JPWO2009119692A1 - 新規糖脂質及びその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
その様な背景の中、免疫療法を併用した治療法が注目を集めている。免疫療法では、患者自身の免疫細胞数を増やし、さらに活性化することで癌細胞を攻撃する。癌細胞によって形成された腫瘍を小さくすることが出来れば、その摘出手術による身体への負担は小さい。また手術痕もわずかですむため、精神的な負担も大幅に軽減される。
一方、糖がセラミドにα-結合しているスフィンゴ糖脂質が、強力な免疫賦活作用及び抗腫瘍活性を有することが近年報告された。アゲラスフィン類に代表されるα-ガラクトシルセラミドは、海綿の一種であるAgelas mauritianusの抽出液より単離された糖脂質であり、NKT細胞を強く活性化することが知られている(非特許文献6)。
α-ガラクトシルセラミドは、樹状細胞(DC)などに代表される抗原提示細胞(APC)に取り込まれた後、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスI分子に類似したCD1dタンパク質によって細胞膜上に提示される。NKT細胞は、こうして提示されたCD1dタンパク質とα-ガラクトシルセラミドとの複合体を、TCRを用いて認識することにより活性化され、様々な免疫反応が開始される。
該化合物はヒト(in vitro)の系に於いても強い活性を示すことから臨床応用が期待されているが、該化合物の合成には多段階を要するため、より簡便な合成方法、あるいは容易に調製が可能でありながら同等あるいはそれ以上の活性を有する新規類縁体の開発が望まれている。
[1]下記一般式(1)で表される化合物(以下、「化合物(1)」という)又はその塩。
[2]R1が水素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ基又はフッ素原子である、上記[1]記載の化合物又はその塩。
[3]R1が炭素数1〜7のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基又はハロゲン原子であり、R2が炭素数1〜28の置換又は非置換のアルキル基であるか、又は、R1が水素原子であり、R2が炭素数24〜28の置換又は非置換のアルキル基である、上記[1]又は[2]に記載の化合物又はその塩。
[4]R3が炭素数1〜28の置換又は非置換のアルキル基である、上記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物又はその塩。
[5]Yが−CH(OH)−である、上記[1]〜[4]のいずれかに記載の化合物又はその塩。
[6]下記一般式(2)で表される化合物(以下、「化合物(2)」という)又はその塩。
[7]化合物(1)又はその塩を含有する、医薬。
[8]化合物(1)又はその塩を含有する、免疫賦活剤。
[9]化合物(1)又はその塩を含有する、選択的IFN-γ産生誘導剤。
[10]化合物(1)又はその塩を含有する、抗癌剤。
[11]化合物(1)又はその塩の有効量を対象に投与することを含む、免疫賦活方法。
[12]化合物(1)又はその塩の有効量を対象に投与することを含む、選択的IFN−γ産生誘導方法。
[13]化合物(1)又はその塩の有効量を対象に投与することを含む、癌の治療方法。
[14]免疫賦活剤の製造のための、化合物(1)又はその塩の使用。
[15]選択的IFN−γ産生誘導剤の製造のための、化合物(1)又はその塩の使用。
[16]抗癌剤の製造のための、化合物(1)又はその塩の使用。
本発明の化合物(1)は、抗原提示細胞(APC)の持つCD1dタンパク質と複合体を形成し、NKT細胞に提示される。NKT細胞は、この複合体をTCRを介して認識し、それ自身の有する免疫調節能のうち、免疫細胞の働きを活性化するサイトカインの一種であるIFN-γを優先的且つ大量に産生する。
本発明の化合物(1)は微量でもNKT細胞を強力に活性化して、これまで報告されている化合物よりも大量のIFN-γを産生させる。このことから、少量の投与で充分な薬効を得ることが出来る。
本発明の化合物(1)及びその塩は、癌治療等に有効である。
本発明の化合物(2)及びその塩は、化合物(1)及びその塩の合成中間体として有用である。
先ず、本明細書において使用する式中の記号の定義を説明する。
R1は水素原子、炭素数1〜7のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基又はハロゲン原子を示す。
R1で示される炭素数1〜7のアルキル基としては、置換、又は非置換のアルキル基を示し、環を形成していても良い。例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、へプチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられ、メチル、エチルが好ましい。
R1で示される炭素数1〜6のアルコキシ基としては、酸素原子に置換、又は非置換のアルキル基が結合したものを示し、そのアルキル部分は環を形成していても良い。例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、n-ブトキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、tert-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられ、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシが好ましい。
R1で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、フッ素原子、塩素原子が好ましい。
但し、R1が水素原子であるときは、R2は炭素数24〜28の置換又は非置換の炭化水素基を示し、炭素数24〜28の置換又は非置換のアルキル基が好ましい。
上記シクロアルキルアミノ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基のシクロアルキル部分としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基(好ましくは炭素数3〜24、より好ましくは炭素数3〜16、更に好ましくは炭素数3〜10、特に好ましくは炭素数3〜6)が例示される。
上記アルコキシカルボニル基のアルコキシ部分としては上記アルコキシ基と同様のものが例示される。
該ハロゲン、アルコキシ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基としては上記と同様のものが例示される。
該アルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基等のアルキル基(好ましくは炭素数1〜24、より好ましくは炭素数1〜16、更に好ましくは炭素数1〜10、特に好ましくは炭素数1〜4)が例示される。
該シクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基(好ましくは炭素数3〜24、より好ましくは炭素数3〜16、更に好ましくは炭素数3〜10、特に好ましくは炭素数3〜6)が例示される。
該アルケニル基としては、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基等のアルケニル基(好ましくは炭素数2〜24、より好ましくは炭素数2〜16、更に好ましくは炭素数2〜10、特に好ましくは炭素数2〜4)が例示される。
該アルキニル基としては、エチニル基、プロパルギル基、ブチニル基、ペンチニル基等のアルキニル基(好ましくは炭素数2〜24、より好ましくは炭素数2〜16、更に好ましくは炭素数2〜10、特に好ましくは炭素数2〜4)が例示される。
また、R3としては、置換又は非置換のアルキル基が好ましく、また、直鎖状のアルキル基が好ましい。R3の炭素数は好ましくは9〜20、より好ましくは12〜18である。R3としては、具体的には例えば、−(CH2)11−CH3、−(CH2)12−CH3、−(CH2)13−CH3、−(CH2)14−CH3、−(CH2)15−CH3、−(CH2)16−CH3、−(CH2)17−CH3等が挙げられる。
Y1は−CH2−、−CH(OA1)−又は−CH=CH−を示し、中でも−CH(OA1)−が好適である。なお、A1は後述の通りである。
A1は水素原子又は水酸基の保護基を示し、水酸基の保護基としてはアシル基、t−ブチルジメチルシリル(TBS)基、ベンジル(Bn)基、p-メトキシベンジル(PMB)基等が例示される。アシル基としては、前述の通りである。中でも、TBS基、Bn基が好適である。
Y1が−CH(OA1)−である場合、2つのA1は同一であっても異なっていてもよいが同一であることが好ましい。
Y1が−CH(OA1)−である場合、2つのA1が一緒になってジオールの保護基を形成していてもよい。該ジオールの保護基としては、例えば、
化合物(1)及び化合物(2)が立体異性体を有する場合には、いずれの異性体も本発明に包含され、2種以上の異性体の任意の割合の混合物(ラセミ体を含む)であってもよい。
特に、化合物(1)には、脂質部分の不斉炭素に由来する光学異性体が存在するが、本発明においては、単一の光学活性体であっても、2種以上の光学活性体の任意の割合の混合物(ラセミ体を含む)であってもよい。−NHCOR2が結合する不斉炭素はS配置が好適である。−NHCOR2が結合する不斉炭素に隣接し−OHを有する不斉炭素は、−NHCOR2が結合する不斉炭素に対してantiの配置が好適である。Yが−CH(OH)−の場合、Yで示される−CH(OH)−中の不斉炭素はR配置が好ましい。
また、化合物(2)には、脂質部分の不斉炭素に由来する光学異性体が存在するが、本発明においては、単一の光学活性体であっても、2種以上の光学活性体の任意の割合の混合物(ラセミ体を含む)であってもよい。−NHCOR2が結合する不斉炭素はS配置が好適である。−NHCOR2が結合する不斉炭素に隣接し−OA1を有する不斉炭素は、−NHCOR2が結合する不斉炭素に対してantiの配置が好適である。Y1が−CH(OA1)−の場合、Y1で示される−CH(OA1)−中の不斉炭素はR配置が好ましい。
化合物(2)の脂質部分としては、
化合物2-2’を塩基存在下、ハロゲン化アルキルと反応させて化合物2-3’を得ることができる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物2-2’に対して、通常1〜3当量である。ハロゲン化アルキルとしては、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化プロピル等が挙げられる。ハロゲン化アルキルの使用量は、化合物2-2’に対して、通常1〜3当量である。
溶媒としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、エーテル類(例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン)等の非プロトン性溶媒、これらの混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物2-2’に対して、通常10〜20倍容量である。
反応温度は、通常0〜80℃、反応時間は、通常1〜24時間である。
化合物2-3’は、常法によって単離することができ、例えば反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより化合物2-3’を単離することができる。
O-アセチル体を経由する場合は、例えば無水酢酸中、触媒量の酸で処理することによりO-アセチル体を調製し、これを加アルコール分解する。酸としては、例えば、濃硫酸、濃塩酸、p-トルエンスルホン酸等が挙げられる。無水酢酸の使用量は、化合物2-3’に対して、通常5〜20倍容量である。反応温度は、通常0℃〜室温、反応時間は、通常5分〜1時間である。中和後、減圧濃縮することによりO-アセチル体を得ることができる。
得られたO-アセチル体の加アルコール分解は、アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール等の溶媒中、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム等の塩基で処理する。
化合物2-4’は、常法によって単離することができ、例えば陽イオン交換樹脂で酸性にした後、濾過し、濃縮して精製してもよい。
ハロゲン化剤としては、例えば、ジエチルアミノサルファートリフルオリド、トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート等が挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物2-4’に対して、通常1〜3当量である。
溶媒としては、ジクロロメタン等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物2-4’に対して、通常10〜30倍容量である。
反応温度は、通常−78℃〜室温、反応時間は、通常30分〜1時間である。
化合物2-5’は、常法によって単離することができ、例えば反応液にメタノールを加え、濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより化合物2-5’を単離することができる。
K. Tatsuta et al. Carbohydr. Res., 1991, 222, 189-203に記載された方法、又はこれに準ずる方法により製造される化合物3-1’をヒドラジン1水和物、過酸化水素水と反応させて化合物3-2’を得ることができる。ヒドラジン1水和物の使用量は、化合物3-1’に対して、通常5〜20当量である。過酸化水素水の使用量は、化合物3-1’に対して、通常5〜20当量である。
溶媒としては、エタノール等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物3-1’に対して、通常10〜50倍容量である。
反応温度は、通常室温〜80℃、反応時間は、通常1〜20時間である。
化合物3-2’は、常法によって単離することができ、例えば反応液に飽和チオ硫酸ナトリウムを加え、酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより化合物3-2’を単離することができる。
化合物3-2’から化合物3-3’への変換は、化合物2-3’から化合物2-5’への変換と同様な手法により行うことができる。
化合物2-2’を塩基存在下、ハロゲン化剤と反応させて化合物3-5’を得ることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物2-2’に対して、通常1〜5当量である。ハロゲン化剤としては、例えば、ジエチルアミノサルファートリフルオリド、トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート等が挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物2-2’に対して、通常1〜3当量である。
溶媒としては、ジクロロメタン等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物2-2’に対して、通常10〜30倍容量である。
反応温度は、通常−78℃〜室温、反応時間は、通常30分〜2時間である。
化合物3-5’は、常法によって単離することができ、例えば反応液にメタノールを加え、酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより化合物3-5’を単離することができる。
化合物3-5’から化合物3-6’への変換は、化合物2-3’から化合物2-5’への変換と同様な手法により行うことができる。
化合物3-9'は、S. Koto et al. Bull. Chem. Soc. Jpn., 2000, 73, 967-976に記載の方法、又はこれに準ずる方法により、化合物2-2'から製造される化合物3-8'に対して、化合物2-3'から化合物2-5'への変換と同様な手法により製造することができる。
step1は、化合物(A)をモレキュラーシーブス、塩化スズ(II)、過塩素酸銀存在下に化合物(B)と反応させて化合物(2’)を得る工程である。
化合物(A)の使用量は、化合物(B)に対して通常1〜3当量である。
モレキュラーシーブスの使用量は、化合物(B)に対して通常2〜10倍重量である。塩化スズ(II)の使用量は、化合物(A)に対して通常1.5〜3当量である。過塩素酸銀の使用量は、化合物(A)に対して通常1.5〜3当量である。
溶媒としては、例えば、アセトニトリル、エーテル類(例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン)等の非プロトン性溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物(A)に対して、通常5〜20倍容量である。
反応温度は、通常−18〜20℃、反応時間は、通常1〜2時間である。
化合物(2’)は、常法によって単離することができ、例えば反応液にジエチルエーテルを加え、濾過し、濾液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより化合物(2’)を単離することができる。
step2は、化合物(2’)の−OAにおける保護基Aを除去して化合物(2’’)を得る工程である。除去方法は保護基の種類により選択されるが、例えば、溶媒中で化合物(2’)と第4級アンモニウムフルオリド(例、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド)とを反応させる。
第4級アンモニウムフルオリドの使用量は、化合物(2’)に対して、通常1〜3当量である。
反応温度は通常0℃〜室温であり、反応時間は通常1〜20時間である。
溶媒としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、エーテル類(例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン)等の非プロトン性溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物(2’)に対して、通常10〜50倍容量である。
化合物(2’’)は、常法によって単離することができ、例えば反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより化合物(2’’)を単離することができる。
step3は、化合物(2’’)における糖部分の水酸基の保護基を除去して化合物(1)を得る工程である。この工程においては、例えば、化合物(2’’)を溶媒中で水素雰囲気下及び還元触媒の存在下に反応させる。
還元触媒としては、パラジウム−C、水酸化パラジウム、水酸化パラジウム-活性炭、酸化白金、ラネーニッケル等が挙げられる。還元触媒の使用量は、化合物(2’’)に対して触媒量であればよい。
溶媒としては、例えば、低級アルコール(例えば、メタノール、エタノール)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン)が例示され、これらを混合して使用してもよい。溶媒の使用量は、化合物(2’’)に対して通常20〜200倍容量である。
反応温度は通常室温〜50℃、反応時間は通常5〜20時間である。
反応終了後、反応液を濾過し、濃縮することにより化合物(1)を得ることができる。
本発明の化合物(1)又はその塩を投与することにより、APCの持つCD1dタンパク質と複合体を形成し、NKT細胞に提示される。NKT細胞は、この複合体をTCRを介して認識し、それ自身の有する免疫調節能のうち、免疫細胞の働きを活性化するサイトカインの一種であるIFN-γを選択的かつ大量に産生する一方で、IL-4の産生を抑制することが可能である。また、本発明の化合物(1)又はその塩は、NKT細胞によるIFN-γ産生を増強する作用があるIL-12の産生を誘導する。具体的には、IFN-γ/IL-4比がα-GalCerの2に対して10以上であり、従来公知の糖脂質に比べて極めて高い選択的IFN-γ産生が確認された(試験例1参照)。したがって、本発明の化合物(1)又はその塩は、腫瘍増殖の阻害のための抗癌剤、免疫賦活剤、更には細胞増殖障害やTh1/Th2免疫バランスの是正のための治療に有用である。
また、細胞増殖障害とは、家族性腺腫性ポリポーシス、乾癬、良性前立腺過形成、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑細胞増殖、肺繊維症、関節炎、糸球体腎炎、術後の狭窄、再狭窄を含む概念である。
化合物2-9の合成
下記のスキームに従って化合物2-9を合成した。
文献既知(T. J. Lucas et al., Carbohydr. Res., 1975, 39, 39-45)化合物2-2(1.04 g, 2.24 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド-テトラヒドロフラン(1 : 1, 20 mL)溶液に氷冷下で水素化ナトリウム(60%ミネラルオイル懸濁物, 187 mg, 4.68 mmol)を加えた。氷冷下で15分間撹拌した後、ヨウ化メチル(280 μL, 4.50 mmol)を加え、室温下で16時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30 g, ヘキサン-酢酸エチル = 8 : 1)により精製し、化合物2-3(839 mg, 78%)を無色油状として得た。
nD 22 = 1.5172.
IR (film): νmax = 1600 (w, arom.), 1500 (m, arom.), 1100 (br.s, C-O), 1050 (br.s, C-O), 740 (s), 700 (s) cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.42-7.26 (15H, m), 4.96 (1H, d, J = 12 Hz), 4.86 (1H, d, J = 12 Hz), 4.84 (1H, d, J = 12 Hz), 4.74 (1H, d, J = 12 Hz), 4.692 (1H, d, J = 12 Hz), 4.687 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.62 (1H, d, J = 12 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 9.6, 3.2 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 10, 3.2 Hz), 3.91-3.89 (1H, m), 3.84 (1H, br.t, J = 6.4 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 10, 6.4 Hz), 3.37 (3H, s), 3.34 (1H, dd, J = 10, 6.4 Hz), 3.27 (3H, s) ppm.
化合物2-3(733 mg, 1.53 mmol)の無水酢酸(20 mL)溶液に、濃硫酸(0.03 mL)の無水酢酸(10 mL)溶液を氷冷下で加え、20分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧濃縮により溶媒を留去した。
残渣のメタノール(10 mL) 溶液に、ナトリウムメトキシド(90 mg, 1.7 mmol)を室温下で加え、30分間撹拌した。陽イオン交換樹脂(Dowex 50W-X8)で酸性にした後に濾過し、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20 g, ヘキサン-酢酸エチル = 3 : 1)により精製し、化合物2-4(652 mg, 92%)を白色粉末として得た。
IR (KBr): νmax = 3420 (br.s, OH), 1605 (w, arom.), 1495 (m, arom.), 1100 (br.s, C-O), 735 (s), 695 (s) cm-1.
化合物2-4(602 mg, 1.30 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド (0.35 mL, 2.65 mmol) を−40℃で加えた。室温下で1時間撹拌した後、再び−40℃に冷却し、メタノール(1 mL)を加えた。減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15 g, ヘキサン-酢酸エチル = 40 : 3)により精製し、化合物2-5(554 mg, α:β = ca. 1:1, 91%) を無色油状として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.59 (1H, dd, J = 54, 3.2 Hz, α-isomer), 5.18 (1H, dd, J = 53, 6.8 Hz, β-isomer) ppm
文献既知(H. Takikawa et al. Tetrahedron, 1998, 54, 3141-3150)化合物2-6(438 mg, 0.474 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(15 mL)溶液に、乾燥させたモレキュラーシーブス(4.03 g)と塩化スズ(II)(270 mg, 1.42 mmol)、過塩素酸銀(300 mg, 1.45 mmol)を加え、遮光したフラスコ内で2時間撹拌した。反応液を−18℃に冷却し、ここへ化合物2-5(252 mg, 0.540 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(10 mL)溶液を加えた。撹拌しながら2時間かけて10℃まで昇温した後、ジエチルエーテル(25 mL)を加え、濾過をした。濾液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20 g, ヘキサン-酢酸エチル = 10 : 1)により精製し、化合物2-7(172 mg, 26%)を無色油状として得た。
nD 24 = 1.4952.
IR (film): νmax = 3360 (m, NH), 1680 (br.s, C=O), 1610 (w, arom.), 1520 (m), 1500 (m, arom.), 1250 (s, t-Bu, Si-Me), 1105 (br.s, C-O), 1060 (br.s, C-O), 835 (s), 780 (s), 735 (br.m), 695 (s) cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.38-7.26 (15H, m), 6.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.96 (1H, d, J = 12 Hz), 4.800 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.798 (2H, d, J = 12 Hz), 4.72 (1H, d, J = 12 Hz), 4.64 (1H, d, J = 12 Hz), 4.62 (1H, d, J = 12 Hz), 4.10-3.98 (3H, m), 3.93-3.85 (3H, m), 3.79 (1H, br.d, J = 7.6 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 11, 2.8 Hz), 3.64-3.60 (1H, m), 3.44 (1H, dd, J = 9.2, 6.0 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 9.2, 5.2 Hz), 3.26 (3H, s), 2.05-2.00 (2H, m), 1.59-1.18 (72H, m), 0.90 (9H, s), 0.884 (9H, s), 0.879 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.07 (3H, s), 0.03 (3H, s), 0.024 (3H, s), 0.016 (3H, s) ppm.
化合物2-7(126 mg, 0.0919 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液(1.0 M, 370 μL, 0.37 mmol)を室温下で加え、18時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15 g, ヘキサン-酢酸エチル = 7 : 3)により精製し、化合物2-8(98 mg, 93%)を白色固体として得た。
IR (KBr): νmax = 3420 (br.s, OH), 3320 (br.m, NH), 1645 (s, C=O), 1620 (s), 1540 (br.s), 1500 (w, arom.), 1100 (br.s, C-O), 1060 (br.s, C-O), 735 (br.s), 695 (s) cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.40-7.28 (15H, m), 6.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.94 (1H, d, J = 12 Hz), 4.90 (1H, d, J = 12 Hz), 4.84 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.77 (2H, s), 4.68 (1H, d, J = 12 Hz), 4.61 (1H, d, J = 12 Hz), 4.23-4.17 (1H, m), 4.05 (1H, dd, J = 10, 3.6 Hz), 3.94 (1H, br.s), 3.90-3.84 (2H, m), 3.82 (1H, br.t, J = 6.8 Hz), 3.79-3.77 (1H, m), 3.52-3.44 (2H, m), 3.41 (1H, dd, J = 10, 6.4 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 8.4, 6.4 Hz), 3.26 (3H, s), 2.18-2.12 (3H, m), 1.64-1.15 (73H, m), 0.88 (6H, t, J = 6.8 Hz) ppm.
化合物2-8(73 mg, 0.064 mmol)のテトラヒドロフラン-エタノール-クロロホルム(5 : 8 : 2, 15 mL)溶液に、水酸化パラジウム-活性炭(20%, wet, 33 mg)を室温下で加えた。水素雰囲気下で17時間撹拌した後、クロロホルム-メタノール(5 : 1)で希釈した。濾過後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(6 g, ヘキサン-酢酸エチル = 25 : 2)により精製し、化合物2-9(43 mg, 77%)を白色粉末として得た。
IR (KBr): νmax = 3440 (br.s, OH), 3280 (w, NH), 1640 (br.s, C=O), 1540 (br.m), 1080 (br.s, C-O), 720 (w) cm-1.
1H NMR (400 MHz, C5D5N): δ = 8.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (1H, br.s), 6.74 (1H, br.s), 6.45 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.39 (1H, br.s), 6.08 (1H, br.s), 5.52 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.28-5.22 (1H, m), 4.64 (1H, dd, J = 10, 5.6 Hz), 4.65-4.58 (1H, m), 4.46 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.40-4.28 (4H, m), 4.14-4.08 (1H, m), 3.97 (1H, dd, J = 9.6, 5.6 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 9.6, 6.4 Hz), 3.33 (3H, s), 2.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.33-2.20 (1H, m), 1.95-1.60 (5H, m), 1.48-1.16 (68H, m), 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz) ppm.
HRFABMS: calcd for C51H102O9N ([M+H]+) 872.7555; found 872.7553.
化合物3-4の合成
下記のスキームに従って化合物3-4を合成した。
文献既知(K. Tatsuta et al. Carbohydr. Res., 1991, 222, 189-203)化合物3-1(1.12 g, 2.43 mmol)とヒドラジン1水和物(10 mL, 20.6 mmol)のエタノール(50 mL)溶液に室温下で過酸化水素水(30%, 4 mL)を3時間かけてゆっくりと加えた。反応液を室温下で18時間撹拌した後、氷冷下で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20 mL)を加え、30分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20 g, ヘキサン-酢酸エチル = 20 : 1)により精製し、化合物3-2(981 mg, 87%)を無色油状として得た。
nD 22= 1.5163.
IR (film): νmax = 1605 (w, arom.), 1500 (s, arom.), 1100 (br.s, C-O), 1050 (br.s, C-O), 740 (s), 700 (s) cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.42-7.25 (15H, m), 4.99 (1H, d, J = 11 Hz), 4.89 (1H, d, J = 12 Hz), 4.84 (1H, d, J = 12 Hz), 4.75 (1H, d, J = 12 Hz), 4.70 (1H, d, J = 12 Hz), 4.66 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.65 (1H, d, J = 11 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 10, 4.0 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 10, 2.8 Hz), 3.72 (1H, d, J = 2.8 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 8.4, 6.0 Hz), 3.35 (3H, s), 1.66 (1H, ddq, J = 14, 7.2, 6.0 Hz), 1.37 (1H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.2 Hz) ppm.
化合物2-3から化合物2-9への変換と同様な手法により、化合物3-2から化合物3-3を経て5段階で化合物3-4を白色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, C5D5N): δ = 8.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (1H, br.s), 6.59 (1H, br.s), 6.44 (1H, br.d, J = 7.2 Hz), 6.13 (2H, br.s), 5.48 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.33-5.26 (1H, m), 4.64 (1H, dd, J = 10, 5.6 Hz), 4.60-4.54 (1H, m), 4.38-4.27 (3H, m), 4.27 (1H, dd, J = 10, 4.8 Hz), 4.17 (1H, br.s), 3.99 (1H, t, J = 6.8 Hz), 2.44 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.35-2.25 (1H, m), 2.15-2.03 (1H, m), 1.98-1.77 (5H, m), 1.74-1.61 (1H, m), 1.47-1.16 (66H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.84 (6H, t, J = 7.2 Hz) ppm.
化合物3-7の合成
下記のスキームに従って化合物3-7を合成した。
文献既知(T. J. Lucas et al., Carbohydr. Res., 1975, 39, 39-45)化合物2-2(2.03 g, 4.37 mmol)とトリエチルアミン(1.85 mL, 13.3 mmol)のジクロロメタン(30 mL)溶液に−40℃下でジエチルアミノサルファートリフルオリド(1.20 mL, 9.08 mmol)をゆっくりと加えた。反応液を加熱還流下で5時間撹拌した後、氷冷下でメタノール(2 mL)を加え、30分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30 g, ヘキサン-酢酸エチル= 8 : 1) により精製し、化合物3-5(688 mg, 34%)を無色油状として得た。
nD 22 = 1.5169.
IR (film): νmax = 1600 (w, arom.), 1500 (s, arom.), 1100 (br.s, C-O), 1040 (br.s, C-O), 740 (s), 700 (s) cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.42-7.24 (15H, m), 4.97 (1H, d, J = 12 Hz), 4.89 (1H, d, J = 12 Hz), 4.85 (1H, d, J = 12 Hz), 4.75 (1H, d, J = 12 Hz), 4.70 (1H, d, J = 12 Hz), 4.69 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.60 (1H, d, J = 12 Hz), 4.44 (1H, ddd, J = 48, 9.2, 6.0 Hz), 4.27 (1H, ddd, J = 46, 9.2, 5.2 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 10, 4.0 Hz), 4.00-3.91 (2H, m), 3.89 (1H, br.s), 3.37 (3H, s) ppm.
化合物2-3から化合物2-9への変換と同様な手法により、化合物3-5から化合物3-6を経て5段階で化合物3-7を白色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, C5D5N): δ = 8.47 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (1H, br.s), 6.95 (1H, br.s), 6.67 (1H, br.s), 6.48 (1H, br.s), 6.13 (1H, br.s), 5.56 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.32-5.26 (1H, m), 5.02 (1H, ddd, J = 49, 10, 6.8 Hz), 4.95 (1H, ddd, J = 46, 10, 4.4 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 10, 5.6 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 10, 4.4 Hz), 4.54-4.47 (1H, m), 4.39 (1H, dd, J = 9.6, 3.2 Hz), 4.31-4.27 (3H, m), 4.12 (1H, t, J = 6.8 Hz), 2.42 (2H, br.t, J = 7.2 Hz), 2.34-2.25 (1H, m), 1.97-1.84 (2H, m), 1.80 (2H, quint., J = 7.2 Hz), 1.73-1.60 (1H, m), 1.48-1.15 (68H, m), 0.84 (6H, t, J = 6.8 Hz) ppm.
化合物3-10の合成
下記のスキームに従って化合物3-10を合成した。
文献既知(S. Koto et al. Bull. Chem. Soc. Jpn., 2000, 73, 967-976)化合物3-8から、化合物2-3から化合物2-9への変換と同様な手法により、化合物3-9を経て5段階で化合物3-10を白色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, C5D5N): δ = 8.46 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, br.s), 6.44 (1H, br.s), 6.23 (1H, br.s), 6.14 (2H, br.s), 5.48 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.32-5.27 (1H, m), 4.65 (1H, dd, J = 10, 5.6 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 10, 4.4 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 10, 4.4 Hz), 4.34-4.27 (4H, m), 4.08 (1H, br.d, J = 2.4 Hz), 2.44 (2H, br.t, J = 6.8 Hz), 2.35-2.26 (1H, m), 1.97-1.83 (2H, m), 1.82 (2H, quint., J = 6.8 Hz), 1.74-1.63 (1H, m), 1.50 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.47-1.17 (66H, m), 0.85 (6H, t, J = 6.8 Hz) ppm.
化合物3-13の合成
下記のスキームに従って化合物3-13を合成した。
文献既知 (T. J. Lucas et al., Carbohydr. Res., 1975, 39, 39-45)化合物2-2(587 mg, 1.26 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド-テトラヒドロフラン(1 : 1, 20 mL)溶液に氷冷下で水素化ナトリウム(60% ミネラルオイル懸濁物, 158 mg, 3.95 mmol)を加えた。氷冷下で10分間撹拌した後、臭化エチル(295 μL, 3.95 mmol)と触媒量のヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウムを加え、室温下で12時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20 g, ヘキサン-酢酸エチル = 8 : 1)により精製し、化合物3-11(606 mg, 98%)を無色油状として得た。
nD 23 = 1.5170.
IR (film): νmax = 1605 (w, arom.), 1495 (m, arom.), 1115 (br.s, C-O), 1050 (br.s, C-O), 735 (br.s), 700 (s) cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.40-7.24 (15H, m), 4.95 (1H, d, J = 12 Hz), 4.85 (1H, d, J = 12 Hz), 4.83 (1H, d, J = 12 Hz), 4.74 (1H, d, J = 12 Hz), 4.685 (1H, d, J = 12 Hz), 4.682 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.62 (1H, d, J = 12 Hz), 4.06-4.02 (1H, m), 3.96-3.92 (2H, m), 3.85 (1H, br t, J = 6.6 Hz), 3.49-3.42 (3H, m), 3.38-3.34 (1H, m), 3.37 (3H, s), 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz) ppm
化合物2-3から化合物2-9への変換と同様な手法により、化合物3-11から化合物3-12を経て5段階で化合物3-13を白色粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.43 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.02 (1H, br s), 6.69 (1H, br s), 6.43 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.36 (1H, br s), 6.07 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.51 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.23 (1H, dq, J = 8.0, 4.0 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 10, 5.0 Hz), 4.63-4.58 (1H, m), 4.45 (1H, t, J = 6.5 Hz), 4.40-4.28 (4H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10, 5.0 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 10, 6.5 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 10, 6.5 Hz), 3.55-3.45 (2H, m), 2.42 (2H, dt, J = 7.0, 2.0 Hz), 2.30-2.23 (1H, m), 1.96-1.84 (2H, m), 1.80 (2H, quint., J = 7.0 Hz), 1.72-1.61 (1H, m), 1.48-1.17 (66H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.84 (6H, t, J = 7.0 Hz) ppm.
化合物3-16の合成
下記のスキームに従って化合物3-16を合成した。
文献既知 (T. J. Lucas et al., Carbohydr. Res., 1975, 39, 39-45)化合物2-2(630 mg, 1.36 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド-テトラヒドロフラン(1 : 1, 20 mL)溶液に氷冷下で水素化ナトリウム(60% ミネラルオイル懸濁物, 170 mg, 4.25 mmol)を加えた。氷冷下で10分間撹拌した後、1-臭化プロピル(390 μL, 4.28 mmol)と触媒量のヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウムを加え、室温下で12時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20 g, ヘキサン-酢酸エチル = 40 : 3)により精製し、化合物3-14(647 mg, 94%)を無色油状として得た。
nD 23 = 1.5177.
IR (film): νmax = 1605 (w, arom.), 1495 (m, arom.), 1110 (br.s, C-O), 1050 (br.s, C-O), 740 (br.s), 700 (s) cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.40-7.24 (15H, m), 4.96 (1H, d, J = 12 Hz), 4.85 (1H, d, J = 12 Hz), 4.83 (1H, d, J = 12 Hz), 4.74 (1H, d, J = 12 Hz), 4.685 (1H, d, J = 12 Hz), 4.680 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.61 (1H, d, J = 12 Hz), 4.06-4.01 (1H, m), 3.96-3.92 (2H, m), 3.86 (1H, t, J = 6.4 Hz), 3.45 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.40-3.34 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.26 (1H, dt, J = 9.6, 7.2 Hz), 1.53 (1H, sext., J = 7.2 Hz), 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz) ppm.
化合物2-3から化合物2-9への変換と同様な手法により、化合物3-14から化合物3-15を経て5段階で化合物3-16を白色粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.02 (1H, br s), 6.69 (1H, br s), 6.42 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.35 (1H, br s), 6.08 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.52 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.25 (1H, dq, J = 8.0, 4.0 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 11, 5.5 Hz), 4.66-4.58 (1H, m), 4.46 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.42-4.28 (4H, m), 4.36 (1H, dd, J = 11, 5.5 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 10, 6.0 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 10, 6.0 Hz), 3.58-3.48 (2H, m), 2.43 (2H, dt, J = 7.0, 2.0 Hz), 2.31-2.24 (1H, m), 1.96-1.84 (2H, m), 1.81 (2H, quint., J = 7.0 Hz), 1.73-1.64 (1H, m), 1.56 (2H, sext., J = 7.0 Hz), 1.46-1.16 (66H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.847 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.845 (3H, t, J = 7.0 Hz) ppm.
α-GalCer、カルバ糖脂質A、化合物2-9、化合物3-4、化合物3-7及び化合物3-10のそれぞれについて、1 mg/mLの濃度のDMSO溶液を調製した。1匹のマウスに200 μLをマウス尾静脈に投与した際、投与量が100 μg/kg体重になるように、上記のDMSO溶液を0.5%のtween20(Bio-Rad)を含有する生理食塩水(大塚製薬株式会社製)を用いて希釈した。
1群5匹のC57BL/6マウスに、調製したカルバ糖脂質A、化合物2-9、化合物3-4、化合物3-7及び化合物3-10の溶液200 μLをそれぞれマウス尾静脈に注射した。対照物質としてα-GalCerを用い、同様の方法により投与量が100 μg/kg体重となるように調製したα-GalCerの溶液200 μLをマウス尾静脈に注射した。媒体である0.5%のtween20を含有する生理食塩水200 μLを投与した群をネガティブコントロールとした。投与後6、12、24、36、48、60時間経過後の血液を眼下静脈叢より80 μL採取し、血清を調製した。
投与後6、12、24、36、48、60時間経過後の血清中のIFN-γの含有量を、サンドウィッチELISA(ENDOGEN)により測定した。IFN-γ産生量の測定結果(平均値)及びその標準偏差(STDEV)を図1に示す。
投与後3、6、12時間経過後の血清中のIL-4の含有量を、ELISA法の1つであるCytometric bead arrayシステム(BD Biosciences)で測定した。IL-4産生量の測定結果(平均値)及びその標準偏差(STDEV)を図2に示す。
投与後3、6、12時間経過後の血清中のIL-12の含有量を、ELISA法の1つであるCytometric bead arrayシステム(BD Biosciences)で測定した。IL-12産生量の測定結果(平均値)及びその標準偏差(STDEV)を図3に示す。
試験例1と同様の方法により、α-GalCer、化合物2-9、化合物3-4、化合物3-7、化合物3-10、化合物3-13及び化合物3-16の投与後6、12、24、36、48、60時間経過後の血清中のIFN-γの含有量を測定した。IFN-γ産生量の測定結果(平均値)及びその標準偏差(STDEV)を図4に示す。
試験例1と同様の方法により、α-GalCer、化合物2-9、化合物3-4、化合物3-7、化合物3-10、化合物3-13及び化合物3-16の投与後3、6時間経過後の血清中のIL-4の含有量を測定した。IL-4産生量の測定結果(平均値)及びその標準偏差(STDEV)を図6に示す。
試験例1と同様の方法により、α-GalCer、化合物2-9、化合物3-4、化合物3-7、化合物3-10、化合物3-13及び化合物3-16の投与後3、6時間経過後の血清中のIL-12(p70)の含有量を測定した。IL-12産生量の測定結果(平均値)及びその標準偏差(STDEV)を図8に示す。
α-GalCerの投与量が2μg/mouse、化合物2-9の投与量が2μg/mouse、0.2μg/mouse、0.02μg/mouse、0.002μg/mouse、0.0002μg/mouseとなるようにした以外は試験例1と同様の方法により、α-GalCer及び化合物2-9の投与後6、12、24、36、48、60時間経過後の血清中のIFN-γの含有量を測定した。IFN-γ産生量の測定結果(平均値)及びその標準偏差(STDEV)を図5に示す。
α-GalCerの投与量及び化合物2-9の投与量が2μg/mouse、0.2μg/mouse、0.02μg/mouseとなるようにした以外は試験例1と同様の方法により、α-GalCer及び化合物2-9の投与後3、6時間経過後の血清中のIL-4の含有量を測定した。IL-4産生量の測定結果(平均値)及びその標準偏差(STDEV)を図7に示す。
α-GalCerの投与量及び化合物2-9の投与量が2μg/mouse、0.2μg/mouse、0.02μg/mouseとなるようにした以外は試験例1と同様の方法により、α-GalCer及び化合物2-9の投与後3、6時間経過後の血清中のIL-12(p70)の含有量を測定した。IL-12産生量の測定結果(平均値)及びその標準偏差(STDEV)を図9に示す。
Claims (16)
- R1が水素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ基又はフッ素原子である、請求項1記載の化合物又はその塩。
- R1が炭素数1〜7のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基又はハロゲン原子であり、R2が炭素数1〜28の置換又は非置換のアルキル基であるか、又は、R1が水素原子であり、R2が炭素数24〜28の置換又は非置換のアルキル基である、請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
- R3が炭素数1〜28の置換又は非置換のアルキル基である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- Yが−CH(OH)−である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
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