JPWO2009101967A1 - ホスファチジルセリン複合体及びホスファチジルセリンの安定化方法 - Google Patents
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Abstract
簡便かつ効果的にホスファチジルセリンを安定化し得る方法、及び、保存安定性及び製造性に非常に優れたホスファチジルセリン複合体を提供する。ホスファチジルセリンとデキストリンとを混練することにより得られることを特徴とするホスファチジルセリン複合体、及び、ホスファチジルセリンとデキストリンとを混練することを特徴とするホスファチジルセリンの安定化方法。前記デキストリンは、非環状デキストリン、シクロデキストリン、及び高度分岐環状デキストリンからなる群より選択される１以上であり、前記非環状デキストリンの重量平均分子量が５００〜１２０，０００であることが好ましく、１重量部のホスファチジルセリンと、０．５〜２０重量部のデキストリンとを混練することが好ましい。
Description
本発明は、保存安定性が高いホスファチジルセリン複合体、及び、ホスファチジルセリンの安定化方法に関する。
本願は、２００８年２月１２日に日本国に出願された特願２００８−３０４９４号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
本願は、２００８年２月１２日に日本国に出願された特願２００８−３０４９４号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
近年、医薬の進歩により、高齢化が急速に進展し、様々な問題が生じている。なかでも、老年層における、アルツハイマー、痴呆、記憶障害等の脳機能障害が、非常に大きな問題となっている。また、若年層においても、ストレスや食生活の変化等に起因する同様の脳機能障害の問題が生じている。その他、集中力に欠ける、落ち着きがない等の症状を示す注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の児童の増加も深刻な問題となっている。
一方で、グリセロリン脂質は、神経細胞等の構成成分や、ホルモン等の原料成分となる物質であり、様々な薬理活性を有していることも知られている。グリセロリン脂質の中でも、ホスファチジルセリンは、ヒトの脳の神経細胞膜の主要な構成成分であり、記憶・学習能力の向上、加齢に伴う脳機能低下の防止、虚血性脳障害の予防等の、脳機能を改善又は維持し得る効果を有することが報告されている（例えば、非特許文献１参照。）。また、ホスファチジルセリンを摂取することにより、ＡＤＨＤが改善されることも報告されている（例えば、非特許文献２参照。）。したがって、ホスファチジルセリンを十分に摂取することにより、脳機能を維持又は改善し得ることが期待できるため、脳機能障害の問題を解決し得る原料として、ホスファチジルセリンの医薬品や食品等への応用が盛んに行われている。
ホスファチジルセリンは、グリセロールを中心骨格として脂肪酸とリン酸が結合し、さらにリン酸にアミノ酸の一種であるセリンがエステル結合した構造を有するグリセロリン脂質の一種である。ホスファチジルセリン等のリン脂質は、トリアシルグリセロール等の他の脂肪酸誘導体とは異なり、酸化分解に対しては比較的安定であることが知られている。しかしながら、本発明者らは、４０℃保存条件下において長期保存した場合には、分解されてしまうという問題を見出した。この分解機構は明らかではないが、分子内のリン酸とセリンのエステル結合等が何らかの反応機構により切断され分解されてしまうため、不安定であると推察される。したがって、ホスファチジルセリン及びホスファチジルセリンを含有する医薬品等を製品化するためには、ホスファチジルセリンを長期安定化することが必要となる。
ホスファチジルセリンの安定化方法については、様々な方法が報告されている。例えば、（１）酸性リン脂質と賦形剤を共存させることにより安定な酸性リン脂質を製造する方法において、０〜５０℃の条件下で水に酸性リン脂質と賦形剤を添加し、均質化後、真空乾燥して水分を１％以下とすることを特徴とする高安定性酸性リン脂質の製造方法が開示されている（例えば、特許文献１参照。）。
オレオサイエンス、日本油化学会、２００２年、第２巻第２号、第８５〜９０ページ。 フードスタイル２１（Ｆｏｏｄ Ｓｔｙｌｅ ２１）、食品化学新聞社、２００６年、第１０巻第１０号、第６０〜６１ページ。 特開２００１−３５４６８０号公報
オレオサイエンス、日本油化学会、２００２年、第２巻第２号、第８５〜９０ページ。 フードスタイル２１（Ｆｏｏｄ Ｓｔｙｌｅ ２１）、食品化学新聞社、２００６年、第１０巻第１０号、第６０〜６１ページ。
しかしながら、上記（１）の方法のように、水分含量を１％以下の粉末を、真空乾燥や凍結乾燥等により製造するためには、製造条件を厳密に制御し、かつ長時間乾燥処理を行うことが必要であるという問題がある。また、これらの方法で調製されたホスファチジルセリン粉末を、賦形剤等の他の原料と混合して使用する場合、添加した原料が有する水分により、ホスファチジルセリンの安定性が害される恐れがある。このため、該ホスファチジルセリン粉末の安定性を確保するためには、添加する他の原料の水分も厳密にコントロールする必要がある。
本発明は、簡便かつ効果的にホスファチジルセリンを安定化し得る方法、及び、保存安定性及び製造性に非常に優れたホスファチジルセリン複合体を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、ホスファチジルセリンをデキストリンと混練することにより得られる複合体が、長期保存安定性に優れていることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、ホスファチジルセリンとデキストリンとを混練することにより得られることを特徴とするホスファチジルセリン複合体を提供するものである。
また、本発明は、前記デキストリンが、非環状デキストリン、シクロデキストリン、及び高度分岐環状デキストリンからなる群より選択される１以上であり、前記非環状デキストリンの重量平均分子量が５００〜１２０，０００であることを特徴とするホスファチジルセリン複合体を提供するものである。
また、本発明は、１重量部のホスファチジルセリンと、０．５〜２０重量部のデキストリンとを混練することを特徴とするホスファチジルセリン複合体を提供するものである。
また、本発明は、前記ホスファチジルセリンが、構成脂肪酸残基としてドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）残基を有することを特徴とするホスファチジルセリン複合体を提供するものである。
また、本発明は、ホスファチジルセリンとデキストリンとを混練することを特徴とするホスファチジルセリンの安定化方法を提供するものである。
また、本発明は、前記デキストリンが、非環状デキストリン、シクロデキストリン、及び高度分岐環状デキストリンからなる群より選択される１以上であり、前記非環状デキストリンの重量平均分子量が５００〜１２０，０００であることを特徴とするホスファチジルセリン複合体を提供するものである。
また、本発明は、１重量部のホスファチジルセリンと、０．５〜２０重量部のデキストリンとを混練することを特徴とするホスファチジルセリン複合体を提供するものである。
また、本発明は、前記ホスファチジルセリンが、構成脂肪酸残基としてドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）残基を有することを特徴とするホスファチジルセリン複合体を提供するものである。
また、本発明は、ホスファチジルセリンとデキストリンとを混練することを特徴とするホスファチジルセリンの安定化方法を提供するものである。
本発明のホスファチジルセリン複合体は、高い保存安定性を有するため、ホスファチジルセリンの分解を効果的に防止しつつ長期保存することが可能である。また、本発明のホスファチジルセリン複合体を医薬等に含有させることにより、ホスファチジルセリンが本来有する生理活性を従来になく有効に発揮し得る医薬等を製造することが可能となる。さらに、本発明のホスファチジルセリン複合体は、水分含量を１％以下とするような厳しい水分調整が不要であるため、製品化への応用可能性に優れている。
また、本発明のホスファチジルセリンの安定化方法を用いることにより、厳しい水分調整を要することなく、簡便かつ効果的にホスファチジルセリンを安定化することができる。
また、本発明のホスファチジルセリンの安定化方法を用いることにより、厳しい水分調整を要することなく、簡便かつ効果的にホスファチジルセリンを安定化することができる。
本発明において、ホスファチジルセリンは、グリセロール骨格に脂肪酸とリン酸とが結合し、さらにグリセロール骨格に結合したリン酸にセリンがエステル結合した構造を有する化合物を意味する。また、本発明においては、ホスファチジルセリンのグリセロール骨格に結合した脂肪酸残基を、ホスファチジルセリンの構成脂肪酸残基という。
本発明において用いられるホスファチジルセリンは、２構成脂肪酸残基を有するものであってもよく、１構成脂肪酸残基を有するもの（リゾリン脂質）であってもよい。２構成脂肪酸残基を有する場合には、各構成脂肪酸残基が、同種の脂肪酸残基であってもよく、異なる種類の脂肪酸残基であってもよい。例えば、２のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）残基を構成脂肪酸残基として有するホスファチジルセリンであってもよく、１のドコサヘキサエン酸残基と１のドコサヘキサエン酸残基以外の脂肪酸残基とを構成脂肪酸残基として有するホスファチジルセリンであってもよい。
本発明において用いられるホスファチジルセリンの構成脂肪酸残基は、脂肪酸残基であれば特に限定されるものではなく、飽和脂肪酸残基であってもよく、不飽和脂肪酸残基であってもよい。また、中鎖脂肪酸残基であってもよく、長鎖脂肪酸残基であってもよい。本発明において用いられるホスファチジルセリンの構成脂肪酸残基としては、炭素数８〜２４の飽和又は不飽和の脂肪酸残基であることが好ましい。該脂肪酸残基として、例えば、ヘキサン酸（カプロン酸）、オクタン酸、デカン酸（カプリン酸）、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、エルシン酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、テトラコサテトラエン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサペンタエン酸（イワシ酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）等からなる残基がある。ホスファチジルセリンの生理活性の点から、オレイン酸、リノール酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸等からなる残基を構成脂肪酸残基として有するホスファチジルセリンであることが好ましく、少なくとも１のドコサヘキサエン酸残基を構成脂肪酸残基として有するホスファチジルセリンであることがより好ましい。
本発明において用いられるホスファチジルセリンは、１種類からなるものであってもよく、構成脂肪酸残基の種類が互いに異なる複数種類からなるものであってもよい。例えば、２構成脂肪酸残基を有するホスファチジルセリンと、１構成脂肪酸残基を有するホスファチジルセリンとの混合物であってもよい。
本発明において用いられるホスファチジルセリンは、天然由来のものであってもよく、人為的に合成されたものであってもよい。天然由来のホスファチジルセリンは、動物や植物の組織等から、リン脂質を抽出・精製する場合に通常用いられている方法により、抽出・精製して得ることができる。一方、合成されたホスファチジルセリンは、通常の有機合成手段を用いて合成して得ることができる。例えば、ホスファチジルコリンを出発原料として、ホスフォリパーゼを用いて変換反応を行うことにより合成することができる。出発原料とするホスファチジルコリンは、天然由来のものであってもよく、人為的に合成されたものであってもよい。天然由来のホスファチジルコリンは、動物や植物の組織等から、リン脂質を抽出・精製する場合に通常用いられている方法により、抽出・精製して得ることができる。簡便に比較的大量のホスファチジルセリンを得ることができること、及び、生理活性の高いホスファチジルセリンを得ることができること等から、本発明において用いられるホスファチジルセリンは、天然由来のホスファチジルコリンを出発原料として合成されたものであることが好ましい。
本発明において用いられるホスファチジルセリンは、動物由来のものであってもよく、植物由来のものであってもよく、酵母等の微生物由来のものであってもよい。植物由来のものとして、例えば、ダイズ、ピーナッツ等由来のものが挙げられる。一方、動物由来のものとして、例えば、イワシ、イカ、ホタテ等の魚貝類、ウシ、ニワトリ（卵黄）等由来のものが挙げられる。由来する生物種により、構成脂肪酸残基の種類が異なるため、所望の構成脂肪酸残基を多く含む生物種由来のホスファチジルセリンを用いることができる。本発明において用いられるホスファチジルセリンとしては、脳機能改善効果が高いと考えられているドコサヘキサエン酸を、構成脂肪酸残基として豊富に含むことから、魚貝類由来のものが好ましい。
本発明において、デキストリンは、数個のα−グルコースがグリコシド結合によって重合した物質であり、デンプンの加水分解により得られるものであって、デンプンとマルトース（分子量：３４２．３０）の中間にあたる分子量を有するものを意味する。すなわち、デキストリンは、多糖に分類される食物繊維の一種である。本発明において用いられるデキストリンは、本定義に含まれるものであれば特に限定されるものではなく、いずれも使用することができるが、非環状デキストリン、シクロデキストリン、又は高度分岐環状デキストリンであることが好ましい。また、本発明において用いられるデキストリンは、１種類からなるものであってもよく、２種類以上からなるものであってもよい。
本発明において用いられる非環状デキストリンとしては、重量平均分子量５００〜１２０，０００であることが好ましく、重量平均分子量６００〜１２０，０００であることがより好ましく、重量平均分子量６００〜３０，０００であることがさらに好ましい。中でも、重量平均分子量１，０００〜１０，０００の非環状デキストリンであることが好ましく、重量平均分子量２，０００〜１０，０００の非環状デキストリンであることがより好ましく、重量平均分子量２，０００〜９，５００の非環状デキストリンであることがさらに好ましい。本発明において用いられるデキストリンとして、非環状デキストリンを用いる場合には、重量平均分子量が５００〜１２０，０００であることにより、より良好な保存安定性を有するホスファチジルセリン複合体を得ることができる。
なお、非環状デキストリンや高度分岐環状デキストリンは、デンプン（分子量：数万以上）を、加水分解酵素や枝作り酵素等を用いて分解することにより得られる数百〜数十万の分子量分布を有する分解物を、さらに特定の分子量分布を有するデキストリンに精製することにより製造されており、デキストリンの重量平均分子量はこの分子量分布をもとに算出される。なお、デキストリンの重量平均分子量は、光散乱法や超遠心法等の常法に基づき測定することができる。また、特定の分子量分布を有するデキストリンの精製は、常法に基づき行うことができる。例えば、ゲル浸透クロマトグラフィーやゲル濾過クロマトグラフィー等のサイズ排除クロマトグラフィー法を用いて、所望の重量平均分子量を有するデキストリンを精製することができる。
本発明において用いられる非環状デキストリンとしては、例えば、マックス１０００（重量平均分子量：２，０００、松谷化学工業社製）、パインデックス（登録商標）＃１〜＃１００（重量平均分子量：２，３００〜８，５００、松谷化学工業社製）、フードテックス（登録商標）（重量平均分子量：９，３００、松谷化学工業社製）、ニポデックス（重量平均分子量：１，０００〜６，０００、サンエイ糖化社製）、コクミゲン（重量平均分子量：２，０００、サンエイ糖化社製）、ＮＳＤ−Ｌ（重量平均分子量：４，０００、サンエイ糖化社製）、ダイヤデックス＃８００（重量平均分子量：４，５００、サンエイ糖化社製）、ＮＳＤ＃７００（重量平均分子量：８，０００、サンエイ糖化社製）、Ｕ−２（重量平均分子量：１０，０００、サンエイ糖化社製）、アミコール（登録商標）Ｎｏ．１〜１０（重量平均分子量：１，０００〜２６，０００、日澱化学社製）、ＮＳＤ＃１００（重量平均分子量：３０，０００、サンエイ糖化社製）、ＮＳＤ＃３００（重量平均分子量：１７，０００、サンエイ糖化社製）、ＮＳＤ＃５００（重量平均分子量：１３，０００、サンエイ糖化社製）、ＳＰＤ（重量平均分子量：６００、昭和産業社製）、サンデック（登録商標）＃３０（重量平均分子量：１２０，０００、三和澱粉工業社製）、ＴＫ−１６（重量平均分子量：９１０、松谷化学工業社製）等が挙げられる。
本発明において用いられるシクロデキストリンは、α−シクロデキストリンであってもよく、β−シクロデキストリンであってもよく、γ−シクロデキストリンであってもよく、分岐シクロデキストリンであってもよいが、医薬や飲食品等の原料として用いる場合には、安全性の点からα−シクロデキストリン又はγ−シクロデキストリンであることが好ましい。本発明において用いられるデキストリンとして、シクロデキストリンを用いることにより、流動性等が良好なホスファチジルセリン複合体を得ることができる。本発明において用いられるシクロデキストリンとしては、例えば、塩水港製糖社製、日本食品化工社製、ワッカーバイオケム社製等の市販のシクロデキストリンが挙げられる。また、本発明において用いられる分岐シクロデキストリンとしては、例えば、イソエリートＰ（塩水港製糖社製）等が挙げられる。
本発明において、高度分岐環状デキストリンとは、枝作り酵素をアミロペクチンに作用させて生産した環状構造を有するデキストリンである（例えば、特願平７−１９５６４７号公報参照。）。すなわち、高度分岐環状デキストリンとは、α−１，４−グルコシド結合及びα−１，６−グルコシド結合を有する糖類に、糖転移酵素を作用させることにより生成した環状構造を有する、重量平均分子量が約１６万〜５０万、ブドウ糖が９００〜２５００残基重合したグルカンを意味する。本発明において用いられる高度分岐環状デキストリンとしては、例えば、日本食品化工株式会社や江崎グリコ株式会社等から市販されているクラスターデキストリン（登録商標）等が挙げられる。
本発明のホスファチジルセリン複合体は、本発明のホスファチジルセリンの安定化方法により得られるものであり、ホスファチジルセリンとデキストリンとを混練することにより得られることを特徴とする。好ましくは、ホスファチジルセリン粉末と、デキストリンとを、極性溶媒存在下でペースト状に混練することにより、本発明のホスファチジルセリン複合体を得ることができる。
混練時のホスファチジルセリンとデキストリンとの重量比は、混練可能な重量比であれば特に限定されるものではないが、１重量部のホスファチジルセリンに対して、０．５〜２０重量部のデキストリンを混練することが好ましく、１〜２０重量部のデキストリンを混練することがより好ましく、２〜１０重量部のデキストリンを混練することがさらに好ましく、３〜１０重量部のデキストリンを混練することがよりさらに好ましく、３〜５重量部のデキストリンを混練することが特に好ましい。ホスファチジルセリンに対し、重量比０．５以上のデキストリンを用いることにより、十分な安定化効果を得ることができる。
ホスファチジルセリンとデキストリンとに添加される極性溶媒は、ホスファチジルセリンの溶解性とデキストリンの溶解性が低い極性溶媒であれば、特に限定されるものではない。このような極性溶媒として、例えば、水、アルコール類、エーテル類、ケトン類、ニトリル類等が挙げられる。アルコール類としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール等が挙げられる。エーテル類としては、例えば、１，４−ジオキサン等が挙げられる。ケトン類としては、例えば、アセトン等が挙げられる。ニトリル類としては、例えば、アセトニトリル等が挙げられる。ホスファチジルセリンとデキストリンとに添加される極性溶媒は、１種類であってもよく、２種類以上の極性溶媒の混合液であってもよい。本発明において用いられる極性溶媒としては、水、メタノール、エタノール、及びこれらの混合液であることが好ましく、安全性が高いため、水、エタノール、及びこれらの混合液であることがより好ましい。
ホスファチジルセリンとデキストリンとに添加される極性溶媒の量は、ホスファチジルセリンとデキストリンとをペースト状に混練し得る量であれば、特に限定されるものではなく、ホスファチジルセリンやデキストリンの重量、用いる極性溶媒の種類等を考慮して適宜決定することができる。本発明においては、ホスファチジルセリンとデキストリンとの混練を効率良く行うことができるため、デキストリンに対し、重量比０．５〜２の極性溶媒を用いることが好ましく、重量比０．８〜１．５の極性溶媒を用いることがより好ましく、重量比１〜１．２の極性溶媒を用いることがさらに好ましい。
ホスファチジルセリンとデキストリンとの混練時の温度は、０〜８０℃であることが好ましく、１０〜６０℃であることがより好ましく、１５〜４０℃であることがさらに好ましい。混練時の温度を８０℃以下とすることにより、ホスファチジルセリンの加熱による分解を効果的に抑制することができる。
また、ホスファチジルセリンとデキストリンとの混練は、空気の存在下、すなわち開放系で行ってもよく、窒素雰囲気下で行っても良い。ホスファチジルセリンは、他の脂肪酸誘導体よりも比較的酸化分解に強いため、混練時の雰囲気中の酸素濃度制御は必ずしも必要ではないためである。
極性溶媒存在下における、ホスファチジルセリン粉末とデキストリンとの混練は、分散型による粉末の混練に通常用いられる方法により行うことができる。例えば、瑪瑙乳鉢や乳鉢等を用いて手作業で混練してもよく、市販の混練機等を用いて混練してもよい。本発明において用いることができる混練機は、混練可能な器具や装置であれば特に限定されるものではなく、混練にのみ用いられる装置であってもよく、万能混合攪拌機等のように攪拌具を切り換えることにより、混練（捏和）以外にも混合、攪拌、乾燥、発泡、分散、溶融、乳化等を行うことができる装置であってもよい。混練機に用いられる撹拌具の形状は、混練に適している形状であれば特に制限なく使用でき、例えば、市販のフック、スクリュービーター（ダルトン社製）等を用いることができる。
本発明においては、特に、混練用攪拌具を惑星運動させる混練機、円筒状容器内でブレードが高速回転するヘンシェルミキサー、シグマ型の羽根が回転する双腕ニーダー、扇形のパドルの軸が回転するパドルミキサー等を用いて混練することが好ましい。これらの装置は、混練時に強いせん断力を与えることができるためである。特に、混練用攪拌具を惑星運動させる混練機は、攪拌具を上から下に捻じ込むように作用させることで混練（捏和）するため、本発明のように比較的粘度の高い物質の混練に適しているためである。
このようにして得られた本発明のホスファチジルセリン複合体は、混練後、乾燥させることが好ましい。乾燥後のホスファチジルセリン複合体の水分含量は、特に限定されるものではないが、１０％以下であることが好ましく、８％以下であることがより好ましく、１〜８％であることがさらに好ましい。本発明のホスファチジルセリン複合体は、非常に安定性が高いため、水分含量が１〜１０％の状態であっても安定的に長期間保存し得るためである。ホスファチジルセリン複合体の乾燥は、自然乾燥で行うこともでき、真空乾燥機、棚式乾燥機等の市販の乾燥機を用いて行うこともできる。
本発明のホスファチジルセリン複合体は、乾燥後、粉砕することにより、粉末状にすることができる。粉末状にすることにより、保存時や製品化への応用時における取り扱い性が改善されるためである。なお、ホスファチジルセリン複合体の粉砕は、一般的な粉砕方法で行うことができ、例えば、乳鉢や家庭用ミキサー、ハンマーミル、パワーミル（ダルトン社製）、ジェットミル（セイシン企業社製）、スクリーンミル（ホソカワミクロン社製）、ピンミル（パウレック社製）を用いて行うことができる。
本発明においては、ホスファチジルセリンとデキストリンを混練し、安定性に優れたホスファチジルセリン複合体を形成することにより、ホスファチジルセリンを安定化するものである。このような効果が得られる理由は明らかではないが、デキストリンと混練し、ホスファチジルセリンを複合体とすることにより、リン酸とセリンのエステル結合部位の分解が抑制されるためと推察される。
ここで、ω−３ポリ不飽和脂肪酸含有グリセロール一リン酸等の脂肪酸を含む物質を、シクロデキストリンを用いて安定化することは公知である（例えば、特開２０００−３１３８９７号公報参照。）。このω−３ポリ不飽和脂肪酸含有グリセロール一リン酸等の脂肪酸を含む物質の安定化は、脂肪酸をシクロデキストリンで包接することにより、脂肪酸の酸化分解が抑制される結果、得られる効果である。しかしながら、本発明者らが見出したように、ホスファチジルセリンは構成脂肪酸残基の酸化分解に対し比較的安定であり、主にリン酸とセリンのエステル結合等が分解されやすいために安定性が損なわれていると考えられる。このため、トリアシルグリセロール等において得られるシクロデキストリンによる構成脂肪酸残基の酸化分解に対する安定化効果は、ホスファチジルセリンに対しては期待できない。
また、シクロデキストリンは、包接する物質の種類により、包接した物質の分解を促進する効果も有している。リン酸エステルや炭酸エステルも、シクロデキストリンに包接されることにより加水分解が促進されることが知られており、例えば、リン酸ジメチル−ｐ−ニトロフェニルエステルはシクロデキストリンとの複合体とすることにより分解が促進されることが報告されている（例えば、Ｍ．Ｌ．ベンダー、他１名著、「シクロデキストリンの化学」、１９７９年、第７９〜８５ページ参照。）。つまり、これらの公知事実からは、シクロデキストリンによりホスファチジルセリンを安定化し得ることは期待できない。
一方、本発明においては、包接効果が期待しにくい非環状デキストリンを用いた場合でも十分な安定化効果が得られており、また、構成脂肪酸残基の分解ではなく、リン酸とセリンとのエステル結合の分解等が抑制されることにより、ホスファチジルセリンが安定化されている。したがって、本発明によるホスファチジルセリンの安定化効果は、従来シクロデキストリンにおいて考えられていた効果とは全く異なる効果であることが明らかである。
次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
（参考例１）
ドコサヘキサエン酸を構成脂肪酸残基とするホスファチジルセリン（ＰＳ−ＤＨＡ）を含むホスファチジルセリン原末（ＰＳ原末）の保存安定性を測定した。具体的には、ＰＳ原末を、空気雰囲気下又は窒素雰囲気下で、４０℃で１ヶ月又は３ヶ月保存した後、ＰＳ原末中のＰＳ−ＤＨＡ含量、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）含量（ＰＳ原末中の全ＤＨＡ含量であり、ホスファチジン酸等のＰＳ以外の脂質に含まれるＤＨＡも含む。）、及び過酸化物価（ｍｅｑ／ｋｇ）を測定し、保存前の量と比較した。なお、過酸化物価は、基準油脂分析法（２．５．２−過酸化物価、基準油脂分析試験法、日本油化学会制定、２００３年版、社団法人日本油化学会）の酢酸―イソオクタン法に従って測定した。また、ＤＨＡ含量は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により行い、分析用カラムとして、直径０．２５ｍｍ×長さ３０ｍのキャピラリーカラム（Ｔｈｅｒｍｏｎ―３０００Ｂ ＨＲシリーズ、信和化工社製）を用い、キャリアーガスとしてヘリウムガスを１５０ｋＰａで流通させ、カラム温度を２℃／分の昇温速度で１５０℃から２２０℃にする昇温モードにて、ＦＩＤで検出することによって測定した。さらに、ＰＳ−ＤＨＡ含量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により行い、分析用カラムとして、直径４．６ｍｍ×長さ２５０ｍｍのカラム（Ｓｈｉｍ―ｐａｃｋ ＣＬＣ−ＳＩＬ(Ｍ)、島津製作所社製）を用い、移動相としてヘキサン／２−プロパノール／０．２Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．２）（容積比８：８：１）を流速２．０ｍＬ／分で流通させ、ＵＶ（２０６ｎｍ）で検出することによって測定した。
ドコサヘキサエン酸を構成脂肪酸残基とするホスファチジルセリン（ＰＳ−ＤＨＡ）を含むホスファチジルセリン原末（ＰＳ原末）の保存安定性を測定した。具体的には、ＰＳ原末を、空気雰囲気下又は窒素雰囲気下で、４０℃で１ヶ月又は３ヶ月保存した後、ＰＳ原末中のＰＳ−ＤＨＡ含量、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）含量（ＰＳ原末中の全ＤＨＡ含量であり、ホスファチジン酸等のＰＳ以外の脂質に含まれるＤＨＡも含む。）、及び過酸化物価（ｍｅｑ／ｋｇ）を測定し、保存前の量と比較した。なお、過酸化物価は、基準油脂分析法（２．５．２−過酸化物価、基準油脂分析試験法、日本油化学会制定、２００３年版、社団法人日本油化学会）の酢酸―イソオクタン法に従って測定した。また、ＤＨＡ含量は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により行い、分析用カラムとして、直径０．２５ｍｍ×長さ３０ｍのキャピラリーカラム（Ｔｈｅｒｍｏｎ―３０００Ｂ ＨＲシリーズ、信和化工社製）を用い、キャリアーガスとしてヘリウムガスを１５０ｋＰａで流通させ、カラム温度を２℃／分の昇温速度で１５０℃から２２０℃にする昇温モードにて、ＦＩＤで検出することによって測定した。さらに、ＰＳ−ＤＨＡ含量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により行い、分析用カラムとして、直径４．６ｍｍ×長さ２５０ｍｍのカラム（Ｓｈｉｍ―ｐａｃｋ ＣＬＣ−ＳＩＬ(Ｍ)、島津製作所社製）を用い、移動相としてヘキサン／２−プロパノール／０．２Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．２）（容積比８：８：１）を流速２．０ｍＬ／分で流通させ、ＵＶ（２０６ｎｍ）で検出することによって測定した。
得られた結果を表１に示す。この結果、窒素置換の有無にかかわらず、ＤＨＡ含量は保存によりほとんど減少しておらず、過酸化物価もほとんど増えていなかった。一方、ＰＳ−ＤＨＡ含量は顕著に低下していた。これらの結果に加えて、保存後のＰＳ原末において、ホスファチジルセリンからセリンが分解したホスファチジン酸が増加することを確認していることなどから、ＰＳ−ＤＨＡ含量の低下はセリンとリン酸のエステル結合が分解することが一因と推察された。
（実施例１）
１００ｇのＰＳ原末と３００ｇのγ−シクロデキストリンとを、万能混合攪拌機を用いて十分に混合した後、３６０ｇの水を添加し、室温、大気圧下で３０分間混練した。混練は、万能混合攪拌機（ダルトン社製）に取り付けた混練用攪拌具を惑星運動させることにより行った。得られたペースト状の混練物を、６０℃で２４時間真空乾燥させた後、パワーミルで粉砕し、３０号篩で篩過し、ホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が４％であり、良好な流動性の組成物であった。
１００ｇのＰＳ原末と３００ｇのγ−シクロデキストリンとを、万能混合攪拌機を用いて十分に混合した後、３６０ｇの水を添加し、室温、大気圧下で３０分間混練した。混練は、万能混合攪拌機（ダルトン社製）に取り付けた混練用攪拌具を惑星運動させることにより行った。得られたペースト状の混練物を、６０℃で２４時間真空乾燥させた後、パワーミルで粉砕し、３０号篩で篩過し、ホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が４％であり、良好な流動性の組成物であった。
（実施例２）
ＰＳ原末を１００ｇ、γ−シクロデキストリンを５００ｇ、水を６００ｇ用いた以外は、実施例１と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は５７０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が５％であり、良好な流動性の組成物であった。
ＰＳ原末を１００ｇ、γ−シクロデキストリンを５００ｇ、水を６００ｇ用いた以外は、実施例１と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は５７０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が５％であり、良好な流動性の組成物であった。
（実施例３）
ＰＳ原末を１００ｇ、γ−シクロデキストリンを８００ｇ、水を９６０ｇ用いた以外は、実施例１と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は８５５ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が４％であり、良好な流動性の組成物であった。
ＰＳ原末を１００ｇ、γ−シクロデキストリンを８００ｇ、水を９６０ｇ用いた以外は、実施例１と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は８５５ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が４％であり、良好な流動性の組成物であった。
（実施例４）
ＰＳ原末を１００ｇ、γ−シクロデキストリンを１６００ｇ、水を１９００ｇ用いた以外は、実施例１と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は１６１５ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が８％であり、良好な流動性の組成物であった。
ＰＳ原末を１００ｇ、γ−シクロデキストリンを１６００ｇ、水を１９００ｇ用いた以外は、実施例１と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は１６１５ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が８％であり、良好な流動性の組成物であった。
（実施例５）
１００ｇのＰＳ原末と３００ｇのマックス１０００（重量平均分子量：２，０００）とを、万能混合攪拌機を用いて十分に混合した後、３００ｇの水を添加し、室温、大気圧下で３０分間混練した。混練は、万能混合攪拌機（ダルトン社製）に取り付けた混練用攪拌具を惑星運動させることにより行った。得られたペースト状の混練物を、６０℃で２４時間真空乾燥させた後、パワーミルで粉砕し、３０号篩で篩過し、ホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が３％であり、良好な流動性の組成物であった。
１００ｇのＰＳ原末と３００ｇのマックス１０００（重量平均分子量：２，０００）とを、万能混合攪拌機を用いて十分に混合した後、３００ｇの水を添加し、室温、大気圧下で３０分間混練した。混練は、万能混合攪拌機（ダルトン社製）に取り付けた混練用攪拌具を惑星運動させることにより行った。得られたペースト状の混練物を、６０℃で２４時間真空乾燥させた後、パワーミルで粉砕し、３０号篩で篩過し、ホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が３％であり、良好な流動性の組成物であった。
（実施例６）
マックス１０００に代えてパインデックス（登録商標）＃１（重量平均分子量：２，３００）を用いた以外は、実施例５と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が４％であり、良好な流動性の組成物であった。
マックス１０００に代えてパインデックス（登録商標）＃１（重量平均分子量：２，３００）を用いた以外は、実施例５と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が４％であり、良好な流動性の組成物であった。
（実施例７）
マックス１０００に代えてパインデックス（登録商標）＃１００（重量平均分子量：８，５００）を用いた以外は、実施例５と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が３％であり、良好な流動性の組成物であった。
マックス１０００に代えてパインデックス（登録商標）＃１００（重量平均分子量：８，５００）を用いた以外は、実施例５と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が３％であり、良好な流動性の組成物であった。
（実施例８）
マックス１０００に代えてフードテックス（登録商標）（重量平均分子量：９，３００）を用いた以外は、実施例５と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が６％であり、良好な流動性の組成物であった。
マックス１０００に代えてフードテックス（登録商標）（重量平均分子量：９，３００）を用いた以外は、実施例５と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が６％であり、良好な流動性の組成物であった。
（実施例９）
マックス１０００に代えてクラスターデキストリン（登録商標）（高度分岐環状デキストリン）を用いた以外は、実施例５と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が１％であり、良好な流動性の組成物であった。
マックス１０００に代えてクラスターデキストリン（登録商標）（高度分岐環状デキストリン）を用いた以外は、実施例５と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が１％であり、良好な流動性の組成物であった。
（実施例１０）
ＰＳ原末を１００ｇ、イソエリートＰ（分岐シクロデキストリン）を３００ｇ、水を３００ｇ用いた以外は、実施例１と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が４％であり、良好な流動性の組成物であった。
ＰＳ原末を１００ｇ、イソエリートＰ（分岐シクロデキストリン）を３００ｇ、水を３００ｇ用いた以外は、実施例１と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が４％であり、良好な流動性の組成物であった。
（実施例１１）
マックス１０００に代えてＮＳＤ＃１００（重量平均分子量：３０，０００）を用いた以外は、実施例５と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が５％であり、良好な流動性の組成物であった。
マックス１０００に代えてＮＳＤ＃１００（重量平均分子量：３０，０００）を用いた以外は、実施例５と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が５％であり、良好な流動性の組成物であった。
（実施例１２）
マックス１０００に代えてアミコール（登録商標）Ｎｏ．７（重量平均分子量：２６，０００）を用いた以外は、実施例５と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が５％であり、良好な流動性の組成物であった。
マックス１０００に代えてアミコール（登録商標）Ｎｏ．７（重量平均分子量：２６，０００）を用いた以外は、実施例５と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が５％であり、良好な流動性の組成物であった。
（実施例１３）
マックス１０００に代えてＮＳＤ＃３００（重量平均分子量：１７，０００）を用いた以外は、実施例５と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が２％であり、良好な流動性の組成物であった。
マックス１０００に代えてＮＳＤ＃３００（重量平均分子量：１７，０００）を用いた以外は、実施例５と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が２％であり、良好な流動性の組成物であった。
（実施例１４）
マックス１０００に代えてＵ−２（重量平均分子量：１０，０００）を用いた以外は、実施例５と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が３％であり、良好な流動性の組成物であった。
マックス１０００に代えてＵ−２（重量平均分子量：１０，０００）を用いた以外は、実施例５と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が３％であり、良好な流動性の組成物であった。
（実施例１５）
マックス１０００に代えてＳＰＤ（重量平均分子量：６００）を用いた以外は、実施例５と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が３％であり、良好な流動性の組成物であった。
マックス１０００に代えてＳＰＤ（重量平均分子量：６００）を用いた以外は、実施例５と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が３％であり、良好な流動性の組成物であった。
（実施例１６）
マックス１０００に代えてダイヤデックス＃８００（平均分子量：４，５００）を用いた以外は、実施例５と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が４％であり、良好な流動性の組成物であった。
マックス１０００に代えてダイヤデックス＃８００（平均分子量：４，５００）を用いた以外は、実施例５と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が４％であり、良好な流動性の組成物であった。
（実施例１７）
マックス１０００に代えてサンデック（登録商標）＃３０（平均分子量：１２０，０００）を用いた以外は、実施例６と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が２％であり、良好な流動性の組成物であった。
マックス１０００に代えてサンデック（登録商標）＃３０（平均分子量：１２０，０００）を用いた以外は、実施例６と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が２％であり、良好な流動性の組成物であった。
（実施例１８）
マックス１０００に代えてＴＫ−１６（平均分子量：９１０）を用いた以外は、実施例６と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が４％であり、良好な流動性の組成物であった。
マックス１０００に代えてＴＫ−１６（平均分子量：９１０）を用いた以外は、実施例６と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が４％であり、良好な流動性の組成物であった。
（実施例１９）
マックス１０００に代えてＮＳＤ＃５００（平均分子量：１３，０００）を用いた以外は、実施例６と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が２％であり、良好な流動性の組成物であった。
マックス１０００に代えてＮＳＤ＃５００（平均分子量：１３，０００）を用いた以外は、実施例６と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は３８０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が２％であり、良好な流動性の組成物であった。
（実施例２０）
ＰＳ原末を１００ｇ、γ−シクロデキストリンを１５０ｇ、水を１８０ｇ用いた以外は、実施例１と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は２３７．５ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が６％であり、良好な流動性の組成物であった。
ＰＳ原末を１００ｇ、γ−シクロデキストリンを１５０ｇ、水を１８０ｇ用いた以外は、実施例１と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は２３７．５ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が６％であり、良好な流動性の組成物であった。
（実施例２１）
ＰＳ原末を１００ｇ、α−シクロデキストリンを５００ｇ、水を６００ｇ用いた以外は、実施例１と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は５７０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が５％であり、良好な流動性の組成物であった。
ＰＳ原末を１００ｇ、α−シクロデキストリンを５００ｇ、水を６００ｇ用いた以外は、実施例１と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は５７０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が５％であり、良好な流動性の組成物であった。
（実施例２２）
ＰＳ原末を１００ｇ、β−シクロデキストリンを５００ｇ、水を６００ｇ用いた以外は、実施例１と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は５７０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が５％であり、良好な流動性の組成物であった。
ＰＳ原末を１００ｇ、β−シクロデキストリンを５００ｇ、水を６００ｇ用いた以外は、実施例１と同様にしてホスファチジルセリン複合体である淡黄色粉末を得た。収量は５７０ｇ（収率９５％）であった。得られたホスファチジルセリン複合体は、水分含量が５％であり、良好な流動性の組成物であった。
（比較例１）
１ｇのＰＳ原末と８ｇのγ−シクロデキストリンとを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとγ−シクロデキストリンの物理的混合物を得た。収量は８．５５ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が８％であり、流動性の不十分な組成物であった。
１ｇのＰＳ原末と８ｇのγ−シクロデキストリンとを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとγ−シクロデキストリンの物理的混合物を得た。収量は８．５５ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が８％であり、流動性の不十分な組成物であった。
（比較例２）
３ｇのＰＳ原末と９ｇのマックス１０００（重量平均分子量：２，０００）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が３％であり、流動性の不十分な組成物であった。
３ｇのＰＳ原末と９ｇのマックス１０００（重量平均分子量：２，０００）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が３％であり、流動性の不十分な組成物であった。
（比較例３）
３ｇのＰＳ原末と９ｇのパインデックス（登録商標）＃１（重量平均分子量：２，３００）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が３％であり、流動性の不十分な組成物であった。
３ｇのＰＳ原末と９ｇのパインデックス（登録商標）＃１（重量平均分子量：２，３００）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が３％であり、流動性の不十分な組成物であった。
（比較例４）
３ｇのＰＳ原末と９ｇのパインデックス（登録商標）＃１００（重量平均分子量：８，５００）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が６％であり、流動性の不十分な組成物であった。
３ｇのＰＳ原末と９ｇのパインデックス（登録商標）＃１００（重量平均分子量：８，５００）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が６％であり、流動性の不十分な組成物であった。
（比較例５）
３ｇのＰＳ原末と９ｇのフードテックス（登録商標）（重量平均分子量：９，３００）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が５％であり、流動性の不十分な組成物であった。
３ｇのＰＳ原末と９ｇのフードテックス（登録商標）（重量平均分子量：９，３００）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が５％であり、流動性の不十分な組成物であった。
（比較例６）
３ｇのＰＳ原末と９ｇのクラスターデキストリン（登録商標）（高度分岐環状デキストリン）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が３％であり、流動性の不十分な組成物であった。
３ｇのＰＳ原末と９ｇのクラスターデキストリン（登録商標）（高度分岐環状デキストリン）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が３％であり、流動性の不十分な組成物であった。
（比較例７）
３ｇのＰＳ原末と９ｇのイソエリートＰ（分岐シクロデキストリン）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が７％であり、流動性の不十分な組成物であった。
３ｇのＰＳ原末と９ｇのイソエリートＰ（分岐シクロデキストリン）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が７％であり、流動性の不十分な組成物であった。
（比較例８）
３ｇのＰＳ原末と９ｇのＮＳＤ＃１００（重量平均分子量：３０，０００）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が４％であり、流動性の不十分な組成物であった。
３ｇのＰＳ原末と９ｇのＮＳＤ＃１００（重量平均分子量：３０，０００）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が４％であり、流動性の不十分な組成物であった。
（比較例９）
３ｇのＰＳ原末と９ｇのアミコール（登録商標）Ｎｏ．７（重量平均分子量：３０，０００）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が５％であり、流動性の不十分な組成物であった。
３ｇのＰＳ原末と９ｇのアミコール（登録商標）Ｎｏ．７（重量平均分子量：３０，０００）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が５％であり、流動性の不十分な組成物であった。
（比較例１０）
３ｇのＰＳ原末と９ｇのＮＳＤ＃３００（重量平均分子量：１７，０００）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が４％であり、流動性の不十分な組成物であった。
３ｇのＰＳ原末と９ｇのＮＳＤ＃３００（重量平均分子量：１７，０００）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が４％であり、流動性の不十分な組成物であった。
（比較例１１）
３ｇのＰＳ原末と９ｇのＳＰＤ（重量平均分子量：６００）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が４％であり、流動性の不十分な組成物であった。
３ｇのＰＳ原末と９ｇのＳＰＤ（重量平均分子量：６００）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が４％であり、流動性の不十分な組成物であった。
（比較例１２）
３ｇのＰＳ原末と９ｇのダイヤデックス＃８００（重量平均分子量：４，５００）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が４％であり、流動性の不十分な組成物であった。
３ｇのＰＳ原末と９ｇのダイヤデックス＃８００（重量平均分子量：４，５００）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が４％であり、流動性の不十分な組成物であった。
（比較例１３）
３ｇのＰＳ原末と９ｇのサンデック（登録商標）＃３０（重量平均分子量：１２０，０００）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が３％であり、流動性の不十分な組成物であった。
３ｇのＰＳ原末と９ｇのサンデック（登録商標）＃３０（重量平均分子量：１２０，０００）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が３％であり、流動性の不十分な組成物であった。
（比較例１４）
３ｇのＰＳ原末と９ｇのＴＫ−１６（重量平均分子量：９１０）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が５％であり、流動性の不十分な組成物であった。
３ｇのＰＳ原末と９ｇのＴＫ−１６（重量平均分子量：９１０）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が５％であり、流動性の不十分な組成物であった。
（比較例１５）
３ｇのＰＳ原末と９ｇのＮＳＤ＃５００（重量平均分子量：１３，０００）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が４％であり、流動性の不十分な組成物であった。
３ｇのＰＳ原末と９ｇのＮＳＤ＃５００（重量平均分子量：１３，０００）とを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を得た。収量は１１．４ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が４％であり、流動性の不十分な組成物であった。
（比較例１６）
１ｇのＰＳ原末と５ｇのγ−シクロデキストリンとを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとγ−シクロデキストリンの物理的混合物を得た。収量は５．７ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が８％であり、流動性の不十分な組成物であった。
１ｇのＰＳ原末と５ｇのγ−シクロデキストリンとを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとγ−シクロデキストリンの物理的混合物を得た。収量は５．７ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が８％であり、流動性の不十分な組成物であった。
（比較例１７）
１ｇのＰＳ原末と５ｇのα−シクロデキストリンとを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとα−シクロデキストリンの物理的混合物を得た。収量は５．７ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が８％であり、流動性の不十分な組成物であった。
１ｇのＰＳ原末と５ｇのα−シクロデキストリンとを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとα−シクロデキストリンの物理的混合物を得た。収量は５．７ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が８％であり、流動性の不十分な組成物であった。
（比較例１８）
１ｇのＰＳ原末と５ｇのβ−シクロデキストリンとを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとβ−シクロデキストリンの物理的混合物を得た。収量は５．７ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が８％であり、流動性の不十分な組成物であった。
１ｇのＰＳ原末と５ｇのβ−シクロデキストリンとを、瑪瑙乳鉢で十分に混合し、３０号篩で篩過し、淡黄色粉末のホスファチジルセリンとβ−シクロデキストリンの物理的混合物を得た。収量は５．７ｇ（収率９５％）であった。得られた物理的混合物は、水分含量が８％であり、流動性の不十分な組成物であった。
（試験例１）
ＰＳ原末（水分含量２％）、実施例１〜４で調製したホスファチジルセリン複合体、及び比較例１で調製したホスファチジルセリンとγ−シクロデキストリンの物理的混合物を、それぞれガラス瓶に充填し、５０℃で２週間保存した。保存後の各淡黄色粉末中のＰＳ−ＤＨＡ含量を、参考例１と同様にして定量し、保存前の量と比較し、保存前の各淡黄色粉末中のＰＳ−ＤＨＡ含量を１００％とした場合の、保存後のＰＳ−ＤＨＡ残存量（ＰＳ残存量）を調べた。
図１は定量の結果を示した図であり、５０℃で２週間保存した後の淡黄色粉末中のＰＳ残存量を示したものである。ＰＳ残存量は、ＰＳ原末では６６％にまで、物理的混合物では７３％にまで、それぞれ顕著に低下していた。これに対して、本発明のホスファチジルセリン複合体では、８８％以上の残存が認められ、水分含量が１％以上であってもセリンの分解が抑制されていた。これらの結果から、本発明のホスファチジルセリン複合体が、ＰＳ原末や、比較例１のＰＳ原末とγ−シクロデキストリンの物理的混合物よりも安定性に優れており、長期保存に適していることが明らかである。
ＰＳ原末（水分含量２％）、実施例１〜４で調製したホスファチジルセリン複合体、及び比較例１で調製したホスファチジルセリンとγ−シクロデキストリンの物理的混合物を、それぞれガラス瓶に充填し、５０℃で２週間保存した。保存後の各淡黄色粉末中のＰＳ−ＤＨＡ含量を、参考例１と同様にして定量し、保存前の量と比較し、保存前の各淡黄色粉末中のＰＳ−ＤＨＡ含量を１００％とした場合の、保存後のＰＳ−ＤＨＡ残存量（ＰＳ残存量）を調べた。
図１は定量の結果を示した図であり、５０℃で２週間保存した後の淡黄色粉末中のＰＳ残存量を示したものである。ＰＳ残存量は、ＰＳ原末では６６％にまで、物理的混合物では７３％にまで、それぞれ顕著に低下していた。これに対して、本発明のホスファチジルセリン複合体では、８８％以上の残存が認められ、水分含量が１％以上であってもセリンの分解が抑制されていた。これらの結果から、本発明のホスファチジルセリン複合体が、ＰＳ原末や、比較例１のＰＳ原末とγ−シクロデキストリンの物理的混合物よりも安定性に優れており、長期保存に適していることが明らかである。
（試験例２）
ＰＳ原末（水分含量２％）、実施例５〜９で調製したホスファチジルセリン複合体、及び比較例２〜６で調製したホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を、それぞれガラス瓶に充填し、５０℃で２週間保存した。保存後の各淡黄色粉末中のＰＳ−ＤＨＡ含量を、参考例１と同様にして定量し、保存前の量と比較し、保存前の各淡黄色粉末中のＰＳ−ＤＨＡ含量を１００％とした場合の、保存後のＰＳ−ＤＨＡ残存量（ＰＳ残存量）を調べた。
図２は定量の結果を示した図であり、５０℃で２週間保存した後の淡黄色粉末中のＰＳ残存量を示したものである。ＰＳ残存量は、ＰＳ原末では６６％にまで低下しており、ホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物は、いずれもＰＳ原末と同等又はそれ以下にまで低下していた。これに対して、本発明のホスファチジルセリン複合体では、いずれも、ＰＳ原末や同種のデキストリンを単に物理的に混合した比較例と比べて残存量が高く、水分含量が１％以上であってもセリンの分解が抑制されていた。これらの結果からも、試験例１と同様に、本発明のホスファチジルセリン複合体が、安定性に優れており、長期保存に適していることが明らかである。また、単にホスファチジルセリンとデキストリンを物理的に混合しただけではホスファチジルセリンの安定化効果はなく、むしろ分解が促進されることもわかった。
ＰＳ原末（水分含量２％）、実施例５〜９で調製したホスファチジルセリン複合体、及び比較例２〜６で調製したホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を、それぞれガラス瓶に充填し、５０℃で２週間保存した。保存後の各淡黄色粉末中のＰＳ−ＤＨＡ含量を、参考例１と同様にして定量し、保存前の量と比較し、保存前の各淡黄色粉末中のＰＳ−ＤＨＡ含量を１００％とした場合の、保存後のＰＳ−ＤＨＡ残存量（ＰＳ残存量）を調べた。
図２は定量の結果を示した図であり、５０℃で２週間保存した後の淡黄色粉末中のＰＳ残存量を示したものである。ＰＳ残存量は、ＰＳ原末では６６％にまで低下しており、ホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物は、いずれもＰＳ原末と同等又はそれ以下にまで低下していた。これに対して、本発明のホスファチジルセリン複合体では、いずれも、ＰＳ原末や同種のデキストリンを単に物理的に混合した比較例と比べて残存量が高く、水分含量が１％以上であってもセリンの分解が抑制されていた。これらの結果からも、試験例１と同様に、本発明のホスファチジルセリン複合体が、安定性に優れており、長期保存に適していることが明らかである。また、単にホスファチジルセリンとデキストリンを物理的に混合しただけではホスファチジルセリンの安定化効果はなく、むしろ分解が促進されることもわかった。
（試験例３）
ＰＳ原末（水分含量２％）、実施例１０〜２０で調製したホスファチジルセリン複合体、及び比較例７〜１５で調製したホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を、それぞれガラス瓶に充填し、５０℃で２週間保存した。保存後の各淡黄色粉末中のＰＳ−ＤＨＡ含量を、参考例１と同様にして定量し、保存前の各淡黄色粉末中のＰＳ−ＤＨＡ含量を１００％とした場合の、保存後のＰＳ−ＤＨＡ残存量（ＰＳ残存量）を調べた。
図３は定量の結果を示した図であり、５０℃で２週間保存した後の淡黄色粉末中のＰＳ残存量を示したものである。試験例２と同様に、ホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物は、いずれもＰＳ原末と同等又はそれ以下にまで低下していたが、本発明のホスファチジルセリン複合体では、いずれも、ＰＳ原末や同種のデキストリンを単に物理的に混合した比較例と比べて残存量が高く、水分含量が１％以上であってもセリンの分解が抑制されていた。
ＰＳ原末（水分含量２％）、実施例１０〜２０で調製したホスファチジルセリン複合体、及び比較例７〜１５で調製したホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を、それぞれガラス瓶に充填し、５０℃で２週間保存した。保存後の各淡黄色粉末中のＰＳ−ＤＨＡ含量を、参考例１と同様にして定量し、保存前の各淡黄色粉末中のＰＳ−ＤＨＡ含量を１００％とした場合の、保存後のＰＳ−ＤＨＡ残存量（ＰＳ残存量）を調べた。
図３は定量の結果を示した図であり、５０℃で２週間保存した後の淡黄色粉末中のＰＳ残存量を示したものである。試験例２と同様に、ホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物は、いずれもＰＳ原末と同等又はそれ以下にまで低下していたが、本発明のホスファチジルセリン複合体では、いずれも、ＰＳ原末や同種のデキストリンを単に物理的に混合した比較例と比べて残存量が高く、水分含量が１％以上であってもセリンの分解が抑制されていた。
表２〜４は、試験例１〜３の結果を、デキストリンの種類ごとにまとめたものである。
これらの結果、γ−シクロデキストリンとホスファチジルセリンとの物理的混合物は、ＰＳ原末よりもＰＳ残存量が高かったが、その他のデキストリンでは、単にホスファチジルセリンとデキストリンを物理的に混合した場合には、かえってホスファチジルセリンの分解が促進されてしまうことが確認された。これに対し、本発明のようにホスファチジルセリンとデキストリンとを混練して得られるホスファチジルセリン複合体は、いずれのデキストリンを用いた場合であっても、同種のデキストリンとの物理的混合物よりもはるかにＰＳ残存量が高く、安定性に優れていることが明らかである。
これらの結果、γ−シクロデキストリンとホスファチジルセリンとの物理的混合物は、ＰＳ原末よりもＰＳ残存量が高かったが、その他のデキストリンでは、単にホスファチジルセリンとデキストリンを物理的に混合した場合には、かえってホスファチジルセリンの分解が促進されてしまうことが確認された。これに対し、本発明のようにホスファチジルセリンとデキストリンとを混練して得られるホスファチジルセリン複合体は、いずれのデキストリンを用いた場合であっても、同種のデキストリンとの物理的混合物よりもはるかにＰＳ残存量が高く、安定性に優れていることが明らかである。
（試験例４）
実施例２、２１、及び２２で調製したホスファチジルセリン複合体、及び比較例１６〜１８で調製したホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を、それぞれガラス瓶に充填し、５０℃で２週間保存した。各淡黄色粉末の保存前（保存開始時）と保存後の性状を比較した。この結果、表５に示す通りに、実施例２、２１、及び２２のホスファチジルセリン複合体は、保存後においても性状に変化は認められなかったのに対し、ホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物は褐色に変化しており、ホスファチジルセリンが変化したことが示唆された。
実施例２、２１、及び２２で調製したホスファチジルセリン複合体、及び比較例１６〜１８で調製したホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物を、それぞれガラス瓶に充填し、５０℃で２週間保存した。各淡黄色粉末の保存前（保存開始時）と保存後の性状を比較した。この結果、表５に示す通りに、実施例２、２１、及び２２のホスファチジルセリン複合体は、保存後においても性状に変化は認められなかったのに対し、ホスファチジルセリンとデキストリンの物理的混合物は褐色に変化しており、ホスファチジルセリンが変化したことが示唆された。
本発明のホスファチジルセリン複合体、及びホスファチジルセリンの安定化方法により、ホスファチジルセリンの保存安定性を改善することができる。すなわち、本発明のホスファチジルセリン複合体は、長期保存に耐え得る安定性を有することから高い品質が維持されるため、ホスファチジルセリンを原料として用いる医薬品や飲食品等の製造分野で利用が可能である。
Claims (7)
- ホスファチジルセリンとデキストリンとを混練することにより得られることを特徴とするホスファチジルセリン複合体。
- 前記デキストリンが、非環状デキストリン、シクロデキストリン、及び高度分岐環状デキストリンからなる群より選択される１以上であり、前記非環状デキストリンの重量平均分子量が５００〜１２０，０００であることを特徴とする請求項１記載のホスファチジルセリン複合体。
- １重量部のホスファチジルセリンと、０．５〜２０重量部のデキストリンとを混練することにより得られることを特徴とする請求項１又は２記載のホスファチジルセリン複合体。
- 前記ホスファチジルセリンが、構成脂肪酸残基としてドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）残基を有することを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載のホスファチジルセリン複合体。
- ホスファチジルセリンとデキストリンとを混練することを特徴とするホスファチジルセリンの安定化方法。
- 前記デキストリンが、非環状デキストリン、シクロデキストリン、及び高度分岐環状デキストリンからなる群より選択される１以上であり、前記非環状デキストリンの重量平均分子量が５００〜１２０，０００であることを特徴とする請求項５記載のホスファチジルセリンの安定化方法。
- ホスファチジルセリン１重量部と、デキストリン０．５〜２０重量部とを混練することを特徴とする請求項５又は６記載のホスファチジルセリンの安定化方法。
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2009
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