JPWO2010053068A1

JPWO2010053068A1 - 新規で有用な下部尿路症状治療剤

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Publication number: JPWO2010053068A1
Application number: JP2010536766A
Authority: JP
Inventors: 奈津子後藤; 節子山本
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2008-11-07
Filing date: 2009-11-02
Publication date: 2012-04-05
Anticipated expiration: 2029-11-02
Also published as: EP2363397A4; JP5553767B2; US20110262566A1; WO2010053068A1; EP2363397A1

Abstract

（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩、または、（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩およびアドレナリンα1受容体遮断薬、5-α還元酵素阻害薬、抗アンドロゲン薬、アドレナリンβ3受容体作用薬、ホスホジエステラーゼV阻害薬、植物製剤、アミノ酸製剤、漢方薬などからなる群より選ばれる化合物とを組み合わせてなる下部尿路症状治療剤を提供する。もしくは、上記治療剤と膀胱水圧拡張術あるいは手術など外科的治療法とを併用する方法を提供する。

Description

本発明は、新規で有用な下部尿路症状治療剤に関する。

下部尿路症状は、前立腺肥大症や間質性膀胱炎などの様々な疾患によって引き起こされる症状の総称であり、昼間頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、混合性尿失禁などの蓄尿症状、排尿遅延、尿勢低下、尿線途絶などの排尿症状、残尿感、排尿後尿滴下などの排尿後症状、膀胱痛、尿道痛などの下部尿路痛等を含む。また、尿意切迫感を必須とし、切迫性尿失禁の有無にかかわらず、通常、昼間頻尿と夜間頻尿を伴う過活動膀胱症候群も含まれる（非特許文献1参照）。下部尿路症状の有症者率は加齢に伴って増加し、60歳以上の男女では、約80％が何らかの下部尿路症状を有することが報告されている（非特許文献2参照）。
前立腺肥大症では、下部尿路症状として、尿道閉塞による排尿困難（排尿症状、排尿後症状）だけでなく、多くは昼間頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感などの蓄尿症状を併発する。前立腺肥大症の治療薬として広く処方されるアドレナリンα₁受容体遮断薬および5-α還元酵素阻害薬は、尿道抵抗を低下させることで排尿症状ならびに排尿後症状を改善するが、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症状に対してはほとんど効果を示さない。したがって、これら過活動膀胱症状の治療には、アドレナリンα₁受容体遮断薬に加えて抗ムスカリン薬の併用が行われている（非特許文献3参照）。
ソリフェナシン、トルテロジン、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、イミダフェナシン、トロスピウム、フェソテロジンなどの抗ムスカリン薬は、排尿筋に発現するムスカリン受容体を遮断することで昼間頻尿、尿失禁などの下部尿路症状に対して一定の効果を示すものの、膀胱求心性神経（主にC-fiber）の活性化で生じると考えられる尿意切迫感に対しては十分な改善効果を示さない。

一方、（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、すなわち下記式（１）：

で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する製剤は、抗ムスカリン作用に加えてC-fiber抑制作用を併せ持つことから、昼間頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、膀胱痛、尿道痛などの下部尿路症状に対して単剤で奏効を示し、さらに、アドレナリンα₁受容体遮断薬、5-α還元酵素阻害薬、抗アンドロゲン薬、アドレナリンβ₃受容体作用薬、ホスホジエステラーゼV阻害薬、植物製剤、アミノ酸製剤、漢方薬、膀胱内注入・膀胱壁内注入療法、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ薬、アドレナリンα受容体作用薬、女性ホルモン補充療法、手術療法、膀胱内膜保護剤、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、ステロイドあるいは膀胱水圧拡張術との併用でより強い奏効を示すと考えられる（特許文献１参照）。
国際公開第０３／０１６２９９号パンフレット Abrams P., Neurourology and Urodynamics, 21, 167, 2002 本間之夫, 日排尿機能会誌, 14, 266, 2003 Chapple CR., European Urology, 49, 651, 2006

現在、昼間頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、混合性尿失禁、膀胱痛、尿道痛などの下部尿路症状の治療法としては、抗ムスカリン薬、アドレナリンα₁受容体遮断薬、5-α還元酵素阻害薬、抗アンドロゲン薬、アドレナリンβ₃受容体作用薬、ホスホジエステラーゼV阻害薬、植物製剤、アミノ酸製剤、漢方薬、膀胱内注入・膀胱壁内注入療法、アドレナリンβ₂受容体作用薬、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ薬、アドレナリンα受容体作用薬、女性ホルモン補充療法、手術療法、膀胱内膜保護剤、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、ステロイドあるいは膀胱水圧拡張術などが考えられるが、単体の治療法では十分な治療効果が得られないことも少なくない（Chapple CR., European Urology, 49, 651, 2006参照）。
本発明の課題は、十分な治療効果が得られる下部尿路症状治療剤を提供することにある。

本発明者等は、新規で有用な下部尿路症状治療法を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、過活動膀胱症候群治療薬である式（１）で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する製剤が、C-fiber由来の小型DRGニューロンを用いた検討において、ニューロンの興奮の指標である膜電位上昇作用に対して抑制作用を有すること、すなわちC-fiber活性化の抑制作用を有すること、さらにアドレナリンα₁受容体遮断薬との併用で単剤よりも強い抑制作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下のものに関する。
〔１〕
（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する下部尿路症状治療剤。
〔２〕
（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩と、過活動膀胱症候群治療剤、頻尿・尿失禁治療剤、前立腺肥大症治療剤、腹圧性尿失禁治療剤および間質性膀胱炎/膀胱痛症候群治療剤からなる群より選ばれる薬剤とを組み合わせてなる下部尿路症状治療剤。
〔３〕
（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩と、アドレナリンα₁受容体遮断薬、5-α還元酵素阻害薬、抗アンドロゲン薬、アドレナリンβ₃受容体作用薬、ホスホジエステラーゼV阻害薬、植物製剤、アミノ酸製剤、漢方薬、膀胱内注入・膀胱壁内注入療法、アドレナリンβ₂受容体作用薬、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ薬、アドレナリンα受容体作用薬、女性ホルモン、膀胱内膜保護剤、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬およびステロイドからなる群より選ばれる薬剤とを組み合わせてなる下部尿路症状治療剤。
〔４〕
前立腺肥大症治療剤がアドレナリンα₁受容体遮断薬である、〔２〕記載の下部尿路症状治療剤。
〔５〕
アドレナリンα₁受容体遮断薬がナフトピジルおよびタムスロシンからなる群より選ばれる、〔４〕記載の下部尿路症状治療剤。
〔６〕
前立腺肥大症治療剤が5-α還元酵素阻害薬である、〔２〕記載の下部尿路症状治療剤。
〔７〕
前立腺肥大症治療剤が抗アンドロゲン薬である、〔２〕記載の下部尿路症状治療剤。
〔８〕
過活動膀胱症候群治療剤がアドレナリンβ受容体作用薬である、〔２〕記載の下部尿路症状治療剤。
〔９〕
アドレナリンβ受容体作用薬が、アドレナリンβ₃受容体選択的作用薬である、〔８〕記載の下部尿路症状治療剤。
〔１０〕
過活動膀胱症候群治療剤あるいは前立腺肥大症治療剤がホスホジエステラーゼV阻害薬である、〔２〕記載の下部尿路症状治療剤。
〔１１〕
前立腺肥大症治療剤が植物製剤、アミノ酸製剤、または漢方薬である、〔２〕記載の下部尿路症状治療剤。
〔１２〕
下部尿路症状を治療するための、（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩とレジニフェラトキシンまたはカプサイシンの膀胱内注入、ボツリヌストキシンの膀胱壁内注入との併用療法。
〔１３〕
腹圧性尿失禁治療剤がアドレナリンβ₂受容体作用薬である、〔２〕記載の下部尿路症状治療剤。
〔１４〕
腹圧性尿失禁治療剤がセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、または選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬である、〔２〕記載の下部尿路症状治療剤。
〔１５〕
腹圧性尿失禁治療剤または頻尿・尿失禁治療剤が三環系抗うつ薬である、〔２〕記載の下部尿路症状治療剤。
〔１６〕
腹圧性尿失禁治療剤がアドレナリンα受容体作用薬である、〔２〕記載の下部尿路症状治療剤。
〔１７〕
下部尿路症状を治療するための、（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩と前立腺肥大症治療のための手術との併用療法。
〔１８〕
下部尿路症状を治療するための、（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩と女性ホルモン補充療法との併用療法。
〔１９〕
下部尿路症状を治療するための、（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩と腹圧性尿失禁治療のための手術との併用療法。
〔２０〕
下部尿路症状を治療するための、（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩と間質性膀胱炎/膀胱痛症候群治療法との併用療法。

新規過活動膀胱治療薬である式（１）で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する製剤は、抗ムスカリン作用にC-fiber抑制作用を併せ持ち、単剤だけでなく、アドレナリンα₁受容体遮断薬、5-α還元酵素阻害薬、抗アンドロゲン薬、アドレナリンβ₃受容体作用薬、ホスホジエステラーゼV阻害薬、植物製剤、アミノ酸製剤、漢方薬、膀胱内注入・膀胱壁内注入療法、アドレナリンβ₂受容体作用薬、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ薬、アドレナリンα受容体作用薬、女性ホルモン補充療法、手術療法、膀胱内膜保護剤、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、ステロイドあるいは膀胱水圧拡張術との併用により、新規で有用な下部尿路症状治療剤になりうる。

図１は、膜電位に対する化合物A単剤の効果を示す。図２は、膜電位に対するナフトピジル単剤の効果および化合物Aとの併用効果を示す。図３は、膜電位に対するタムスロシン単剤の効果および化合物Aとの併用効果を示す。

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。

本発明における医薬品組成物の有効成分である式（１）で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する製剤は、単剤だけでなく、アドレナリンα₁受容体遮断薬、5-α還元酵素阻害薬、抗アンドロゲン薬、アドレナリンβ₃受容体作用薬、ホスホジエステラーゼV阻害薬、植物製剤、アミノ酸製剤、漢方薬、膀胱内注入・膀胱壁内注入療法、アドレナリンβ₂受容体作用薬、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ薬、アドレナリンα受容体作用薬、女性ホルモン補充療法、手術療法、膀胱内膜保護剤、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、ステロイドあるいは膀胱水圧拡張術との併用により、下部尿路症状に対して優れた改善効果を示す。

α₁受容体遮断薬としては、例えば、タムスロシン、ナフトピジル、プラゾシン、テラゾシン、ウラピジル、インドラミン、アルフゾシン、ドキサゾシン、またはシロドシン、またはそれらの薬学上許容される塩等が挙げられる。
5-α還元酵素阻害薬としては、例えば、フィナステリド、またはデュタステリド、またはそれらの薬学上許容される塩等が挙げられる。
抗アンドロゲン薬としては、例えば、パモ酸セトロレリクス、ozarelix、teverelix、leuprorelin、酢酸クロルマジノン、カプロン酸ゲストノロン、またはアリルエストレノール、またはそれらの薬学上許容される塩等が挙げられる。
アドレナリンβ₃受容体選択的作用薬としては、例えば、mirabegron(YM-178)、solabegron(GW-427353)、KRP-204、fasobegron、TT-138(MN-246)、またはKUC-7483、またはそれらの薬学上許容される塩等が挙げられる。
ホスホジエステラーゼV阻害薬としては、例えば、タダラフィル、バルデナフィル、シルデナフィル、またはUK-369003、またはそれらの薬学上許容される塩等が挙げられる。
植物製剤としては、例えば、tadenan、permixon、cernilton、prostataplex、エビプロスタット、またはそれらの薬学上許容される塩等が挙げられる。
アミノ酸製剤としては、例えば、パラプロスト、またはそれらの薬学上許容される塩等が挙げられる。
漢方薬としては、例えば、八味地黄丸、または牛車腎気丸等が挙げられる。
アドレナリンβ₂受容体作用薬としては、例えば、クレンブテロール、またはその薬学上許容される塩等が挙げられる。
膀胱内注入療法としては、例えば、レジニフェラトキシン、またはカプサイシンの膀胱内注入が挙げられる。
膀胱壁内注入療法としては、例えば、ボツリヌストキシンの膀胱壁内注入が挙げられる。
セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬としては、例えば、デュロキセチン、またはそれらの薬学上許容される塩等が挙げられる。
選択的セロトニン再取り込み阻害薬としては、例えば、パロキセチン、セルトラリン、フルオキセチン、またはフルボキサミン、またはそれらの薬学上許容される塩等が挙げられる。
選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬としては、例えば、ニソキセチン、reboxetineまたはその薬学上許容される塩等が挙げられる。
三環系抗うつ薬としては、例えば、イミプラミン、トリプタノール、またはアナフラニール、またはそれらの薬学上許容される塩等が挙げられる。
アドレナリンα受容体作用薬としては、例えば、phenylpropanolamine、エフェドリン、メチルエフェドリン、またはミドドリン、またはそれらの薬学上許容される塩等が挙げられる。

前立腺肥大症治療のための手術などの外科的治療法としては、例えば、経尿道的前立腺切除術（transurethral resection of the prostate: TUR-P）、経尿道的前立腺電気蒸散術（transurethral electrovaporization of the prostate: TUVP）、経尿道的前立腺切開術（transurethral incision of the prostate: TUI-P）、恥骨上式前立腺摘出術、尿道バルーン拡張術、ステント留置術、レーザー療法(VLAP、TULIP、Ho-LEP、ILCP)、高温度療法(transurethral microwave heat treatment (Prostatron, Targis, CoreTherm, TherMatrx), transurethral needle ablation: TUNA )、高密度焦点式超音波療法(HIFU)等が挙げられる。
女性ホルモンとしては、例えば、エストロゲン等が挙げられる。
外科的治療法としては、例えば、スリング手術（tension-free vaginal tape: TVT、transobturator tape: TOT）、尿道周囲コラーゲン（シリコン、zuidex）注入術、恥骨後式膀胱頸部挙上術、経膣的膀胱頸部挙上術、前膣壁形成術、または人口尿道括約筋埋め込み術等が挙げられる。
間質性膀胱炎/膀胱痛症候群治療法としては、例えば、ヘパリン、ジメチルスルフォキシド、chondroitin sulfate sodium、pentosan polysulfate、sodium hyaluronate等膀胱内膜保護剤の経口服用あるいは膀胱内灌流療法、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、三環系抗うつ薬あるいはステロイドの服用、レジニフェラトキシン、カプサイシン、BCG、オキシブチニン、リドカインの膀胱内注入療法または膀胱水圧拡張術の施行等が挙げられる。

薬学上許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩もしくは硝酸塩などの無機酸との塩、または例えば酢酸塩、シュウ酸塩、くえん酸塩、りんご酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはベンゼンスルホン酸塩などの有機酸との塩等が挙げられ；
また、例えばジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩もしくはＮ−メチルグルカミン塩等の有機塩基との塩、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属との塩、またはリチウム塩、カリウム塩もしくはナトリウム塩等のアルカリ金属との塩等も挙げられる。

上記の化合物は、それらの無水物、または水和物等の溶媒和物であってもよい。

式（１）で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩としては、好ましくは、（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン 3/2フマル酸塩（以下化合物Aと略称する）等が挙げられる。

本発明の下部尿路症状治療剤は、（A）過活動膀胱症候群治療剤、頻尿・尿失禁治療剤、前立腺肥大症治療剤、腹圧性尿失禁治療剤あるいは間質性膀胱炎/膀胱痛症候群治療剤等、および（B）化合物A等を組み合わせてなるものであり、投与時に（A）過活動膀胱症候群治療剤、頻尿・尿失禁治療剤、前立腺肥大症治療剤、腹圧性尿失禁治療剤あるいは間質性膀胱炎/膀胱痛症候群治療剤等、および（B）化合物A等とを組み合わせることができるものであればよい。従って、本発明の医薬組成物は、投与時に（A）過活動膀胱症候群治療剤、頻尿・尿失禁治療剤、前立腺肥大症治療剤、腹圧性尿失禁治療剤あるいは間質性膀胱炎/膀胱痛症候群治療剤等、および（B）化合物A等とを組み合わせることができるものであれば、（A）過活動膀胱症候群治療剤、頻尿・尿失禁治療剤、前立腺肥大症治療剤、腹圧性尿失禁治療剤あるいは間質性膀胱炎/膀胱痛症候群治療剤等、および（B）化合物A等とを同時に配合して得られる単一の製剤であっても、（A）化合物A等、および（B）過活動膀胱症候群治療剤、頻尿・尿失禁治療剤、前立腺肥大症治療剤、腹圧性尿失禁治療剤あるいは間質性膀胱炎/膀胱痛症候群治療剤等とを別々に製剤化して得られる少なくとも二種の製剤を組み合わせたものであってもよい。
投与形態は、特に限定されず、例えば、（ａ）（A）過活動膀胱症候群治療剤、頻尿・尿失禁治療剤、前立腺肥大症治療剤、腹圧性尿失禁治療剤あるいは間質性膀胱炎/膀胱痛症候群治療剤等、および（B）化合物A等とを含有する組成物、即ち、単一の製剤としての投与、（ｂ）（A）過活動膀胱症候群治療剤、頻尿・尿失禁治療剤、前立腺肥大症治療剤、腹圧性尿失禁治療剤あるいは間質性膀胱炎/膀胱痛症候群治療剤等、と（B）化合物A等とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（ｃ）（A）過活動膀胱症候群治療剤、頻尿・尿失禁治療剤、前立腺肥大症治療剤、腹圧性尿失禁治療剤あるいは間質性膀胱炎/膀胱痛症候群治療剤等、と（B）化合物A等とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与（例えば（A）過活動膀胱症候群治療剤、頻尿・尿失禁治療剤、前立腺肥大症治療剤、腹圧性尿失禁治療剤あるいは間質性膀胱炎/膀胱痛症候群治療剤等、（B）化合物A等の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）、（ｄ）（A）過活動膀胱症候群治療剤、頻尿・尿失禁治療剤、前立腺肥大症治療剤、腹圧性尿失禁治療剤あるいは間質性膀胱炎/膀胱痛症候群治療剤等と（B）化合物A等とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（ｅ）（A）過活動膀胱症候群治療剤、頻尿・尿失禁治療剤、前立腺肥大症治療剤、腹圧性尿失禁治療剤あるいは間質性膀胱炎/膀胱痛症候群治療剤等と（B）化合物A等とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば（A）過活動膀胱症候群治療剤、頻尿・尿失禁治療剤、前立腺肥大症治療剤、腹圧性尿失禁治療剤あるいは間質性膀胱炎/膀胱痛症候群治療剤等、（B）化合物A等の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
なお、時間差をおいての投与の場合、（A）過活動膀胱症候群治療剤、頻尿・尿失禁治療剤、前立腺肥大症治療剤、腹圧性尿失禁治療剤あるいは間質性膀胱炎/膀胱痛症候群治療剤等、および（B）化合物A等が、下部尿路症状を改善するに足る時間、両者が体内で共存していることが必要である。

本発明には、（A）過活動膀胱症候群治療剤、頻尿・尿失禁治療剤、前立腺肥大症治療剤、腹圧性尿失禁治療剤あるいは間質性膀胱炎/膀胱痛症候群治療剤等、および（B）化合物A等とを組み合わせてなる併用剤、および当該併用剤を下部尿路症状治療の用途に使用することができるまたは使用すべきであることを記載した当該併用剤に関する記載物を含む、商業パッケージ；過活動膀胱症候群治療剤、頻尿・尿失禁治療剤、前立腺肥大症治療剤、腹圧性尿失禁治療剤あるいは間質性膀胱炎/膀胱痛症候群治療剤等を含有する医薬組成物、および当該医薬組成物を式（１）で表される化合物等の下部尿路症状治療の用途に使用することができるまたは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業パッケージ；および、（A）化合物A等を含有する医薬組成物、および（B）当該医薬組成物を下部尿路症状治療の用途に使用することができるまたは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業パッケージが含まれる。

本発明の下部尿路症状治療剤は、過活動膀胱症候群、前立腺肥大症、混合性尿失禁あるいは間質性膀胱炎/膀胱痛症候群等が示す下部尿路症状の治療に有用である。

本発明の下部尿路症状治療剤は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻的）に投与することができる。経口投与のための組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための組成物としては、例えば、注射用水性剤、もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、医薬分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは添加剤を含有することができる。

本発明の下部尿路症状治療剤の用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人(体重50 kg)に対して、過活動膀胱症候群治療剤、頻尿・尿失禁治療剤、前立腺肥大症治療剤、腹圧性尿失禁治療剤または間質性膀胱炎/膀胱痛症候群治療剤、および化合物Ａのそれぞれを、0.01〜3000 mg/日、好ましくは0.1〜2550 mg/日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。

実施例
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略号を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。

試験例1 C-fiber活性化に対する化合物Aの作用
本試験は、生後6〜7週齢のSD系雄性ラットを使用した。動物は金属ケージで飼育し、飼料(CE-2; 日本クレア)および水を自由摂取させた。
ハロセン麻酔下にて、ラットの脊髄を摘出した。実体顕微鏡下で脊髄よりDRG組織を摘出し、氷冷却されたDMEM入り培養皿に回収した。0.25% トリプシンおよび0.38% コラゲナーゼを用いてDRG組織をほぐし、DRGニューロンを単離した。Poly-L-LysineおよびlamininコーティングしたカバーガラスにDRGニューロンを播種し、培養した。
培養翌日、DRGニューロンに5μM DiBAC₄(3)を5％炭酸ガス存在下、37℃で1時間以上負荷した。その後、アッセイ用緩衝液（pH7.3; 10 mM HEPES, 145 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 10 mM Glucose）へ移し、各DRGニューロンの蛍光強度を画像解析システムAQUACOSMOS（浜松ホトニクス）により測定した。
小型DRGニューロンを選択し、60 mM高濃度K溶液（pH7.3; 10 mM HEPES, 90 mM NaCl, 60 mM KCl, 2 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 10 mM Glucose）で刺激したところ、膜電位の上昇が確認された。60 mM高濃度K溶液をアッセイ用緩衝液に置換したところ、上昇した膜電位は速やかに低下した。再度60 mM 高濃度K溶液で刺激したところ、再現性よく膜電位の上昇が確認された。1回目の膜電位の上昇（ΔF/F）を100%とした際に、2回目の膜電位の上昇率は72±3%であった（コントロール）。1回目と2回目の刺激の間に化合物A(3 μM)を前処置した。
膜電位の上昇に対する化合物A単剤の効果について図1に示す。化合物A (3 μM)の前処置により、膜電位の上昇（ΔF/F）は66±6%まで抑制された。
化合物Aは、単剤でC-fiber活性化の抑制効果を有していることがわかる。

試験例2 アドレナリンα₁受容体遮断薬との併用効果
本試験は、生後6〜7週齢のSD系雄性ラットを使用した。動物は金属ケージで飼育し、飼料(CE-2; 日本クレア)および水を自由摂取させた。
ハロセン麻酔下にて、ラットの脊髄を摘出した。実体顕微鏡下で脊髄よりDRG組織を摘出し、氷冷却されたDMEM入り培養皿に回収した。0.25% トリプシンおよび0.38% コラゲナーゼを用いてDRG組織をほぐし、DRGニューロンを単離した。Poly-L-LysineおよびlamininコーティングしたカバーガラスにDRGニューロンを播種し、培養した。
培養翌日、DRGニューロンに5 μM DiBAC₄(3)を5％炭酸ガス存在下、37℃で1時間以上負荷した。その後、アッセイ用緩衝液（pH7.3; 10 mM HEPES, 145 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 10 mM Glucose）へ移し、各DRGニューロンの蛍光強度を画像解析システムAQUACOSMOS（浜松ホトニクス）により測定した。
小型DRGニューロンを選択し、60 mM高濃度K溶液（pH7.3; 10 mM HEPES, 90 mM NaCl, 60 mM KCl, 2 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 10 mM Glucose）で刺激したところ、膜電位の上昇が確認された。60 mM高濃度K溶液をアッセイ用緩衝液に置換したところ、上昇した膜電位は速やかに低下した。再度60 mM 高濃度K溶液で刺激したところ、再現性よく膜電位の上昇が確認された。1回目の膜電位の上昇（ΔF/F）を100%とした際に、2回目の膜電位の上昇率は72±3%であった（コントロール）。1回目と2回目の刺激の間に薬物を前処置した。
膜電位の上昇に対するナフトピジル単剤の効果および化合物Aとの併用効果について図2に示す。ナフトピジル(30 μM)の前処置により、膜電位の上昇（ΔF/F）は40±5%まで抑制された。化合物A (3 μM)およびナフトピジル(30μM)の併用により、膜電位の上昇（ΔF/F）は27±5%まで抑制された。
次に、タムスロシン単剤の効果および化合物Aとの併用効果について図3に示す。タムスロシン(0.1 μM)の前処置による膜電位の変化はコントロールとほぼ同程度であった。化合物A(3 μM)およびタムスロシン(0.1 μM)の併用により、膜電位の上昇（ΔF/F）は55±11まで抑制された。
図2より、化合物Aおよびナフトピジルは高濃度K誘発膜電位上昇の抑制作用、即ちC-fiber活性化の抑制作用を有していることがわかる。さらに、図2、図3より、化合物Aはナフトピジルおよびタムスロシンに対して併用効果を有していることがわかる。

試験例3 アドレナリンβ₃受容体作用薬との併用効果
本試験は、生後8〜10週齢のSD系雄性ラットを使用する。動物は金属ケージで飼育し、飼料(CE-2; 日本クレア)および水を自由摂取させる。
ハロセン麻酔下にて、ラットの膀胱へ内圧測定用カニューレを挿入する。カニューレ留置4日後、ハロセン麻酔下にて胃内へ薬物投与用カニューレを挿入する。翌日、覚醒下にて、膀胱カニューレを介して生理食塩水を膀胱内へ6 mL/hの速度で1時間以上灌流する。排尿間隔が安定したところで、生理食塩水を10 μM PGE₂を含む生理食塩水に変えて1時間以上灌流する。排尿間隔が短縮し、かつ安定したところで、膀胱容量を測定する。なお、膀胱容量は排尿量と残尿量の和として算出する。化合物A、YM-178：

あるいはそれらの混合液を胃内カニューレを介して投与する。投与90分後まで膀胱容量を測定する。投与前後の膀胱容量を比較する。
化合物AおよびYM-178の膀胱容量増大作用は、単独投与の場合よりも、両薬剤を併用することにより高められる。

本発明によって、新規で有用な下部尿路症状治療剤を提供することが可能となる。

Claims

（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する下部尿路症状治療剤。
（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩と、過活動膀胱症候群治療剤、頻尿・尿失禁治療剤、前立腺肥大症治療剤、腹圧性尿失禁治療剤および間質性膀胱炎/膀胱痛症候群治療剤からなる群より選ばれる薬剤とを組み合わせてなる下部尿路症状治療剤。
（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩と、アドレナリンα₁受容体遮断薬、5-α還元酵素阻害薬、抗アンドロゲン薬、アドレナリンβ₃受容体作用薬、ホスホジエステラーゼV阻害薬、植物製剤、アミノ酸製剤、漢方薬、膀胱内注入・膀胱壁内注入療法、アドレナリンβ₂受容体作用薬、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ薬、アドレナリンα受容体作用薬、女性ホルモン、膀胱内膜保護剤、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬およびステロイドからなる群より選ばれる薬剤とを組み合わせてなる下部尿路症状治療剤。
前立腺肥大症治療剤がアドレナリンα₁受容体遮断薬である、請求項２記載の下部尿路症状治療剤。
アドレナリンα₁受容体遮断薬がナフトピジルおよびタムスロシンからなる群より選ばれる、請求項４記載の下部尿路症状治療剤。
前立腺肥大症治療剤が5-α還元酵素阻害薬である、請求項２記載の下部尿路症状治療剤。
前立腺肥大症治療剤が抗アンドロゲン薬である、請求項２記載の下部尿路症状治療剤。
過活動膀胱症候群治療剤がアドレナリンβ受容体作用薬である、請求項２記載の下部尿路症状治療剤。
アドレナリンβ受容体作用薬が、アドレナリンβ₃受容体選択的作用薬である、請求項８記載の下部尿路症状治療剤。
過活動膀胱症候群治療剤あるいは前立腺肥大症治療剤がホスホジエステラーゼV阻害薬である、請求項２記載の下部尿路症状治療剤。
前立腺肥大症治療剤が植物製剤、アミノ酸製剤、または漢方薬である、請求項２記載の下部尿路症状治療剤。
下部尿路症状を治療するための、（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩とレジニフェラトキシンまたはカプサイシンの膀胱内注入、ボツリヌストキシンの膀胱壁内注入との併用療法。
腹圧性尿失禁治療剤がアドレナリンβ₂受容体作用薬である、請求項２記載の下部尿路症状治療剤。
腹圧性尿失禁治療剤がセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、または選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬である、請求項２記載の下部尿路症状治療剤。
腹圧性尿失禁治療剤または頻尿・尿失禁治療剤が三環系抗うつ薬である、請求項２記載の下部尿路症状治療剤。
腹圧性尿失禁治療剤がアドレナリンα受容体作用薬である、請求項２記載の下部尿路症状治療剤。
下部尿路症状を治療するための、（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩と前立腺肥大症治療のための手術との併用療法。
下部尿路症状を治療するための、（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩と女性ホルモン補充療法との併用療法。
下部尿路症状を治療するための、（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩と腹圧性尿失禁治療のための手術との併用療法。
下部尿路症状を治療するための、（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩と間質性膀胱炎/膀胱痛症候群治療法との併用療法。