JPWO2009145022A1 - 微細流路を備えたマイクロチップ - Google Patents

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直樹 日影
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Abstract

微細流路を備えたマイクロチップであって、当該微細流路でのタンパク質等の試料の吸着を防止すると共に、吸着に起因する試料のロス、流路の閉鎖等の弊害を防止したマイクロチップを提供する。本発明のマイクロチップは、微細流路を備えたマイクロチップであって、当該微細流路表面上に、疎水性微細シリカ化合物、フルオロアルキル基若しくはフルオロアルキルエーテル基を有するシラン化合物、又はこれらの複合化合物が塗設されていることを特徴とする。

Description

本発明は、表面が化学修飾された微細流路を備えたマイクロチップに関する。
近年、マイクロマシン技術及び超微細加工技術を駆使することにより、従来の試料調製、化学分析、化学合成などを行うための装置、手段（例えばポンプ、バルブ、流路、センサーなど）を微細化して１チップ上に集積化したシステムが開発されている。これは、μ−ＴＡＳ（Ｍｉｃｒｏ Ｔｏｔａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ）とも呼ばれ、マイクロチップといわれる部材に、検体（例えば、検査を受ける被験者の尿、唾液、血液を処理して抽出したＤＮＡ処理した抽出溶液など）と試薬を混合させ、その反応を検出することにより検体の特性を調べる方法である。
マイクロチップは、樹脂材料やガラス材料からなる基体に、フォトリソプロセス（パターン像を薬品によってエッチングして溝を作成する方法）や、レーザ光を利用して溝加工を行い、試薬や検体を流すことができる微細な流路と試薬を蓄える貯留部を設けており、さまざまなパターンが提案されている。
そして、これらマイクロチップを用いて検体の特性を調べる際は、マイクロポンプなどでマイクロチップ内に収容されている試薬や検体等の液体を流路内へ送液することにより、試薬と検体とを反応させて被検出部に導き検出を行う。被検出部では、例えば光学的な検出方法などによって目的物質の検出が行われる。
微細細流路を設けたマイクロチップ内での反応は、その微小体積の効果から拡散による反応効率が高まり、反応時間の短縮することが可能になるなどのメリットを持つが、検体や反応試薬の量が微量であり、送液時に流路表面へ吸着や液残りなどが生じると、目的物質の特異シグナルの低下や反応効率の低下へと繋がる。
微細流路内では、流路内体積（Ｖ）に比べ、表面積（Ｓ）が大きいため、液体単位体積あたりの固体表面との接触面積が非常に大きい。このため、血液や血漿、その他生体分子を含んだ液がマイクロ流路内を流れる際に、流路表面へのタンパク質などの生体分子の非特異吸着がある場合には測定や反応に対し非常に大きい影響を及ぼす。
さらに、マイクロ流路中でのタンパク質の非特異吸着は、流路表面の親水化を生じ、その後に流れる試薬の液残りが生じ、反応部まで送液されないなどの問題が生じる。また、流路の疎水性を利用して、スリット構造で空気を抜く機構を有する流路ではタンパク質を含む液は非特異吸着の影響で液膜が生じ、本来空気が抜けるスリット部分が塞さがられ、目的の送液に支障が生じてしまう問題があった。
このようなタンパク質の非特異吸着を抑制する従来技術としては、流路内を予め親水性の高分子でブロッキングする方法があり、例えばＢＳＡのような生体高分子でブロッキング剤をコーティングする方法や、ＰＶＡなどの合成高分子でコーティングする方法がある（例えば特許文献１又は２参照）。
また、流路表面に自由水を保持するホスホリルコリン基およびカルボン酸誘導体を含む高分子物質でコーティングすることにより、タンパク質の非特異吸着の抑制を行う方法もある（例えば特許文献３参照）。
しかし、これらの表面処理では、表面を親水化するため、液残りが生じたり、毛細管力で、流路壁面を走り、流体制御を行いにくいという課題があった。また、空気抜き用の流路を持つ構造においては、ＢＳＡなどの生体高分子でのコーティングでは、液膜防止対策とはならない。
一方、末端にトリフルオロメチル基をもつシランカップリング剤や、フルオロアルキル樹脂膜でコーティングする方法が提案されている（例えば特許文献４〜６参照）。
しかし、トリフルオロメチル基をもつシランカップリング剤やフルオロアルキル樹脂膜ではタンパク質に対して十分な吸着抑制は行えず、流路壁面への液残りや、スリット流路の閉鎖、などが認められた。
米国特許第６２６１４３１号明細書 特表２００４−５２６９３９号公報 特開２００６−８４３９３号公報 特開２００４−２２９６６３号公報 特開２００５−３３１４１０号公報 米国特許第６１５６３８９号明細書
本発明は、上記問題・状況に鑑みてなされたものであり、その解決課題は、微細流路を備えたマイクロチップであって、当該微細流路でのタンパク質等の試料の吸着を防止すると共に、吸着に起因する試料のロス、流路の閉鎖等の弊害を防止したマイクロチップを提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、微細流路表面上に塗設された特定構造を有するシリカ化合物、フッ素系化合物等の化合物が有効であることを見出し本発明に至った。
すなわち、本発明に係る上記課題は、以下の手段により解決される。
１．微細流路を備えたマイクロチップであって、当該微細流路表面上に、疎水性微細シリカ化合物、フルオロアルキル基若しくはフルオロアルキルエーテル基を有するシラン化合物、又はこれらの複合化合物が塗設されていることを特徴とする微細流路を備えたマイクロチップ。
２．微細流路を備えたマイクロチップであって、当該微細流路表面上に、ヘキサメチルジシラザンで改質した疎水性微細シリカ化合物とフルオロアルキル基若しくはフルオロアルキルエーテル基を有するシラン化合物との複合化合物が塗設されていることを特徴とする前記１に記載の微細流路を備えたマイクロチップ。
３．前記フルオロアルキル基を有するシラン化合物が、下記一般式（Ａ）で表される化学構造を有することを特徴とする前記１又は前記２に記載の微細流路を備えたマイクロチップ。
一般式（Ａ）：ＣＦ３（ＣＦ２）ｍ（ＣＨ２）ｎ−Ｓｉ−（ＯＲａ）３
（式中、ｍは１〜１０の整数、ｎは０〜１０の整数、Ｒａは同一若しくは異なるアルキル基を表す。）
４．前記微細流路が、それを構成する流路として、スリット構造の微細流路を含んでいることを特徴とする前記１から前記３のいずれか一項に記載の微細流路を備えたマイクロチップ。
５．前記スリット構造が、側道構造であることを特徴とする前記４に記載の微細流路を備えたマイクロチップ。
６．前記スリット構造が、微細な凹凸を有することを特徴とする前記４又は前記５に記載の微細流路を備えたマイクロチップ。
本発明の上記手段により、微細流路を備えたマイクロチップであって、当該微細流路でのタンパク質等の試料の吸着を防止すると共に、吸着に起因する試料のロス、流路の閉鎖等の弊害を防止したマイクロチップを提供することができる。
マイクロチップを用いるマイクロチップ分析システム８の概略斜視図 マイクロチップを用いるマイクロチップ分析システム８の構成図 本実施形態に係るマイクロチップ１の一例を示す概略図 図４（ａ）は中間貯留部１３９周辺の上面図、図４（ｂ）は中間貯留部１３９周辺の断面図、図４（ｃ）は図４（ａ）におけるＡ−Ａ断面図 図５（ａ）は中間貯留部１３９の下流側出口周辺の上面図、図５（ｂ）は図５（ａ）におけるＢ−Ｂ断面図 中間貯留部１３９周辺の中央断面の斜視図 スリット構造の微細流路の具体例の概念図 スリット構造の微細流路の具体例の概念図
本発明のマイクロチップは、微細流路を備えたマイクロチップであって、当該微細流路表面上に、疎水性微細シリカ化合物、フルオロアルキル基若しくはフルオロアルキルエーテル基を有するシラン化合物、又はこれらの複合化合物が塗設されていること特徴とする。この特徴は、請求項１から請求項６に係る発明に共通する技術的特徴である。
本発明の実施態様としては、微細流路を備えたマイクロチップであって、当該微細流路表面上に、ヘキサメチルジシラザンで改質した疎水性微細シリカ化合物とフルオロアルキル基若しくはフルオロアルキルエーテル基を有するシラン化合物との複合化合物が塗設されている態様も好ましい。また、前記フルオロアルキル基を有するシラン化合物が、前記一般式（Ａ）で表される化学構造を有することが好ましい。
本発明においては、本発明の効果の観点から、前記微細流路が、それを構成する流路として、スリット構造の微細流路を含んでいる態様であることが好ましい。また、当該スリット構造が、側道構造（図４及び図６において示す側流路１３９ｓを有する構造）であることが好ましい。更に、当該スリット構造が、微細な凹凸を有する態様も好ましい。
以下、本発明とその構成要素、及び本発明を実施するための最良の形態・態様等について詳細な説明をする。
（疎水性微細シリカ化合物）
本発明に係る疎水性微細シリカ化合物としては、シリカ、ディアトミート、ケイソウ土及び他の形式のケイソウ土を含めた、本質的にあらゆる種類のケイ素含有化合物を含む従来公知の種々の疎水性微細シリカ化合物を用いることができる。本発明において、特に好ましい例としては、微細シリカの表面のＯＨ基にヘキサメチルジシラザンを接触反応させて改質したものである。
当該疎水性微細シリカ化合物の一次粒子の平均粒子径は、疎水性及び膜物性等の観点から、５〜５０ｎｍであることが好ましい。
また、当該疎水性微細シリカ化合物中の炭素量は、上記と同様の観点から、２〜５質量％であることが好ましく、２．２〜４質量％であることが特に好ましい。
さらに、本発明に用いる疎水性微細シリカ化合物としては、ヘキサメチルジシラザンを接触反応させて改質する際に、まず微細シリカの表面のＯＨ基にメチルトリクロルシラン、ジメチルジクロルシラン等のアルキルハロゲノシランを接触反応させた後に、更にヘキサメチルジシラザンを接触反応させて改質した疎水性微細シリカ化合物であることも好ましい。このような本発明に用いる疎水性微細シリカ化合物の製造方法としては、例えば、特許２８８６０３７号公報、特許２８８６１０５号公報等に開示されている製造方法が挙げられる。また、本発明に用いる疎水性微細シリカ化合物は市販品としても入手することが可能であり、例えば、微細シリカの表面のＯＨ基にヘキサメチルジシラザンを接触反応させて改質したレオロシールＨＭ−２０Ｌ、ＨＭ−３０Ｓ（（株）トクヤマ製）や、微細シリカの表面のＯＨ基にアルキルハロゲノシランを接触反応させた後に、更にヘキサメチルジシラザンを接触反応させて改質したレオロシールＺＤ−３０ＳＴ（（株）トクヤマ製）等が挙げられる。
（フルオロアルキル基若しくはフルオロアルキルエーテル基を有するシラン化合物）
本発明に係る「フルオロアルキル基若しくはフルオロアルキルエーテル基を有するシラン化合物」としては、ヘプタデカトリフルオロデシルトリメトキシシラン、トリフルオロプロピルトリメトキシシラン、及び後述する化合物等を用いることができる。なお、市販品としても入手することが可能であり、例えば、信越化学社製ＫＢＭ７８０３（ヘプタデカトリフルオロデシルトリメトキシシラン）、ＫＢＭ７１０３（トリフルオロプロピルトリメトキシシラン）などを挙げることができる。
本発明においては、微細流路表面を、フッ素を含まない有機溶媒で０．０１〜１０質量％に希釈されたフルオロアルキル基若しくはフルオロアルキルエーテル基を有するシラン化合物溶液で処理することが好ましい。
また、前記フルオロアルキル基若しくはフルオロアルキルエーテル基を有するシラン化合物のなかでも、シラン化合物中のフルオロアルキル基が、Ｓｉ原子１つに対し、１つ以下の割合でＳｉ原子と結合されており、残りは加水分解性基もしくはシロキサン結合基であるシラン化合物が好ましい。ここでいう加水分解性の基としては、例えばアルコキシ基等の基であり、加水分解によりヒドロキシル基となり、それにより前記シラン化合物は重縮合物を形成する。
例えば、上記シラン化合物は水と（必要なら酸触媒の存在下）、副生するアルコールを留去しながら、通常、室温〜１００℃の範囲で反応させる。これによりアルコキシシランは（部分的に）加水分解し、一部縮合反応が起こり、ヒドロキシル基を有する加水分解物として得ることができる。加水分解、縮合の程度は、反応させる水の量により適宜調節することができるが、本発明においては、シラン化合物溶液に積極的には水を添加せず、調製後、主として乾燥時に、空気中の水分等により加水分解反応を起こさせるため溶液の固形分濃度を薄く希釈して用いることが好ましい。
好ましくは、前記フルオロアルキル基を有するシラン化合物は、下記一般式（Ａ）で表され、かつ当該シラン化合物の濃度を０．０１〜５質量％に希釈した溶液として用いて、塗設（表面処理）することである。
一般式（Ａ）：ＣＦ３（ＣＦ２）ｍ（ＣＨ２）ｎ−Ｓｉ−（ＯＲａ）３
上記式中、ｍは１〜１０の整数、ｎは０〜１０の整数、Ｒａは同一若しくは異なるアルキル基を表す。
前記一般式（Ａ）で表される化合物中、Ｒａは炭素原子数３つ以下であり炭素と水素のみからなるアルキル基、例えば、メチル、エチル、イソプロピル等の基が好ましい。
本発明において好ましく用いられるフルオロアルキル基またはフルオロアルキルエーテル基を有するシラン化合物としては、ＣＦ３（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＯＣＨ３）３、ＣＦ３（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＯＣ２Ｈ５）３、ＣＦ３（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＯＣ３Ｈ７）３、ＣＦ３（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＯＣ４Ｈ９）３、ＣＦ３（ＣＦ２）５（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＯＣＨ３）３、ＣＦ３（ＣＦ２）５（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＯＣ２Ｈ５）３、ＣＦ３（ＣＦ２）５（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＯＣ３Ｈ７）３、ＣＦ３（ＣＦ２）７（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＯＣＨ３）３、ＣＦ３（ＣＦ２）７（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＯＣ２Ｈ５）３、ＣＦ３（ＣＦ２）７（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＯＣ３Ｈ７）３、ＣＦ３（ＣＦ２）７（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＯＣＨ３）（ＯＣ３Ｈ７）２、ＣＦ３（ＣＦ２）７（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＯＣＨ３）２ＯＣ３Ｈ７、ＣＦ３（ＣＦ２）７（ＣＨ２）２ＳｉＣＨ３（ＯＣＨ３）２、ＣＦ３（ＣＦ２）７（ＣＨ２）２ＳｉＣＨ３（ＯＣ２Ｈ５）２、ＣＦ３（ＣＦ２）７（ＣＨ２）２ＳｉＣＨ３（ＯＣ３Ｈ７）２、（ＣＦ３）２ＣＦ（ＣＦ２）８（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＯＣＨ３）３、Ｃ７Ｆ１５ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３Ｓｉ（ＯＣ２Ｈ５）３、Ｃ８Ｆ１７ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３Ｓｉ（ＯＣ２Ｈ５）３、Ｃ８Ｆ１７（ＣＨ２）２ＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）３Ｓｉ（ＯＣＨ３）３、ＣＦ３（ＣＦ２）７（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）２、ＣＦ３（ＣＦ２）７（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＣＨ３）（ＯＣ２Ｈ５）２、ＣＦ３（ＣＦ２）７（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＣＨ３）（ＯＣ３Ｈ７）２、ＣＦ３（ＣＦ２）７（ＣＨ２）２Ｓｉ（Ｃ２Ｈ５）（ＯＣＨ３）２、ＣＦ３（ＣＦ２）７（ＣＨ２）２Ｓｉ（Ｃ２Ｈ５）（ＯＣ３Ｈ７）２、ＣＦ３（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）２、ＣＦ３（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＣＨ３）（ＯＣ２Ｈ５）２、ＣＦ３（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＣＨ３）（ＯＣ３Ｈ７）２、ＣＦ３（ＣＦ２）５（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）２、ＣＦ３（ＣＦ２）５（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＣＨ３）（ＯＣ３Ｈ７）２、ＣＦ３（ＣＦ２）２Ｏ（ＣＦ２）３（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＯＣ３Ｈ７）、Ｃ７Ｆ１５ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３Ｓｉ（ＯＣ２Ｈ５）３、Ｃ８Ｆ１７ＳＯ２Ｏ（ＣＨ２）３Ｓｉ（ＯＣ２Ｈ５）３、Ｃ８Ｆ１７（ＣＨ２）２ＯＣＨＯ（ＣＨ２）３Ｓｉ（ＯＣＨ３）３などが挙げられるが、この限りでない。
これらのシラン化合物を用いる際には、フッ素を含まない有機溶媒で０．０１〜１０質量％、好ましくは０．０３〜５質量％、さらに好ましくは０．０５〜２質量％に希釈された状態で用いる。
本発明において用いることができる塗設組成物の溶媒としては、プロピレングリコールモノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルエーテル及び／又はプロピレングリコールモノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルエーテルエステル、プロピレングリコールモノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルエーテルとしては具体的にはプロピレングリコールモノメチルエーテル（ＰＧＭＥ）、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノ−ｎ−プロピルエーテル、プロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノブチルエーテルなど。又、プロピレングリコールモノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルエーテルエステルとしては特にプロピレングリコールモノアルキルエーテルアセテート、具体的にはプロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノエチルエーテルアセテートなどがあげられる。プロピレングリコールモノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルエーテル及び／又はプロピレングリコールモノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルエーテルエステルなど、メタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、シクロヘキサノールなどのアルコール類、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトンなどのケトン類、酢酸エチル、酢酸メチル、乳酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸アミル、酪酸エチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドその他の溶媒などがあげられる。或いは、これらの溶媒が、適宜混合されて用いられる。混合される溶媒としては、特にこれらに限定されるものではない。
上記の溶媒のうち特に好ましい溶媒としては、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノメチルエーテルから選ばれる１種類以上の有機溶媒である。
これらの溶媒中には、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールのような常圧における沸点が１００℃未満のもの（低沸点溶媒）と、プロピレングリコールモノメチルエーテル、ｎ−ブチルアルコールのような沸点が１００℃以上のもの（高沸点溶媒）を併用することが好ましく、特に沸点が６０〜９８℃のものと、１００〜１６０℃のものを併用することが好ましい。併用する場合の低沸点溶媒と高沸点溶媒の比率は、低沸点溶媒は組成物中、９８．０質量％以上であり、高沸点溶媒が０．５〜２質量％であることが好ましい。
なお、本発明に係る塗設用組成物においては、酸を添加してｐＨを５．０以下に調整し用いることも好ましい。酸は前記シラン化合物の加水分解を促し、重縮合反応の触媒として作用するので、基材表面にシラン化合物の重縮合膜の形成を容易にすることができる。
当該ｐＨは、１．５〜５．０の範囲が良く、好ましくはｐＨ２．０〜４．０の範囲である。
なお、本発明においては、上述した疎水性微細シリカ化合物及びフルオロアルキルエーテル基を有するシラン化合物の複合化合物を微細流路の表面に塗設することも好ましい。
（マイクロチップの構成）
本発明のマイクロチップは、微細流路を備えたマイクロチップであることを特徴とする。以下、当該マイクロチップの構成の典型的例について詳細な説明をするが、下記の例示態様に限定されるものではない。
図１は、本発明に係るマイクロチップを用いるマイクロチップ分析システム８の概略斜視図であり、図２は構成図である。
マイクロチップ分析システム８は、マイクロチップ１に予め注入された検体及び試薬を送液するための駆動液Ｌ０を貯留する駆動液タンク７０、マイクロチップ１に駆動液Ｌ０を供給するためのマイクロポンプ５、マイクロポンプ５とマイクロチップ１とを駆動液Ｌ０が漏れないように接続するポンプ接続部６、マイクロチップ１の必要部分を温調する温度調節ユニット３、マイクロチップ１をずれないように温度調節ユニット３及びポンプ接続部６に密着させるためのチップ押圧板２、チップ押圧板２を昇降させるための押圧板駆動部２１、マイクロチップ１をマイクロポンプ５に対して精度良く位置決めする規制部材２２、マイクロチップ１内の検体と試薬との反応状態等を検出する光検出部４（４ａ及び４ｂ）、等を備えている。
チップ押圧板２は、初期状態においては、図２に示す位置より上方に退避している。これにより、マイクロチップ１は矢印Ｘ方向に挿抜可能であり、検査担当者は挿入口から規制部材２２に当接するまでマイクロチップ１を挿入する。その後、チップ押圧板２は、押圧板駆動部２１により下降してマイクロチップ１に当接し、マイクロチップ１の下面が温度調節ユニット３及びポンプ接続部６に密着される。
温度調節ユニット３は、マイクロチップ１と対向する面にペルチェ素子３１及びヒータ３２を備え、マイクロチップ１がマイクロチップ分析システム８にセットされたときに、ペルチェ素子３１及びヒータ３２がマイクロチップ１に密着するようになっている。試薬が収容されている部分をペルチェ素子３１で冷却して試薬が変性しないようにしたり、検体と試薬とを合流させて反応させる中間貯留部１３９をヒータ３２で加熱して反応を促進させたりする。
発光部４ａ及び受光部４ｂから構成される光検出部４では、例えば水銀ランプからなる発光部４ａからの光を特定領域の波長の光を通過させる励起フィルタを介して励起光としてマイクロチップ１に照射し、マイクロチップ１の検出部１４８に存在する蛍光物質から発せられた蛍光を透過させて当該透過光を受光部４ｂにより検出する。受光部４ｂはチップ押圧板２の内部に一体的に設けられている。発光部４ａ及び受光部４ｂは、図３に示すマイクロチップ１の検出部１４８に対向するように設けられている。
マイクロポンプ５は、ポンプ室５２、ポンプ室５２の容積を変化させる圧電素子５１、ポンプ室５２のマイクロチップ１側に位置する第１絞り流路５３、ポンプ室の駆動液タンク７０側に位置する第２絞り流路５４、等から構成されている。第１絞り流路５３及び第２絞り流路５４は絞られた狭い流路となっており、また、第１絞り流路５３は第２絞り流路５４よりも長い流路となっている。
駆動液Ｌ０を順方向（マイクロチップ１に向かう方向）に送液する場合には、まず、ポンプ室５２の容積を急激に減少させるように圧電素子５１を駆動する。そうすると、短い絞り流路である第２絞り流路５４において乱流が発生し、第２絞り流路５４における流路抵抗が長い絞り流路である第１絞り流路５３に比べて相対的に大きくなる。これにより、ポンプ室５２内の駆動液Ｌ０は、第１絞り流路５３の方に支配的に押し出され送液される。次に、ポンプ室５２の容積を緩やかに増加させるように圧電素子５１を駆動する。そうすると、ポンプ室５２内の容積増加に伴って駆動液Ｌ０が第１絞り流路５３及び第２絞り流路５４から流れ込む。このとき、第２絞り流路５４の方が第１絞り流路５３と比べて長さが短いので、第２絞り流路５４の方が第１絞り流路５３と比べて流路抵抗が小さくなり、ポンプ室５２内には第２絞り流路５４の方から支配的に駆動液Ｌ０が流入する。以上の動作を圧電素子５１が繰り返すことにより、駆動液Ｌ０が順方向に送液されることになる。
一方、駆動液Ｌ０を逆方向（駆動液タンク７０に向かう方向）に送液する場合には、まず、ポンプ室５２の容積を緩やかに減少させるように圧電素子５１を駆動する。そうすると、第２絞り流路５４の方が第１絞り流路５３と比べて長さが短いので、第２絞り流路５４の方が第１絞り流路５３と比べて流路抵抗が小さくなる。これにより、ポンプ室５２内の駆動液Ｌ０は、第２絞り流路５４の方に支配的に押し出され送液される。次に、ポンプ室５２の容積を急激に増加させるように圧電素子５１を駆動する。そうすると、ポンプ室５２内の容積増加に伴って駆動液Ｌ０が第１絞り流路５３及び第２絞り流路５４から流れ込む。このとき、短い絞り流路である第２絞り流路５４において乱流が発生し、第２絞り流路５４における流路抵抗が長い絞り流路である第１絞り流路５３に比べて相対的に大きくなる。これにより、ポンプ室５２内には第１絞り流路５３の方から支配的に駆動液Ｌ０が流入する。以上の動作を圧電素子５１が繰り返すことにより、駆動液Ｌ０が逆方向に送液されることになる。また圧電素子５１への駆動電圧を変更することにより駆動液Ｌ０の送液圧力を変更することが可能である。
ポンプ接続部６は、必要なシール性を確保して駆動液の漏出を防止するために、ポリテトラフルオロエチレン、シリコン樹脂などの柔軟性（弾性、形状追随性）をもつ樹脂によって密着面が形成されることが好ましい。このような柔軟性を有する密着面は、例えばマイクロチップの構成基材自体によるものであってもよく、また、ポンプ接続部６における流路開口の周囲に貼着された柔軟性を有する別途の部材によるものであってもよい。
［マイクロチップ１の構成］
図３は、本実施形態に係るマイクロチップ１の一例を示すものである。同図においてはシート状の被覆基板が取り外された状態での微細流路ｒ及び中間貯留部１３９の主要部の配置を模式的に示している。
マイクロチップ１には、撥水性（疎水性ともいう）の基材を用いて、液状の試薬と同じく液状の検体（試料）をマイクロチップ１上で混合・反応させるための微細流路ｒ及び流路エレメントが配設されている。このような基材の材質として、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリエチレンビニルアルコール、ポリカーボネート、ポリメチルペンテン、フルオロカーボン、飽和環状ポリオレフィンなどの樹脂が例示される。中でもポリスチレンは、透明性、機械的特性及び成型性に優れて微細加工がしやすく、溝形成基板の形成材料として好ましい。また不図示のシート状の被覆基板にも同様に撥水性の基材を用いている。
微細流路ｒはマイクロメーターオーダーで形成されており、例えば、幅ｗは数十〜数百μｍ、好ましくは５０〜３００μｍで、高さｈは２５〜１０００μｍ程度、好ましくは５０〜３００μｍである。
ｇは、マイクロチップ１の一方の面から外部へ解放された上流開口部である。これらの複数の上流開口部ｇはポンプ接続部６を介してマイクロチップ１をマイクロポンプ５に重ね合わせて接続した際に、マイクロポンプ５の接続面に設けられた流路開口と位置合わせされてマイクロポンプ５に連通される。そして当該上流開口部から送液を行うための駆動液Ｌ０が注入される。
ｉ（ｉ１乃至ｉ５）は試薬或いは検体等の液体（以下、単に液体ともいう）を注入する注入孔であり、マイクロチップ１の上方の面から外部へ解放された開口となっている。各注入孔ｉには上流開口部ｇを開口した状態で液体を注入する。注入された液体は、近傍の上流開口部ｇに向かって微細流路を送られることになる。同図に示す本実施形態においては、下流側の注入孔ｉ５から上流側の注入孔ｉ１まで順番に液体を注入する。注入した当該液体は、中間貯留部１３９よりも上流側の微細流路ｒ１に貯留させておく。液体注入時には、上流開口部ｇ及び注入孔ｉが開いており、試薬注入後に注入孔ｉのみを封止する。そして上流開口部ｇに連通するマイクロポンプ５から送り込まれる駆動液Ｌ０により空気或いは不活性ガス等の気体を間に介して試薬或いは検体等の液体に送液圧力が付与されることにより、当該液体は微細流路ｒ内を送液される。
ここで、図４乃至図６に基づいて中間貯留部１３９の構成について説明する。
図４は、図３に示したマイクロチップの中間貯留部１３９周辺の拡大図であり、図４（ａ）は上面図、図４（ｂ）は断面図、図４（ｃ）はＡ−Ａ断面図である。図５は、中間貯留部１３９の下流側出口周辺の拡大図であり、図５（ａ）は上面図、図５（ｂ）はＢ−Ｂ断面図である。図６は中間貯留部１３９の中央断面の斜視図である。
図４乃至図６に示すように、中間貯留部１３９は、主部１３９ｍと側流路１３９ｓから構成される。そして側流路１３９ｓは、上流側の微細流路ｒ１と下流側の微細流路ｒ２に連通部ＣＮで連通している。同図に示す例では中間貯留部１３９の主部１３９ｍの両脇にそれぞれ一つずつの側流路１３９ｓを設けているが、これに限らず片方のみに側流路１３９ｓを設けるようにしてもよい。
同図に示す実施形態においては、側流路１３９ｓと微細流路ｒとは上面の位置は同じであるが、その高さ（深さ）及び幅を異ならしている。側流路１３９ｓは幅が２５０μｍ、高さ（深さ）１００μｍの矩形形状でありその断面積は２５×１０−９ｍ２である。微細流路ｒ１、ｒ２は幅が３００μｍ、高さが２５０μｍの矩形形状であり、その断面積は７５×１０−９ｍ２である。つまり側流路１３９ｓの断面積は、上流側の微細流路ｒ１よりも断面積が小さくなるように形成されている。なお、側流路１３９ｓの断面積を更に狭くして幅２５０μｍ、高さ５０μｍとしてもよい。
また不図示の上面に貼り付ける被覆基板、及び側流路１３９ｓの内壁面ｓ１、ｓ２は共に撥水性の材質でその表面が形成されている。このように上流側の微細流路ｒ１よりも断面積を小さくし、かつ撥水性の材質で形成していることから微細流路ｒ１に比べて側流路１３９ｓの流路抵抗は非常に大きい。つまり側流路１３９ｓは、液体はその通過が困難であるが、気体は容易に通過可能としている。
なお、本発明に係る微細流路は、それを構成する流路として、スリット構造の微細流路を含んでいる態様であることが好ましい。また、当該スリット構造が、側道構造であることが好ましい。さらに、当該スリット構造が、微細な凹凸を有する態様であることが好ましい。
図７及び図８にスリット構造の微細流路の具体例の概念図を示す。図７に示した実施形態においては、中間貯留部１３９の中に高さ２００μｍ、直径１００μｍのピラー（柱）が、５０μｍの等間隔で全体に設けられている。なお、ピラー１４０の形状はこの形状に限定されず、好ましくは、高さ１０〜５００μｍ、直径１０〜５００μｍ、ピラー間隔は５〜１００μｍとする。この場合の「スリット構造」とは、ピラーとピラーの間のことを指す。また、当該構造における「微細な凹凸」とは、凹部に相当するピラー間の隙間部分と凸部に相当するピラー部分とからなる凹凸形状を指す。
試薬１４１はｒ２方向へ送液され、液末端がピラーによるスリット構造部まで来ると、試薬１４１と試薬１４２の間の空気はピラー間のスリット構造部から試薬１４１を追い越し、その後、試薬１４１と試薬１４２が合流する。
また、図８に示した実施形態においては、中間貯留部１３９の中に深さ１００μｍ、幅５０μｍの溝１４３が設けられている。溝の数は限定されず複数本あっても良い。好ましくは、深さ１０〜５００μｍ、幅１０〜５００μｍ、溝間隔は５〜１００μｍとする。この場合の「スリット構造」とは、溝１４３のことを指す。また、当該構造における「微細な凹凸」とは、溝と溝でない部分からなる凹凸形状を指す。
試薬１４１はｒ２方向へ送液され、液末端が溝１４３によるスリット構造部まで来ると、試薬１４１と試薬１４２の間の空気はスリット構造部から試薬１４１を追い越し、その後、試薬１４１と試薬１４２が合流する。
［中間貯留部１３９の容積］
中間貯留部１３９は全体の長さが４０００μｍである。主部１３９ｍは最も断面積が大きい平坦な底面部において（図４（ｃ）を参照）幅が１５００μｍで高さが１５００μｍであり、微細流路ｒよりも、幅及び高さを共に大きくしている。また平坦部の長さは２０００μｍである。このような形状であることから主部１３９ｍの容積（容量）は７．３μｌである。なお、中間貯留部１３９の主部１３９ｍの高さを微細流路ｒ１と同じ高さの２５０μｍとして幅方向のみを広げた形状としてもよい。このようにすることによりマイクロチップを単純な形状とすることができる。
以下、実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明する。
〔実施例１〕
本実施例にて使用したマイクロチップはガラスもしくは樹脂に溝が掘られたものに、粘着系シートなどのフタを張り合わせることにより、流路を作製したものである。
図１〜６に示すようなマイクロチップの流路内に、疎水性微細シリカ化合物５％溶液（接触角１００°以上）を流し込み、除去した後、乾燥させることで、流路表面に疎水性シリカ化合物を塗設（コーティング）した。
その後、フルオロアルキルエーテル基を有するシラン化合物を流し込み、除去した後、乾燥させることで、流路表面にフルオロアルキルエーテル基を有する化合物を塗設した。
疎水性微細シリカ化合物は、例えば、日華化学社製アデッソＭＲ−１を３Ｍ社製のパーフルオロエーテルＨＦＥ−７１００で５％に希釈したものを使用した。
また、フルオロアルキルエーテル基を有するシラン化合物は、例えば、ダイキン社製オプツールＤＳＸを３Ｍ社製のパーフルオロエーテルＨＦＥ−７１００で０．５％に希釈したものを使用した。
塗設した流路に対して、ＢＳＡ溶液１％（１０ｍｇ／ｍｌ）液（図３ではＡ液）と蛍光色素フルオロセイン溶液（ＦＩＴＣ）０．２％（図３ではＢ液）で、空気を挟んで、ＢＳＡ溶液１％（１０ｍｇ／ｍｌ）３μＬ−空気４μＬ−ＦＩＴＣ０．２％５μＬの順に送液した。
駆動方法は下流からのシリンジポンプによる吸引により駆動した。
送液すると、ＢＳＡ溶液１％が流路内を通った後も、液膜の発生は起こらず、空気は空気用流路（図４の１３９ｓ）へ抜け、ＢＳＡ溶液とその後送られてきたＦＩＴＣとが合流する。この際、流路壁面へのＦＩＴＣの液残りを蛍光顕微鏡に確認したところ、液残りはほとんどないことが確認された。
また、液膜発生抑制による空気抜き流路の安定性は、後述の実施例３や実施例４よりも安定していることが確認された。
〔実施例２〕
図１〜６に示すようなマイクロチップの流路内に、疎水性微細シリカ化合物５％溶液（接触角１００°以上）とフルオロアルキルエーテル基を有するシラン化合物を事前に混ぜたものを流し込み、除去した後、乾燥させることで、流路表面に疎水性微細シリカ化合物とフルオロアルキルエーテル基を有する化合物の混合物を塗設した。
疎水性微細シリカ化合物は、日華化学社製アデッソＭＲ−１を３Ｍ社製のパーフルオロエーテルＨＦＥ−７１００で５％に希釈したものを使用した。
フルオロアルキルエーテル基を有するシラン化合物は、ダイキン社製オプツールＤＳＸを３Ｍ社製のパーフルオロエーテルＨＦＥ−７１００で０．５％に希釈したものを使用した。
塗設した流路に対して、ＢＳＡ溶液１％（１０ｍｇ／ｍｌ）液（図３ではＡ液）と蛍光色素フルオロセイン溶液（ＦＩＴＣ）０．２％（図３ではＢ液）で空気を挟んで、ＢＳＡ溶液１％（１０ｍｇ／ｍｌ）３μＬ−空気４μＬ−ＦＩＴＣ０．２％５μＬの順に送液。
駆動方法は下流からのシリンジポンプによる吸引により駆動した。
送液すると、ＢＳＡ溶液１％が流路内を通った後も、液膜の発生は起こらず、空気は空気用流路（図４の１３９ｓ）へ抜け、ＢＳＡ溶液とその後送られてきたＦＩＴＣとが合流する。この際、流路壁面へのＦＩＴＣの液残りを蛍光顕微鏡に確認したところ、液残りはほとんどないことが確認された。
また、実施例１と同様、液膜発生抑制による空気抜き流路の安定性は、後述の実施例３や実施例４よりも安定していることが確認された。
また、実施例１及び２において、図７及び８に示すようなスリット構造による空気抜き流路においても同様の効果が確認された。
〔比較例１〕
実施例１、２と比較するために、コーティング剤なしで実施例１、２と同様の送液を行った。
実施例１、２同様、流路に対して、ＢＳＡ溶液１％（１０ｍｇ／ｍｌ）液（図３ではＡ液）と蛍光色素フルオロセイン溶液（ＦＩＴＣ）０．２％（図３ではＢ液）で、空気を挟んで、ＢＳＡ溶液１％（１０ｍｇ／ｍｌ）３μＬ−空気４μＬ−ＦＩＴＣ０．２％５μＬの順に送液した。
駆動方法は下流からのシリンジポンプによる吸引により駆動した。
送液すると、ＢＳＡ溶液１％が流路内を通った後、液膜が発生し、空気は空気用流路（図４の１３９ｓ）へ抜けず、深堀の１３９ｍへ入ってしまい、気泡となり、送液へ影響を及ぼす要因となった。その後送られてきたＦＩＴＣは流路壁面を伝ってＢＳＡ溶液と合流する。この際、流路壁面へのＦＩＴＣの液残りを蛍光顕微鏡に確認したところ、流路壁面全体に液残りが起こることが確認された。
〔実施例３〕
図１〜６に示すようなマイクロチップの流路内に、疎水性微細シリカ化合物５％溶液（接触角１００°）を流し込み、除去した後、乾燥させることで、流路表面に疎水性シリカ化合物を塗設した。
疎水性微細シリカ化合物は、例えば、日華化学社製アデッソＭＲ−１を３Ｍ社製のパーフルオロエーテルＨＦＥ−７１００で５％に希釈したものを使用した。
塗設した流路に対して、ＢＳＡ溶液１％（１０ｍｇ／ｍｌ）液（図３ではＡ液）と蛍光色素フルオロセイン溶液（ＦＩＴＣ）０．２％（図３ではＢ液）で、空気を挟んで、ＢＳＡ溶液１％（１０ｍｇ／ｍｌ）３μＬ−空気４μＬ−ＦＩＴＣ０．２％５μＬの順に送液した。
駆動方法は下流からのシリンジポンプによる吸引により駆動した。
送液すると、ＢＳＡ溶液１％が流路内を通った後も、液膜の発生は起こらず、空気は空気用流路（図４の１３９ｓ）へ抜け、ＢＳＡ溶液とその後送られてきたＦＩＴＣとが合流する。この際、流路壁面へのＦＩＴＣの液残りを蛍光顕微鏡に確認したところ、液残りはほとんどないことが確認された。
〔実施例４〕
図１〜６に示すようなマイクロチップの流路内に、フルオロアルキルエーテル基を有するシラン化合物を流し込み、除去した後、乾燥させることで、流路表面にフルオロアルキルエーテル基を有する化合物を塗設した。
フルオロアルキルエーテル基を有する化合物は、例えば、ダイキン社製オプツールＤＳＸを３Ｍ社製のパーフルオロエーテルＨＦＥ−７１００で０．５％に希釈したものを使用した。
流路壁面の表面の元素組成については、ＸＰＳ表面分析装置を用いて、フッ素系コーティング剤が流路壁面に存在していることを確認した。
コーティングした流路に対して、ＢＳＡ溶液１％（１０ｍｇ／ｍｌ）液（図３ではＡ液）と蛍光色素フルオロセイン溶液（ＦＩＴＣ）０．２％（図３ではＢ液）で空気を挟んで、ＢＳＡ溶液１％（１０ｍｇ／ｍｌ）３μＬ−空気４μＬ−ＦＩＴＣ０．２％５μＬの順に送液した。
駆動方法は下流からのシリンジポンプによる吸引により駆動した。
送液すると、ＢＳＡ溶液１％が流路内を通った後も、液膜の発生は起こらず、空気は空気用流路（図４の１３９ｓ）へ抜け、ＢＳＡ溶液とその後送られてきたＦＩＴＣとが合流する。この際、流路壁面へのＦＩＴＣの液残りを蛍光顕微鏡に確認したところ、液残りはほとんどないことが確認された。
〔比較例２〕
実施例４と比較するために、フッ素系コーティング剤としてＦＡＳ（フルオロアルキルシラン）を流し込み、除去した後、乾燥させることで、流路表面にフッ素系コーティング剤を塗設した。
実施例４同様、塗設した流路に対して、ＢＳＡ溶液１％（１０ｍｇ／ｍｌ）液（図３ではＡ液）と蛍光色素フルオロセイン溶液（ＦＩＴＣ）０．２％（図３ではＢ液）で、空気を挟んで、ＢＳＡ溶液１％（１０ｍｇ／ｍｌ）３μＬ−空気４μＬ−ＦＩＴＣ０．２％５μＬの順に送液した。
駆動方法は下流からのシリンジポンプによる吸引により駆動した。
送液すると、ＢＳＡ溶液１％が流路内を通った後、液膜が発生し、空気は空気用流路（図４の１３９ｓ）へ抜けず、深堀の１３９ｍへ入ってしまい、気泡となり、送液へ影響を及ぼす要因となった。その後送られてきたＦＩＴＣは流路壁面を伝ってＢＳＡ溶液と合流する。この際、流路壁面へのＦＩＴＣの液残りを蛍光顕微鏡に確認したところ、流路壁面全体に液残りが起こることが確認された。
〔実施例５〕
図１〜６に示すようなマイクロチップの流路内に、疎水性微細シリカ化合物５％溶液（接触角１００°）とフッ素系コーティング剤を事前に混ぜたものを流し込み、除去した後、乾燥させることで、流路表面に疎水性微細シリカ化合物とフルオロアルキルエーテル基を有するシラン化合物の混合物を塗設した。
疎水性シリカ化合物は、例えば、日華化学社製アデッソＭＲ−１を３Ｍ社製のパーフルオロエーテルＨＦＥ−７１００で５％に希釈したものを使用した。
フルオロアルキルエーテル基を有するシラン化合物は、例えば、ダイキン社製オプツールＤＳＸを３Ｍ社製のパーフルオロエーテルＨＦＥ−７１００で０．５％に希釈したものを使用した。
コーティングした流路に対して、ｔｗｅｅｎ２０ ０．０５％（図３ではＡ，Ｂ液両方）で、空気を挟んで、ｔｗｅｅｎ２０ ０．０５％３μＬ−空気４μＬ−ｔｗｅｅｎ２０
０．０５％５μＬの順に送液した。
駆動方法は下流からのシリンジポンプによる吸引により駆動した。
送液すると、ｔｗｅｅｎ２０ ０．０５％が流路内を通った後も、細かい気泡の発生は起こらず、空気は空気用流路（図４の１３９ｓ）へ抜けることが確認された。
〔比較例３〕
実施例５と比較するために、コーティング剤なしで実施例５と同様の送液を行った。
実施例５同様、流路に対して、コーティングした流路に対して、ｔｗｅｅｎ２０ ０．０５％（図３ではＡ，Ｂ液両方）で、空気を挟んで、ｔｗｅｅｎ２０ ０．０５％３μＬ−空気４μＬ−ｔｗｅｅｎ２０ ０．０５％５μＬの順に送液した。
駆動方法は下流からのシリンジポンプによる吸引により駆動した。
送液すると、先頭のｔｗｅｅｎ２０ ０．０５％が流路内を通った後、空気は空気用流路（図４の１３９ｓ）へ抜けず、多量の細かい気泡が発生し、送液へ影響を及ぼした。
１ マイクロチップ
５ マイクロポンプ
６ ポンプ接続部
ｇ 上流開口部
ｉ 注入孔
１３９ 中間貯留部
１３９ｍ 主部
１３９ｓ 側流路
１４０ ピラー（柱）
１４１，１４２ 試薬
１４３ 溝
ＣＮ 連通部
１４８ 検出部
１６０ 廃液部
７０ 駆動液タンク

Claims (6)

  1. 微細流路を備えたマイクロチップであって、当該微細流路表面上に、疎水性微細シリカ化合物、フルオロアルキル基若しくはフルオロアルキルエーテル基を有するシラン化合物、又はこれらの複合化合物が塗設されていることを特徴とする微細流路を備えたマイクロチップ。
  2. 微細流路を備えたマイクロチップであって、当該微細流路表面上に、ヘキサメチルジシラザンで改質した疎水性微細シリカ化合物とフルオロアルキル基若しくはフルオロアルキルエーテル基を有するシラン化合物との複合化合物が塗設されていることを特徴とする請求項１に記載の微細流路を備えたマイクロチップ。
  3. 前記フルオロアルキル基を有するシラン化合物が、下記一般式（Ａ）で表される化学構造を有することを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の微細流路を備えたマイクロチップ。
    一般式（Ａ）：ＣＦ３（ＣＦ２）ｍ（ＣＨ２）ｎ−Ｓｉ−（ＯＲａ）３
    （式中、ｍは１〜１０の整数、ｎは０〜１０の整数、Ｒａは同一若しくは異なるアルキル基を表す。）
  4. 前記微細流路が、それを構成する流路として、スリット構造の微細流路を含んでいることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の微細流路を備えたマイクロチップ。
  5. 前記スリット構造が、側道構造であることを特徴とする請求項４に記載の微細流路を備えたマイクロチップ。
  6. 前記スリット構造が、微細な凹凸を有することを特徴とする請求項４又は請求項５に記載の微細流路を備えたマイクロチップ。
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