JPWO2009151072A1

JPWO2009151072A1 - 口腔内速崩壊錠及びその製造方法

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Publication number: JPWO2009151072A1
Application number: JP2010516866A
Authority: JP
Inventors: 福島　徹; 徹福島; 清水　隆; 隆清水; 輝子吉田
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2008-06-13
Filing date: 2009-06-10
Publication date: 2011-11-17
Anticipated expiration: 2029-06-10
Also published as: CN102119034A; JP5583012B2; AU2009258560A1; CA2727488A1; EP2308511A1; CN102119034B; EP2308511B1; EP2308511A4; WO2009151072A1; KR20110018424A; CA2727488C; HK1158990A1; ES2400774T3; AU2009258560B2; AU2009258560A2; US20150320688A1; US20110105615A1; US9119820B2; KR101618388B1

Abstract

本発明は、有効成分の含有量が高い口腔内速崩壊錠及びその製造方法に関するものである。すなわち、本発明により、有効成分を含有する粉体を、マンニトール及びトウモロコシ由来アルファー化デンプンを含む結合液で造粒し、得られる造粒物にコーンスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース及びクロスポビドンより選択される少なくとも１種類の崩壊剤を混合し、圧縮成型して得られる、全重量の２５％以上の有効成分を含有し、崩壊時間４０秒以内であり、かつ絶対硬度１．８Ｎ／ｍｍ2以上であることを特徴とする口腔内速崩壊錠が提供される。

Description

本発明は有効成分を高濃度に含有し、良好な口腔内崩壊性と取り扱いに十分な強度を有する口腔内崩壊錠及びその製造方法に関する。

口腔内崩壊錠及びその製造方法としてはこれまでに様々なものが知られているが、良好な崩壊性と錠剤強度は相反する性質であることから、両性質の両立は困難である。更に近年では、錠剤の強度として、製造時及び流通過程において錠剤が破損しないことは言うまでもなく、薬局等において自動分包機での包装に耐えられる高いレベルが求められている。特に有効成分含量が高い口腔内速崩壊錠の場合には、服用しやすい大きさの錠剤とするために、良好な速崩性や十分な強度に寄与する有効成分以外の賦形剤や崩壊剤などの配合量を減らさざるを得ないことから、口腔内速崩壊性及び錠剤強度が共に優れた錠剤を得ることが困難である。
有効成分の含有率が高い口腔内速崩壊錠としては、ドロキシドパを有効成分とし、マンニトール及びコーンスターチを含有する錠剤が知られている（特許文献１を参照）。また、ポラプレジンクを有効成分とし、マンニトール、ヒドロキシプロピルスターチ及びクロスポビドンを含有する口腔内速崩壊錠（商品名：プロマックD錠75）が報告されているが、更に口腔内速崩壊性及び錠剤強度ともに優れた錠剤及びその製造方法が求められていた。
国際公開第０６／１２３６７８号パンフレット国際公開第００／０４７２３３号パンフレット

本発明が解決しようとする課題は、有効成分を高濃度に含有し、口腔内での良好な崩壊性と自動分包機にも適応可能な十分な錠剤強度を併せ持つ口腔内速崩壊錠及びその製造方法を提供することにある。

本発明者らは鋭意検討を行った結果、有効成分を含む粉体をマンニトール及びトウモロコシ由来アルファー化デンプンを含む結合液で造粒し、更にこの造粒物にコーンスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース、及びクロスポビドンより選択される少なくとも１種類の崩壊剤を添加した混合物を圧縮成型することにより、優れた口腔内速崩壊性と流通及び取り扱いに十分な強度を併せもつ錠剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち本発明は、
〔１〕有効成分、マンニトール及びトウモロコシ由来アルファー化デンプンを含む顆粒、並びにコーンスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース及びクロスポビドンからなる群より選択される少なくとも１種類の崩壊剤を含有する混合物を圧縮成型して得られる、全重量の２５％以上の有効成分を含有する口腔内速崩壊錠；
〔２〕有効成分を含有する粉体を、マンニトール及びトウモロコシ由来アルファー化デンプンを含む結合液を用いて造粒することにより製造された顆粒、並びにコーンスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース及びクロスポビドンからなる群より選択される少なくとも１種類の崩壊剤を含有する混合物を圧縮成型して得られる、全重量の２５％以上の有効成分を含有し、崩壊時間４０秒以内であり、かつ絶対硬度１．８Ｎ／ｍｍ²以上である、〔１〕に記載の口腔内速崩壊錠；
〔３〕絶対硬度２．０Ｎ／ｍｍ²以上であることを特徴とする〔１〕又は〔２〕に記載の口腔内速崩壊錠；
〔４〕崩壊剤がコーンスターチ又はヒドロキシプロピルスターチである、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠；
〔５〕粉体が、有効成分及びマンニトールを含有する粉体である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠；
〔６〕全重量の４０％以上の有効成分を含有する、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠；
〔７〕全重量の４０％〜７０％の有効成分を含有する、〔６〕に記載の口腔内速崩壊錠；
〔８〕有効成分がドロキシドパ又はレボドパである、〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠；
〔９〕以下の工程：
（１）有効成分を含有する粉体をマンニトール及びトウモロコシ由来アルファー化デンプンを含む結合液で造粒し、有効成分を含有する顆粒を製造する工程；
（２）（１）で得られる有効成分を含有する顆粒に、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース及びクロスポビドンからなる群より選択される少なくとも１種類の崩壊剤を混合する工程；及び
（３）（２）で得られる混合物を含む打錠前の組成物を圧縮成型する工程；
を含む、有効成分を全重量の２５％以上含有する口腔内速崩壊錠の製造方法；
〔１０〕以下の工程：
（１）有効成分を含有する粉体をマンニトール及びトウモロコシ由来アルファー化デンプンを含む結合液で造粒し、有効成分を含有する顆粒を製造する工程；
（２）（１）で得られる有効成分を含有する顆粒に、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース及びクロスポビドンからなる群より選択される少なくとも１種類の崩壊剤を混合する工程；及び
（３）（２）で得られる混合物を圧縮成型する工程；
を含む、〔９〕に記載の、有効成分を全重量の２５％以上含有する口腔内速崩壊錠の製造方法；
〔１１〕口腔内速崩壊錠の崩壊時間が４０秒以内であり、絶対硬度が１．８Ｎ／mm²以上である、〔９〕又は〔１０〕に記載の製造方法；
〔１２〕外部滑沢法で圧縮成型することを特徴とする、〔９〕〜〔１１〕のいずれかに記載の製造方法；
〔１３〕口腔内速崩壊錠の絶対硬度が２．０Ｎ／ｍｍ²以上である、〔９〕〜〔１２〕のいずれかに記載の製造方法；
〔１４〕有効成分がドロキシドパ又はレボドパである、〔９〕〜〔１３〕のいずれかに記載の製造方法；
に関するものである。

本発明によって、良好な崩壊性と十分な強度を併せ持ち、有効成分を高濃度に含有する口腔内速崩壊錠を提供することが可能になった。すなわち、本発明の口腔内速崩壊錠は、有効成分を高濃度に含有しながらも、服用しやすい適度な大きさで、口腔内速崩壊性及び強度に優れており、特に小児や嚥下能の低下した高齢者のコンプライアンスを改善することが可能である。

本発明において用いるマンニトールとしては、特に限定は無く、「日本薬局方」又は「医薬品添加物規格」に記載されたものを用いることができる。
マンニトールの平均粒子径は特に限定されないが、好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは１０〜１００μｍ、更に好ましくは１０〜５０μmである。粒子径の測定方法としては例えば、マイクロメートルオーダーの粒子径を測定するものとしてレーザー回折・散乱式粒子径分布測定装置を用いる方法が、またナノメートルオーダーの粒子径を測定するものとして動的光散乱式粒子径分布測定装置を用いる方法が挙げられる。
所望の粒子径とするため、必要に応じて適宜粉砕品を用いる。粉砕方法としては例えば気流粉砕機やハンマー式粉砕機により粉砕する方法が挙げられる。

本明細書において、「有効成分を含有する粉体」とは、賦形剤および／または添加剤（例えば、甘味料、酸味料、香料、色素類、抗酸化剤、安定化剤、界面活性剤などの医薬品として使用上許容される添加剤）と混合されていてもよい有効成分（原薬）を意味する。そして、「有効成分を含有する顆粒」（「有効成分顆粒」と記載することもある。）とは、前述の有効成分を含有する粉体を造粒及び乾燥して製造した顆粒を意味する。

本明細書において、「トウモロコシ由来アルファー化デンプン」とは、化学反応による置換基の導入などの化学修飾をしていないトウモロコシデンプン（コーンスターチ）を水中で加熱処理することにより得られる、トウモロコシデンプンの一部もしくは全部がアルファー化したデンプンを意味し、トウモロコシデンプンの実質的に全てがアルファー化したアルファー化デンプン、又はトウモロコシデンプンの一部がアルファー化した部分アルファー化デンプンが挙げられる。通常、部分アルファー化デンプンのアルファー化度は３０％未満であり、よりアルファー化度が高いアルファー化デンプンとは区別される。ここで使用するトウモロコシ由来アルファー化デンプンのアルファー化度は好ましくは５０％以上、更に好ましくは７０％以上である。アルファー化度は例えばグルコアミラーゼ法やヨウ素電流滴定法により測定することができる。
トウモロコシデンプンの実質的に全てがアルファー化したデンプンとして具体的には、市販のアミコールＣ（商品名）等が挙げられる。ここでアミコールＣは、コーンスターチ（トウモロコシデンプン）を水中でアルファー化したのち、急速に乾燥させた粉末である。
部分アルファー化デンプンとして具体的には、市販のＰＣＳ−ＰＣ−１０、グラフロー、スターチ１５００等が挙げられる。これらの部分アルファー化デンプンも水中でコーンスターチを部分的にアルファー化して乾燥することにより得られる粉末である。
また、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）を水中に分散させ、これを加熱処理することによって、その一部または全部がアルファー化して得られる、粘稠な液体状のデンプンを調製して用いることもできる。

本発明において、有効成分を含有する顆粒を製造するために用いられる結合液としては、上記トウモロコシ由来アルファー化デンプン及びマンニトールを水溶液とした溶液が挙げられる。例えば市販の粉末状のトウモロコシ由来アルファー化デンプンを0.5〜10%、好ましくは0.5〜3％（重量％）の濃度で、50〜100℃の加熱精製水中に分散させ、これに結合液の全重量に対して10％〜30％、好ましくは10％〜25％、更に好ましくは10％〜20％（重量％）のマンニトールを添加して造粒時の結合液として使用する。
また、トウモロコシデンプンを水中に分散させ、これを加熱処理することによって、その一部または全部がアルファー化して得られる、粘稠な液体状のトウモロコシ由来アルファー化デンプンを用いることもできる。尚、ここでトウモロコシデンプンを加熱処理することにより得られるトウモロコシ由来アルファー化デンプンのアルファー化の割合には特に限定は無く、例えば、水にトウモロコシデンプンを0.5〜10％、好ましくは0.5〜3％の割合で分散させ、60℃〜100℃で0.1〜15分間加熱処理することによって、トウモロコシデンプンの一部もしくは全部がアルファー化されたトウモロコシ由来アルファー化デンプンを得る。好ましくは、62〜95℃、更に好ましくは65℃〜85℃、特に好ましくは68〜75℃において、好ましくは0.5〜10分間、より好ましくは1〜8分間、特に好ましくは2〜6分間処理することによって得られる一部または全部がアルファー化されたトウモロコシ由来アルファー化デンプンに、結合液の全重量に対して10％〜30％、好ましくは10％〜25％、更に好ましくは10％〜20％のマンニトールを添加して結合液として使用する。
錠剤全重量に対して10％〜30％、好ましくは10％〜25％、更に好ましくは10〜20％に相当するマンニトールが結合液にて噴霧されることが好ましい。

本発明で使用される崩壊剤としては、加熱処理をしていないトウモロコシデンプン、トウモロコシデンプンのヒドロキシプロピルエーテルであるヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース、及びクロスポビドンが挙げられる。崩壊性及び圧縮成型性の観点から、トウモロコシデンプンが好ましい。崩壊剤の平均粒子径としては特に限定はないが、好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは１０〜１００μｍ、更に好ましくは１０〜５０μmである。所望の粒子径とするため、必要に応じて適宜粉砕品を用いる。粉砕方法としては例えば気流粉砕機やハンマー式粉砕機によるものが挙げられる。

上記崩壊剤はそれぞれ単独で使用または組み合わせて使用でき、組成物全量に対して、合計1〜20重量％の割合で使用することができる。崩壊剤がトウモロコシデンプン又はヒドロキシプロピルスターチの場合、好ましくは、4〜20重量％、更に好ましくは、4〜15重量％、更に好ましくは8〜12重量％の割合で使用することができる。一方、崩壊剤がカルメロース又はクロスポビドンの場合、好ましくは1〜10重量％、更に好ましくは3〜10重量％、更に好ましくは4〜8重量％の割合で使用することができる。

崩壊剤は、有効成分顆粒の製造のためにその一部をあらかじめ有効成分に配合することができ（内部添加）、その場合は残りの崩壊剤を有効成分顆粒と混合する（後末添加）。この場合、添加すべき崩壊剤の３０%〜１００%、更に好ましくは５０%〜１００%を後末添加することが好ましい。
また、内部添加を行わず、有効成分顆粒の製造後にすべての崩壊剤を添加することもできる。崩壊剤の全てを有効成分と混合して顆粒製造を行う（内部添加のみ）製法では良好な崩壊性を有する錠剤が得られないが、上記のように崩壊剤の一部もしくは全てを後末添加することによって、良好な崩壊性を有する錠剤を得ることができる。崩壊剤の内部添加をすることなく、全量を後末添加することが最も好ましい。

また、崩壊剤の一部、マンニトールの一部、及び／または、適宜後述するその他添加剤を配合し、結合液を用いてプラセボ顆粒を製造し、有効成分顆粒とともに用いてもよい。ここで、プラセボ顆粒を造粒するための結合液としては、前述の結合液又は、トウモロコシデンプンの一部もしくは全部がアルファー化されたトウモロコシ由来アルファー化デンプンを含む結合液を用いればよい。また、有効成分顆粒を造粒するための結合液は前述のとおりである。

本発明において、造粒前の有効成分は、適宜賦形剤と混合されていてもよい。すなわち、本発明の製造方法の第一工程において有効成分と混合される賦形剤の具体例としては、水溶性糖類（例えば、マンニトール、乳糖、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトール、精製白糖など）が挙げられ、これらの具体例からなる群から選ばれる１種またはそれ以上の賦形剤の混合物であってもよい。賦形剤は、崩壊性、溶解性、成型性、打錠性または安定性等を改善する目的で全重量の１〜65%、好ましくは10〜65％を、適宜配合することも可能である。当該賦形剤として好ましくは、マンニトールが挙げられ、全重量の20〜30％を配合することが好ましい。

本発明において、口腔内で速やかに崩壊する時間（崩壊時間）には、人により多少差があるが、錠剤を口腔内に入れた後、４０秒以内、好ましくは３５秒以内、更に好ましくは３０秒以内に完全に崩壊することをいう。
実験的には、崩壊時間は、錠剤を口腔内に入れ、口腔内で錠剤がすべて崩壊した時間を計測する。崩壊終了後、直ちに内容物を吐出し、口腔内を十分に水で洗浄する。従って、本発明において、「崩壊時間40秒以内」と言う場合、前記方法で測定した測定値が40秒以下であることを指す。

本発明において有効成分としては、錠剤の全重量に対して約２５％以上の量で配合されるような、一回投与量の多い薬剤であれば特に限定されないが、例えば、アセトアミノフェン、イブプロフェン、インドメタシン、エテンザミド、ドロキシドパ、レボドパ、アモキシシリン、セファレキシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン等が挙げられる。特に、ドロキシドパ、レボドパが好ましい。有効成分の粒子径には特に限定は無いが、好ましくは平均粒子径３０〜１５０μｍ、更に好ましくは５０〜１００μｍ程度である。
本発明において錠剤中の有効成分濃度としては、全組成物に対して通常は２５重量％以上８０重量％以下、好ましくは３０重量％以上８０重量％以下、更に好ましくは３０重量％以上７５重量％以下、更に好ましくは４０重量％以上７０重量％以下である。
本発明で使用される有効成分の平均粒子径としては通常、２０〜５００μｍであり、２０〜２５０μｍのものが好ましく、更に好ましくは２０〜１００μｍである。所望の粒子径とするため、必要に応じて適宜粉砕品を用いる。粉砕方法としては例えば気流粉砕機やハンマー式粉砕機により粉砕する方法が挙げられる。

本発明の口腔内速崩壊錠を製造するには、流動層造粒法、噴霧乾燥法、練合法、転動造粒法等の公知の方法により、例えば、まず、有効成分及び賦形剤の混合物、又は有効成分をマンニトールとトウモロコシ由来のデンプンを含む結合液で造粒する。好ましくは、流動層造粒法を採用する。造粒物は、適宜乾燥させて次の工程に用いる。
ここで、造粒前の有効成分に、記載した成分以外に、成型、安定化、または味の改良等の目的で賦形剤の他に、少量の甘味料、酸味料、香料、色素類、抗酸化剤、安定化剤、界面活性剤等の医薬品として使用上許容される添加剤を適宜添加することが可能である。これらの添加剤は、口腔内速崩壊錠の崩壊時間又は硬度に悪影響を与えない程度の量を添加してもよい。
前記甘味料としては、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、トレハロース、ブドウ糖、白糖などの糖類または糖アルコール類、またアスパルテーム、スクラロース、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ソーマチン、ステビアなどの高甘味度甘味料が挙げられ、錠剤の全重量の２％以下添加することができる。
前記香料としては、イチゴ、オレンジ、パイン、ヨーグルト、ペパーミント、スペアミント、メントールなどが挙げられ、錠剤の全重量の２％以下添加することができる。
前記酸味料としては、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸などが挙げられ、錠剤の全重量の２％以下添加することができる。
前記色素類としては、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄などが挙げられ、錠剤の全重量の１％以下添加することができる。
前記抗酸化剤としてはブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、エリソルビン酸、トコフェロールなどが挙げられ、錠剤の全重量の２％以下添加することができる。
前記安定化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、L−アルギニンなどが挙げられ、錠剤の全重量の２％以下添加することができる。
前記界面活性剤としてはポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられ、錠剤の全重量の２％以下添加することができる。
好ましい添加剤として、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム等の甘味料、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸等の酸味料等が挙げられる。
次に、造粒物を乾燥して得られる有効成分顆粒に、トウモロコシデンプンヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース及びクロスポビドンより選ばれる少なくともひとつの崩壊剤を混合し、打錠前の組成物を得る。
または、有効成分のみをマンニトール及びトウモロコシ由来アルファー化デンプンを含む結合液で造粒して製造した有効成分顆粒、適宜前述の添加剤を含んでいてもよいマンニトール等の賦形剤を前記結合液で造粒して製造したプラセボ顆粒（有効成分を含有しない顆粒）、および上記崩壊剤を混合することで打錠前の組成物を得る。
また、上記添加剤は、造粒後に崩壊剤とともに添加することもでき、添加される添加剤の種類及び添加量としては、前述のものが挙げられる。

上記で得られた打錠前の組成物は、滑沢剤を混合して圧縮成型（打錠）する内部滑沢法、または、滑沢剤をあらかじめ混合せず、杵及び臼に滑沢剤を噴霧しながら打錠する外部滑沢法のいずれの方法でも打錠することができる。
外部滑沢法により錠剤表面に微量の滑沢剤を付着させる方法で打錠を行うことは優れた崩壊性を得るために有効である。滑沢剤の配合量は、内部滑沢法の場合は通常0.5〜5重量％である。外部滑沢法ではより少ない量で滑沢効果を示すため、通常は0.05〜1重量％である。打錠はロータリー打錠機、単発打錠機、油圧プレス機等の適当な打錠機を使用して行うことができる。
打錠圧は錠剤径が8〜10mmの場合、好ましくは6〜18kNで打錠する。

滑沢剤としては医薬品として使用上許容される範囲であれば種類及び量ともに特に制限はなく、使用可能な滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、硬化油、カルバルナロウ等が挙げられる。少量で滑沢効果の高い、ステアリン酸マグネシウムが特に好ましい。

本発明の錠剤は、崩壊時間４０秒、好ましくは３５秒、更に好ましくは３０秒以内であり、かつ絶対硬度１．８Ｎ／ｍｍ²以上、好ましくは２．０Ｎ／ｍｍ²以上であることを特徴とする。すなわち、崩壊時間と硬度のバランスを示す指標であるDHB（Disintegrating time-Hardness-Balance Index）が好ましくは１８以下、更に好ましくは１５以下である。尚、ここで言うDHBは以下のように算出できる：
DHB＝口腔内崩壊時間(s)/絶対硬度（N/mm²）。
尚、本明細書において、絶対硬度とは、以下の式で算出される値である：
絶対硬度＝錠剤硬度（N）/錠剤の断面積（mm²）。
ここで、錠剤の硬度は、錠剤硬度計（TH-203MP, 富山産業製）を使用し、錠剤の直径方向に圧力をかけて錠剤が破壊されたときの圧力を測定する。
錠剤の断面積とは、錠剤の中心を通る断面積、すなわち、最も錠剤の厚みの大きい部位での断面積を意味する。例えば、凹凸の無い平型の錠剤の場合：錠剤の断面積（mm²）＝錠剤の直径(mm)×錠剤厚み(mm)を表わす。

また、本発明の錠剤は、摩損度が1%以下、好ましくは0.6％以下であり、錠剤自動分包機を使用する場合においても破損しにくい性質を有する。摩損度は第十五改正日本薬局方に記載の錠剤摩損度試験法に従って測定する。

本発明における錠剤の形状は特に限定されず、円形錠、楕円形錠、各種異形錠等いずれでもよく。また割線付きの分割錠としてもよい。
以下に、実施例及び比較例を挙げて、更に具体的に説明するが、本発明は必ずしもこれらに限定されるものではない。

実施例１：
（実施例１の錠剤の調製）
加熱した精製水にD-マンニトール200g及びアミコールC 7gを添加し、有効成分用結合液1000gを得た。マルチプレックスMP-01（パウレック製）に有効成分のみを上記の有効成分用結合液を用いて造粒し、有効成分顆粒を調製した。別に、加熱した精製水にアミコールC7gを添加し、プラセボ顆粒用結合液360gを得た。有効成分以外の各成分をコンテナに仕込み、上記プラセボ顆粒用結合液を用いて造粒し、プラセボ顆粒を調製した。表1に造粒工程前の混合物の組成を示した。

有効成分顆粒282.8g、プラセボ顆粒89.2g、コーンスターチ20.0g及びフマル酸ステアリルナトリウム8.0gを混合し、エタノールに懸濁させたステアリン酸マグネシウムを塗布、乾燥させた杵及び臼を用いてテーブルプレスTB-20H（NPaシステム製）で12kNの圧力で圧縮し、直径10mmの平型の錠剤を得た。

（比較例１の錠剤の調製）
実施例１と同様の方法で調整した有効成分顆粒282.8g、プラセボ顆粒109.2g及びフマル酸ステアリルナトリウム8.0gを混合し、エタノールに懸濁させたステアリン酸マグネシウムを塗布、乾燥させた杵及び臼を用いてテーブルプレスTB-20H（NPaシステム製）で12kNの圧力で圧縮し、直径10mmの平型の錠剤を得た。

（錠剤の物性）
実施例1及び比較例1のサンプルについて崩壊時間及び硬度を測定した結果を表2に示す。実施例1は比較例1と比較して明らかに崩壊性が良好で硬度が高く、口腔内速崩壊錠として優れた物性を示した。

実施例２：
加熱した精製水にD-マンニトール4500g及びアミコールC300gを添加し、結合液22500gを得た。フローコーター FLＦ-30 （フロイント産業製）に表3に記載の各成分を仕込み、上記の結合液を用いて造粒した。乾燥後、造粒顆粒28440gにコーンスターチ1500gの割合で混合し、ロータリー打錠機及び外部滑沢噴霧装置（菊水製作所製）を用いて、滑沢剤として少量のステアリン酸マグネシウムを用いて15kNの打錠圧で打錠し、直径10mm、重量約400mgの錠剤を得た。尚、ステアリン酸マグネシウムの含有量は２００錠当り0.4-0.8mg程度である。
尚、ここで用いたドロキシドパは予めミクロナイズし、平均粒子径５０〜１００μｍとしたものを用いた。

実施例３：
加熱した精製水にD-マンニトール4500g及びアミコールC300gを添加し、結合液22500gを得た。フローコーター FLＦ-30 （フロイント産業製）に表4に記載の各成分を仕込み、上記の結合液を用いて造粒した。乾燥後、造粒顆粒26955gにコーンスターチ3000gの割合で混合し、ロータリー打錠機及び外部滑沢噴霧装置（菊水製作所製）を用いて、実施例２と同様にステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として１０ｍｍ径Ｒ面の杵を用い12kNの打錠圧で打錠し、重量約400mgの錠剤を得た。
尚、ここで用いたドロキシドパは、実施例２と同様に、予めミクロナイズしたものを用いた。

（錠剤の物性）
実施例2及び3のサンプルについて錠剤物性を表5に示す。摩損度は第十五改正日本薬局方に記載の錠剤摩損度試験法に従って測定した。崩壊剤をすべて後末添加にした場合いずれも十分な錠剤強度と良好な崩壊性を示し、実施例3の方が崩壊性の面でより優れていた。

実施例４：
実施例3と同様の方法で造粒顆粒を得た。表6に記載の割合で表７に記載の各崩壊剤をそれぞれ全体の10重量%となるように添加、混合した。エタノールに懸濁させたステアリン酸マグネシウムを塗布、乾燥させた杵及び臼を用いてテーブルプレスTB-20H（NPaシステム製）で12kNの圧力で圧縮し、直径10mm、重量約400mgの平型の錠剤を得た。錠剤の崩壊時間、厚み、及び硬度を測定し、結果を表7に示した。

その結果、一般的に使用される崩壊剤の中で、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルスターチを後末添加した場合には錠剤強度と崩壊性のバランスが優れていた。

実施例５：
打錠圧を１５ｋNとした以外は実施例４と同様に、表8に記載の割合で表9に記載の各崩壊剤をそれぞれ全体の10重量%となるように添加、混合して錠剤を調製した。錠剤の崩壊時間、厚み、及び硬度を測定し、結果を表9に示した。

崩壊剤としてクロスポビドン、カルメロースを4％添加することにより、良好な口腔内速崩壊錠を得ることができた。

実施例６：
（レボドパ及びカルビドパを有効成分とする口腔内速崩壊錠４００ｍｇ錠）
加熱した精製水にD-マンニトール61.2g及びアミコールC4.8gを添加し、結合液306gを得た。マルチプレックスMP-01（パウレック製）に表10に記載の各成分を仕込み、上記結合液を用いて造粒した。乾燥後、造粒顆粒70.6gにコーンスターチ6.4g、クロスポビドン3.0gの割合で混合し、エタノールに懸濁させたステアリン酸マグネシウムを塗布、乾燥させた杵及び臼を用いてテーブルプレスTB-20H(NPaシステム製)で12kNの圧力で圧縮し、直径10mmの平型の錠剤を得た。

実施例７及び実施例８：
（エテンザミドを有効成分とする口腔内速崩壊錠３３３ｍｇ錠）
加熱した精製水にD-マンニトール60.0g及びアミコールC6.0gを添加し、結合液300.0gを得た。マルチプレックスMP-01（パウレック製）に表11に記載の各成分を仕込み、上記結合液を用いて造粒した。乾燥後、造粒顆粒63.6gにクロスポビドン3.0gの割合（実施例７）、または造粒顆粒63.6gにコーンスターチ6.4gの割合で混合し（実施例８）、エタノールに懸濁させたステアリン酸マグネシウムを塗布、乾燥させた杵及び臼を用いてテーブルプレスTB-20H(NPaシステム製)で10kNの圧力で圧縮し、直径10mmの平型の錠剤を得た。

実施例９：
（イブプロフェンを有効成分とする口腔内速崩壊錠２６０ｍｇ錠）
加熱した精製水にD-マンニトール80.0g及びアミコールC4.0gを添加し、結合液400.0gを得た。マルチプレックスMP-01（パウレック製）に表12に記載の各成分を仕込み、上記結合液を用いて造粒した。乾燥後、造粒顆粒46.0gにコーンスターチ6.0gの割合で混合し、エタノールに懸濁させたステアリン酸マグネシウムを塗布、乾燥させた杵及び臼を用いてテーブルプレスTB-20H(NPaシステム製)で8kNの圧力で圧縮し、直径9mmの平型の錠剤を得た。

実施例１０：
（口腔内速崩壊錠の口腔内崩壊時間及び強度）
口腔内崩壊時間、錠剤硬度、厚みを測定し、絶対硬度およびDHBを算出した。いずれも口腔内での崩壊性に優れ、硬度と崩壊のバランスの取れた目的の口腔内崩壊錠が得られた。

実施例１１：
ドプス口腔内速崩壊錠400mg錠の口腔内崩壊時間及び強度を測定した。
＜結合液の調製＞
実施例１１-1：加熱した精製水にD-マンニトール60.0g及びアミコールC 4.0gを添加し、結合液300.0gを得た。
実施例１１-2：
加熱した精製水にD-マンニトール52.0g及びアミコールC 4.0gを添加し、結合液260.0gを得た。
実施例１１-3
加熱した精製水にD-マンニトール48.0g及びアミコールC 4.0gを添加し、結合液240.0gを得た。
＜造粒＞
マルチプレックスMP-01（パウレック製）に表14に記載の各成分を仕込み、上記結合液を用いてそれぞれ造粒、乾燥した。
＜打錠用顆粒の調製＞
実施例11-1
造粒顆粒18.0gにコーンスターチ2.0gの割合で混合した。
実施例11-2
造粒顆粒17.8gにコーンスターチ2.2gの割合で混合した。
実施例11-3
造粒顆粒17.6gにコーンスターチ2.4gの割合で混合した。
＜打錠＞
エタノールに懸濁させたステアリン酸マグネシウムを塗布、乾燥させた杵及び臼を用い、上記で調製した打錠用顆粒を、それぞれテーブルプレスTB-20H(NPaシステム製)で12kNの圧力で圧縮し、直径10mmの平型の錠剤を得た。
実施例11-1、実施例11-2及び実施例11-3の錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度、厚みを測定し、絶対硬度およびDHBを算出した結果を表１４及び表１５に示す。

いずれも口腔内での崩壊性に優れ、硬度と崩壊のバランスの取れた目的の口腔内崩壊錠が得られた。

比較例２：
マンニトールを含まない結合液で造粒して、ドロキシドパを含有する錠剤を調製した結果を以下に示す。
加熱した精製水にアミコールC３２．０gを添加し、結合液１９２０gを得た。マルチプレックスMP-01（パウレック製）に下記表16に記載の各成分を仕込み、上記の結合液を用いて造粒した。乾燥後、ロータリー打錠機及び外部滑沢噴霧装置（菊水製作所製）を用いて、実施例２と同様にステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として１０ｍｍ径Ｒ面の杵を用い12ｋNの打錠圧で打錠し、重量約400mgの錠剤を得た。また、打錠圧を15kNまであげると打錠障害が発生し、打錠できなかった。
尚、ここで用いたドロキシドパは、実施例２と同様に、予めミクロナイズしたものを用いた。錠剤の崩壊時間、厚み、及び硬度を測定し、結果を表17に示した。

以下に、本明細書の実施例で用いた原料を挙げる。
１．D-マンニトール（協和醗酵）
２．トウモロコシデンプン商品名:コーンスターチ（XX16）W （日本食品化工）
３．ステアリン酸マグネシウム（St-Mg）（太平化学産業）
４．フマル酸ステアリルナトリウム商品名：PRUV（JRS Pharma LP）
５．アルファー化デンプン商品名：アミコールC （日澱化学）
６．無水クエン酸（三栄源）
７．アスパルテーム（味の素）
８．クロスポビドン商品名：Kollidone CL（BASFジャパン）
９．カルボキシメチルスターチナトリウム商品名：プリモジェル（五協産業）
１０．低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）商品名：LH-21（信越化学）
１１．クロスカルメロースナトリウム商品名：Ac-Di-sol（五協産業）
１２．カルメロースカルシウム（CMC-Ca）商品名：ECG-505（五徳薬品）
１３．部分アルファー化デンプン商品名：PCS-PC-10 (旭化成)
１４．コメデンプン商品名：ミクロパール（島田化学工業）
１５．カルメロース（CMC）商品名：NS-300（五徳薬品）
１６. ヒドロキシプロピルスターチ：HPS-101(W)（フロイント産業）

本発明によって、有効成分を高濃度に含有し、口腔内での良好な崩壊性と自動分包機にも適応可能な十分な錠剤強度を併せ持つ口腔内崩壊錠及びその製造方法を提供することが可能となった。

Claims

有効成分、マンニトール及びトウモロコシ由来アルファー化デンプンを含む顆粒、並びにコーンスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース及びクロスポビドンからなる群より選択される少なくとも１種類の崩壊剤を含有する混合物を圧縮成型して得られる、全重量の２５％以上の有効成分を含有する口腔内速崩壊錠。
有効成分を含有する粉体を、マンニトール及びトウモロコシ由来アルファー化デンプンを含む結合液を用いて造粒することにより製造された顆粒、並びにコーンスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース及びクロスポビドンからなる群より選択される少なくとも１種類の崩壊剤を含有する混合物を圧縮成型して得られる、全重量の２５％以上の有効成分を含有し、崩壊時間４０秒以内であり、かつ絶対硬度１．８Ｎ／ｍｍ²以上である、請求項１に記載の口腔内速崩壊錠。
絶対硬度２．０Ｎ／ｍｍ²以上であることを特徴とする請求項１又は２に記載の口腔内速崩壊錠。
崩壊剤がコーンスターチ又はヒドロキシプロピルスターチである、請求項１〜３のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。
粉体が、有効成分及びマンニトールを含有する粉体である、請求項１〜４のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。
全重量の４０％以上の有効成分を含有する、請求項１〜５のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。
全重量の４０％〜７０％の有効成分を含有する、請求項６に記載の口腔内速崩壊錠。
有効成分がドロキシドパ又はレボドパである、請求項１〜７のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。
以下の工程：
（１）有効成分を含有する粉体をマンニトール及びトウモロコシ由来アルファー化デンプンを含む結合液で造粒し、有効成分を含有する顆粒を製造する工程；
（２）（１）で得られる有効成分を含有する顆粒に、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース及びクロスポビドンからなる群より選択される少なくとも１種類の崩壊剤を混合する工程；及び
（３）（２）で得られる混合物を含む打錠前の組成物を圧縮成型する工程；
を含む、有効成分を全重量の２５％以上含有する口腔内速崩壊錠の製造方法。
以下の工程：
（１）有効成分を含有する粉体をマンニトール及びトウモロコシ由来アルファー化デンプンを含む結合液で造粒し、有効成分を含有する顆粒を製造する工程；
（２）（１）で得られる有効成分を含有する顆粒に、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース及びクロスポビドンからなる群より選択される少なくとも１種類の崩壊剤を混合する工程；及び
（３）（２）で得られる混合物を圧縮成型する工程；
を含む、請求項９に記載の、有効成分を全重量の２５％以上含有する口腔内速崩壊錠の製造方法。
口腔内速崩壊錠の崩壊時間が４０秒以内であり、絶対硬度が１．８Ｎ／mm²以上である、請求項９又は１０に記載の製造方法。
外部滑沢法で圧縮成型することを特徴とする、請求項９〜１１のいずれかに記載の製造方法。
口腔内速崩壊錠の絶対硬度が２．０Ｎ／ｍｍ²以上である、請求項９〜１２のいずれかに記載の製造方法。
有効成分がドロキシドパ又はレボドパである、請求項９〜１３のいずれかに記載の製造方法。