らかとなった。すなわち、本発明の錠剤は、ブロッキングや流動不良の発生を抑制し、製造性に優れることが示された。

試験例２
処方２Ａは、表７の処方に従い、化合物(Ａ)のコハク酸塩（一コハク酸塩）、結晶セルロース（ＰＨ−３０２）、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸をバーチカルグラニュレーター（(株)パウレック）にて、均一に混合した。次いで、ローラーコンパクター（アレクサンダーベルグ）用い造粒物を生成した。得られた造粒物を整粒機（パワーミルＰ−３、昭和化工(株)）を用いて整粒し、整粒末を得た。この整粒末に結晶セルロース(KG-802)、ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを加え、ポリ袋で混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をオートグラフ（AG-1、島津製作所）で11×6ｍｍの杵を用いて重量220ｍｇに打錠し裸錠を得た。また、処方２Ｂは、表７の処方に従い、ヒドロキシプロピルセルロースを添加しないこと以外は、上記処方２Ａと同様の方法で220mgの裸錠を得た。得られた裸錠の処方を表７に示す。また、得られた裸錠の単位破断面積当たりの硬度を表８に示す。

表８に示すように、２種類の結合剤（結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース）を含有する処方２Ａは適度な錠剤硬度（2.1N/mm²以上）を有する。以上の結果から、本発明の錠剤は、結晶セルロースおよび結晶セルロース以外の結合剤を含有する場合、適度な錠剤硬度を有し、フィルムコーティング工程での錠剤表面の削れや錠剤の割れを防止し、製造性に優れることが示された。

試験例３
実施例１および実施例２の錠剤を、ブリスター包装し、アルミ袋に入れ、４０℃７５％ＲＨの条件下で６箇月保存し、残存する化合物（Ａ）および化合物（Ａ）由来の総類縁物質量をHPLCで測定することにより、安定性を評価した。結果を表９に示す。

表９に示すように、本発明の錠剤は、化学安定性に優れることが示された。

試験例４
実施例１および実施例２の錠剤について、０．０１Ｎ 塩酸（３７℃、９００ｍＬ）を用いたパドル法（７５ｒｐｍ）により、化合物（Ａ）の溶出性を評価した。結果を表１０に示す。表中の値は、各々、錠剤６個の溶出率の平均値を示す。なお、保存条件は、試験例３と同様に、実施例１および実施例２の錠剤を、ブリスター包装し、アルミ袋に入れ、４０℃７５％ＲＨの条件下で６箇月保存した。

表１０に示すように、本発明の錠剤は、保存の前後で、化合物（Ａ）の溶出性に変化がなく安定であることが示された。

本発明は、化合物(Ａ)またはその塩の含量が高く、服用しやすいサイズの錠剤を提供できる。

本発明は、日本で出願された特願２００９−１７５６９５（出願日：２００９年７月２８日）を基礎としており、その内容は本明細書中に全て包含される。

Claims (11)

1. ２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルまたはその塩、および流動化剤を含有し、かつ２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルの含量が３５〜５０重量％である、錠剤。
2. 流動化剤が軽質無水ケイ酸である、請求項１記載の錠剤。
3. 結晶セルロースおよび結晶セルロース以外の結合剤をさらに含有する、請求項１記載の錠剤。
4. 結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースをさらに含有する、請求項１記載の錠剤。
5. 結晶セルロースの含量が１０〜５０重量％であり、かつ、ヒドロキシプロピルセルロースの含量が３〜１０重量％である、請求項４記載の錠剤。
6. ２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルの含量が４０重量％超から５０重量％以下である、請求項１ないし５のいずれか１記載の錠剤。
7. １週間に１回の投与剤形である、請求項１ないし５のいずれか１記載の錠剤。
8. ２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルまたはその塩および流動化剤を含有する混合物を造粒する工程、ついで
   前記工程で得られた造粒物を打錠する工程を含む、２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルを３５〜５０重量％含有する錠剤の製造方法。
9. 造粒工程後に、造粒工程で得られた造粒物と結晶セルロースおよび結晶セルロース以外の結合剤を混合する工程をさらに含み、打錠工程において混合工程で得られた造粒物を打錠する、請求項８記載の製造方法。
10. 結晶セルロース以外の結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項９記載の製造方法。
11. 請求項８記載の製造方法により得られる錠剤。