JPWO2009096481A1 - 皮膚外用組成物および美白化粧料 - Google Patents

Abstract

本発明の課題は、優れた美白作用を有するとともに副作用が軽減された、ハイドロキノンを有効成分とする皮膚外用組成物を提供することである。その解決手段としての本発明の皮膚外用組成物は、ハイドロキノンまたはその誘導体をリオトロピック液晶に配合してなることを特徴とする。

Description

本発明は、優れた美白作用を有するとともに副作用が軽減された皮膚外用組成物に関する。

ハイドロキノンが美白作用を有する成分として医療上や美容上において有用であることは、当業者のみならず一般にもよく知られた事実である（必要であれば特許文献１を参照のこと）。ハイドロキノンを外用剤の有効成分として使用する場合、その濃度はその美白作用をより確かなものとするために通常、４重量％以上に設定される。しかしながら、ハイドロキノンは皮膚に対する刺激性が強いため、人によってはハイドロキノンをこのような濃度で含む外用剤を塗布するとアレルギー症状を発症する場合がある。従って、外用剤中のハイドロキノンの濃度をより低くすることで副作用を軽減する一方、より低い濃度でハイドロキノンに美白作用を効果的に発揮させる方法が望まれているが、ハイドロキノンは酸化による劣化によって美白作用の減弱、細胞毒性の発現、変色などを引き起こしやすいこともあって、現時点において有効な手段は見出されていない。
特許第３７１２０６６号公報

そこで本発明は、優れた美白作用を有するとともに副作用が軽減された、ハイドロキノンを有効成分とする皮膚外用組成物を提供することを目的とする。

本発明者は上記の点に鑑みて鋭意研究を行った結果、ハイドロキノンをリオトロピック液晶に配合することで、当該成分を効率よく経皮的に生体内に取り込ませることが可能になるとともに、ハイドロキノンの酸化による劣化が抑制され、その結果、当該成分に、より低い濃度で美白作用を効果的に発揮させることができることを見出した。

上記の知見に基づいてなされた本発明の皮膚外用組成物は、請求項１記載の通り、ハイドロキノンまたはその誘導体をリオトロピック液晶に配合してなることを特徴とする。
また、本発明の美白化粧料は、請求項２記載の通り、請求項１記載の皮膚外用組成物からなることを特徴とする。
また、本発明の組み合わせ化粧料は、請求項３記載の通り、請求項１記載の皮膚外用組成物とレチノイドを含有する皮膚外用組成物が各別包装されてなり、両者が組み合わせて使用されることを特徴とする。
また、請求項４記載の組み合わせ化粧料は、請求項３記載の組み合わせ化粧料において、レチノイドを含有する皮膚外用組成物がレチノイドを２価金属無機塩微粒子に封入された形態で含有することを特徴とする。

本発明によれば、優れた美白作用を有するとともに副作用が軽減された、ハイドロキノンを有効成分とする皮膚外用組成物を提供することができる。

実施例における本発明の皮膚外用組成物の美白作用の予防的効果を示すＬ値の変化量のグラフ。 同、皮膚の断面写真。 同、本発明の皮膚外用組成物の美白作用の治療的効果を示すＬ値の変化量のグラフ。 同、皮膚の断面写真。

本発明の皮膚外用組成物において、美白化粧料の有効成分とするのはハイドロキノンまたはその誘導体である。ハイドロキノンの誘導体としては、例えば、ハイドロキノンと同様に美白作用を有することが知られているアルブチンなどが挙げられる。

本発明において、リオトロピック液晶（ｌｙｏｔｒｏｐｉｃ ｌｉｑｕｉｄ ｃｒｙｓｔａｌ）とは、界面活性剤（分子内に親水性部分と疎水性（親油性）部分を有する両親媒性分子）と水との共存系において、両者の混合比率と温度によって液晶状態（結晶のようにその分子配列に一定の規則性を保ちながら液体のような流動性を兼ね備えた状態）を形成するものを意味する。リオトロピック液晶は、原理的には、疎水性部分（アルキル基などの疎水性基）同士を向け合った結晶構造をとる固体状態の界面活性剤に所定の温度範囲で水を加えていくと、当該部分が熱運動により規則性を失って液体状態となるが、今度は親水性部分が水素結合により作用しあって長周期を維持して会合構造（ヘキサゴナル構造やラメラ構造など）をとるものと理解することができる（必要であれば「鈴木敏幸、液晶、第２巻、１９４頁−２０１頁、１９９８年」を参照のこと）。

リオトロピック液晶は、その構成成分となる界面活性剤や水を、所定の温度において所定の比率で混合することにより調製することができる。必要に応じて構成成分を混合前や混合後に一時的に加温するといった操作を行ってもよい。

リオトロピック液晶の構成成分となる界面活性剤は、水との共存系において、水との混合比率と温度によって液晶状態（とりわけ面間隔が１０ｎｍ〜８００ｎｍの周期構造が望ましい）を形成することができるものであれば特段制限されるものではなく、非イオン性タイプ、アニオン性タイプ、カチオン性タイプ、両性タイプのいずれのタイプの界面活性剤であってもよく、また、レシチン（卵黄レシチンや大豆レシチンなど）やサポニンなどの天然由来の界面活性剤であってもよい。さらに、天然レシチンに酸化に対する安定性を高めるために水素を添加した水素添加レシチンなどであってもよい。界面活性剤は単一のものを単独で使用してもよいし、複数種類を混合して使用してもよい。

非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノールエーテル、アルキルグルコシド、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸アルカノールアミド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。アニオン性界面活性剤としては、セッケン（脂肪酸のナトリウム塩やカリウム塩など）、アルキルベンゼンスルホン酸塩（ナトリウム塩など）、高級アルコール硫酸エステル塩（ナトリウム塩など）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩（ナトリウム塩など）、α−スルホ脂肪酸エステル、α−オレフィンスルホン酸塩（ナトリウム塩など）、モノアルキルリン酸エステル塩（ナトリウム塩など）、アルカンスルホン酸塩（ナトリウム塩など）などが挙げられる。カチオン性界面活性剤としては、アルキルトリメチルアンモニウム塩（クロリドなど）、ジアルキルジメチルアンモニウム塩（クロリドなど）、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩（クロリドなど）、アミン塩（酢酸塩や塩酸塩など）などが挙げられる。両性界面活性剤としては、アルキルアミノ脂肪酸塩（ナトリウム塩など）、アルキルベタイン、アルキルアミンオキシドなどが挙げられる。

リオトロピック液晶に占める界面活性剤の割合は５重量％〜８０重量％が望ましく、７重量％〜７０重量％がより望ましく、１０重量％〜６５重量％がさらに望ましい。

リオトロピック液晶の構成成分となる水としては、例えば、精製水などを使用することができる。水には水と相溶性のあるエタノールやイソプロパノールなどの極性有機溶媒が含まれていてもよい。リオトロピック液晶に占める水の割合は５重量％〜８０重量％が望ましく、１０重量％〜６０重量％がより望ましく、１３重量％〜５０重量％がさらに望ましい。

リオトロピック液晶は、界面活性剤と水の他に油分を含んでもよい。油分を含むことで液晶構造は角質層の細胞間脂質が形成するラメラ構造に近似したものとなり、皮膚表面に塗付した際に細胞間脂質構造の相転移を起こさせやすくし、この結果として優れた活性成分に対する経皮吸収促進作用を発揮する。油分としては、例えば、小麦胚芽油やトウモロコシ油やヒマワリ油やヒマシ油や大豆油などの植物油、シリコーン油、イソプロピルミリステートやグリセリルトリオクタノエートやジエチレングリコールモノプロピレンペンタエリスリトールエーテルやペンタエリスリチルテトラオクタノエートなどのエステル油、スクアランやスクアレンや流動パラフィンやポリブテンなどの炭化水素油などが挙げられる。油分は単一のものを単独で使用してもよいし、複数種類を混合して使用してもよい。リオトロピック液晶に占める油分の割合は１重量％〜８０重量％が望ましく、５重量％〜７０重量％がより望ましく、１０重量％〜６５重量％がさらに望ましい。

また、リオトロピック液晶は、多価アルコールを含んでもよい。多価アルコールを含むことで液晶構造の形成容易化（相領域の拡大）や安定化を図ることができる。多価アルコールとしては、例えば、ポリエチレングリコールやポリアルキレングリコールなどのポリアルキレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、２−ブテン−１，４−ジオール、ペンタン−１，５−ジオール、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール、３−メチルペンタン−１，５−ジオール、ペンタン−１，２−ジオール、２，２，４−トリメチルペンタン−１，３−ジオール、２−メチルプロパン−１，３−ジオール、ヘキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコールなどが挙げられる。多価アルコールは単一のものを単独で使用してもよいし、複数種類を混合して使用してもよい。リオトロピック液晶に占める多価アルコールの割合は１重量％〜５５重量％が望ましく、３重量％〜５２重量％がより望ましく、５重量％〜５０重量％がさらに望ましい。

また、リオトロピック液晶は、コレステロールなどを補助界面活性剤として含んでもよい。補助界面活性剤を含むことで多種多様の界面活性剤を使用した場合でも界面膜曲率の低減化を図ることができ、よって、液晶構造の形成容易化や安定化を図ることができる。リオトロピック液晶に占める補助界面活性剤の割合は０．０１重量％〜１０重量％が望ましい。

本発明の皮膚外用組成物の製造は、例えば、リオトロピック液晶の調製過程や調製後に、ハイドロキノンまたはその誘導体をそのままあるいは適当な溶媒（水など）に溶解した状態で添加し、これを液晶内に溶解させることで行うことができる。本発明の皮膚外用組成物におけるハイドロキノンまたはその誘導体の含有量は、０．０１重量％〜３重量％が望ましく、０．０５重量％〜１．５重量％がより望ましい。

なお、本発明の皮膚外用組成物には、上記の成分の他に、例えば、ジブチルヒドロキシトルエンやピロ亜硫酸ナトリウムや酢酸トコフェロールなどの酸化防止剤（後述する実施例から明らかなようにリオトロピック液晶はハイドロキノンの酸化による劣化を抑制する作用を有するのでその配合量は少量であってよい：例えば０．０１重量％〜０．３重量％が望ましく０．０３重量％〜０．２重量％がより望ましい）、パラオキシ安息香酸メチルやパラオキシ安息香酸プロピルなどの防腐剤、セタノールなどの粘稠剤、グリコシルトレハロースなどの保湿剤（例えば林原生物化学研究所社の商品名：Ｔｏｒｎａｒｅ）、デカメチルシクロペンタシロキサンなどの感触改良剤、テトラヘキシルデカン酸アスコルビルなどのビタミンＣ誘導体などを含有せしめてもよい。

本発明の皮膚外用組成物は、そのまま外用製剤として用いてもよいし、軟膏基材やクリーム基材やローション基材などの一般的な外用基材に配合して用いてもよい。

本発明の皮膚外用組成物は、皮膚の表面に塗布することで、ハイドロキノンまたはその誘導体による美白作用が効果的に発揮されるので、シミの予防や改善のための美白化粧料や美白治療薬として有用である。特筆すべきことは、本発明の皮膚外用組成物は、ケラチノサイトの分化・増殖を促進することにより皮膚の再生を促進するレチノイドを含有する皮膚外用組成物と組み合わせて使用することで、極めて低い濃度で美白作用を発揮する点にある。この場合、２種類の皮膚外用組成物の使用方法としては、例えば、両組成物を皮膚の適用部位に時を前後して塗布する方法や、同時に混合して塗布する方法が挙げられる。レチノイドとしては、例えば、レチノイン酸、レチナール、レチノール、レチノールエステル（酢酸エステルやパルミチン酸エステルなど）などが挙げられる。レチノイドは、直径が１０ｎｍ〜１０００ｎｍの２価金属無機塩微粒子（ナノ粒子）に封入された形態で皮膚外用組成物に含有されていることがその経皮吸収性が優れる点において望ましい。２価金属無機塩微粒子としては、例えば、炭酸カルシウム微粒子、炭酸マグネシウム微粒子、炭酸亜鉛微粒子、リン酸カルシウム微粒子、リン酸マグネシウム微粒子、リン酸亜鉛微粒子などが挙げられる（必要であれば国際公開第０２／０９６３９６号パンフレットを参照のこと）。皮膚外用組成物におけるレチノイドの含有量は、０．００５重量％〜０．１重量％が望ましい。従って、本発明は、ハイドロキノンまたはその誘導体をリオトロピック液晶に配合してなる皮膚外用組成物とレチノイドを含有する皮膚外用組成物が各別包装されてなり、両者が組み合わせて使用される組み合わせ化粧料も提供する。

以下、本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明は以下の記載に限定して解釈されるものではない。

製造例１：本発明の皮膚外用組成物の製造
下記の表１に示す３種類の処方からなるリオトロピック液晶を調製した。

ビーカーに所定量のオクチルドデセス−２０とパラオキシ安息香酸メチルを入れて加熱溶解し、ここに、所定量の水、グリセリン、Ｔｏｒｎａｒｅ、ハイドロキノン（ＨＱ）、ピロ亜硫酸ナトリウムからなる混合物を攪拌しながら加えた。内容物の粘度が上昇するまで３分間程度攪拌した後、さらに内容物を攪拌しながら、所定量のスクアラン、デカメチルシクロペンタシロキサン、テトラヘキシルデカン酸アスコルビルからなる混合物を少量ずつ加えた。内容物の粘度が上昇して全体がゲル化するまで攪拌を続け、ゲル化した時点でリオトロピック液晶が形成されたことを確認した後、さらに５分間攪拌を続け、リオトロピック液晶の形成を完結させ、本発明の皮膚外用組成物を得た。

試験例１：美白作用の予防的効果
（試験方法）
メラニン色素産生細胞を持つ有色モルモット（Ｗｅｉｓｅｒ Ｍａｐｌｅｓ，５週齢，雄）の背部を毛剃りし、毛剃りした部分をぬるま湯で洗浄後、当該部分にＵＶ−Ａを５時間とＵＶ−Ｂを１分間照射してから、当該部分内の２ｃｍ×２ｃｍの面積に本発明の皮膚外用組成物（処方２：ハイドロキノン１重量％含有組成物）を３０ｍｇ塗布した。この操作を１日１回で計９回繰り返し、実験開始前と実験終了後の本発明の皮膚外用組成物を塗布した部分の皮膚の明度を色彩色差計（ミノルタ社製：Ｃｏｌｏｒ Ｒｅａｄｅｒ ＣＲ４００）で測定し、明度の変化（Ｌ値の変化量）を調べた。結果を表２と図１に示す。また、実験終了後の本発明の皮膚外用組成物を塗布した部分の皮膚を採取し、ホルマリンで固定した後、パラフィン包埋し、メラニン色素を黒く染め出すフォンタナマッソン法で染色してから断面写真を撮影した。結果を図２に示す。なお、表２と図１と図２には、ハイドロキノン４重量％配合市販品（クリーム剤、以下同じ）を塗布した場合についての結果（比較例）と処置を行わなかった場合の結果（コントロール）をあわせて示す。

（試験結果）
表２と図１と図２から明らかなように、本発明の皮膚外用組成物のハイドロキノン含量は市販品のハイドロキノン含量の１／４であるにもかかわらず、市販品よりも優れた美白作用（予防的効果）を有することがわかった。

試験例２：美白作用の治療的効果
（試験方法）
メラニン色素産生細胞を持つ有色モルモット（Ｗｅｉｓｅｒ Ｍａｐｌｅｓ，１２週齢，雄）の背部を毛剃りし、毛剃りした部分をぬるま湯で洗浄後、当該部分にＵＶ−Ａを５時間とＵＶ−Ｂを１分間照射するパターンを１日１回で計１６回繰り返し、シミモデルを作製した。シミ領域の２ｃｍ×２ｃｍの面積にサンプルを１日１回３０ｍｇ塗布し、計５回塗布後、サンプルを塗布した部分の皮膚の明度を色彩色差計（ミノルタ社製：Ｃｏｌｏｒ Ｒｅａｄｅｒ ＣＲ４００）で測定し、シミ作製時点での明度からの変化（Ｌ値の変化量）を調べた。結果を表３と図３に示す。また、サンプルを塗布した部分の皮膚を採取し、ホルマリンで固定した後、パラフィン包埋し、メラニン色素を黒く染め出すフォンタナマッソン法で染色してから断面写真を撮影した。結果を図４に示す。なお、表３と図３と図４には、処置を行わなかった場合の結果（コントロール）をあわせて示す。サンプルは次の７種類とした（３、４、７については各組成物を１５ｍｇずつ塗布）。
（１）本発明の皮膚外用組成物（処方１：ハイドロキノン０．１重量％含有組成物）
（２）本発明の皮膚外用組成物（処方２：ハイドロキノン１重量％含有組成物）
（３）本発明の皮膚外用組成物（処方１のハイドロキノン０．１重量％含有組成物と、レチノイン酸（全トランス体）が封入された直径が１０ｎｍ〜１０００ｎｍの炭酸カルシウム微粒子（必要であれば国際公開第０２／０９６３９６号パンフレットを参照のこと）をクリーム基材（成分：ステアレス−２、ステアレス−２１、トリ（カプリリル／カプリン酸）グリセリル、オリーブスクアラン、ベヘニルアルコール、ジメチコン、ＢＨＴ、パラオキシ安息香酸プロピル、リノールアミドプロピルＰＧジモニウムクロリドン酸、グリセリン、ヘキサンジオール、パラオキシ安息香酸メチル、ヒドロキシプロピルデンプンリン酸、水）に配合して得た組成物（レチノイン酸０．０１重量％含量組成物）との併用
（４）本発明の皮膚外用組成物（処方１のハイドロキノン０．１重量％含有組成物と、レチノイン酸（全トランス体）が封入された直径が１０ｎｍ〜１０００ｎｍの炭酸カルシウム微粒子（同上）をクリーム基材（同上）に配合して得た組成物（レチノイン酸０．０５重量％含量組成物）との併用
（５）ハイドロキノン４重量％配合市販品
（６）レチノイン酸（全トランス体）０．０５重量％配合市販品
（７）ハイドロキノン４重量％配合市販品とレチノイン酸（全トランス体）０．０５重量％配合市販品との併用

（試験結果）
表３と図３と図４から明らかなように、サンプルＮｏ．１の本発明の皮膚外用組成物のハイドロキノン含量はサンプルＮｏ．５の市販品のハイドロキノン含量の１／４０であるにもかかわらず、市販品よりも優れた美白作用（治療的効果）を有し、この作用はレチノイドを含有する皮膚外用組成物と組み合わせることでさらに向上することがわかった（サンプルＮｏ．３およびサンプルＮｏ．４）。

試験例３：ハイドロキノンの安定化効果（その１）
酸化防止剤であるピロ亜硫酸ナトリウムの含量が０．０５重量％である本発明の皮膚外用組成物（処方３：ハイドロキノン１重量％含有組成物）を透明のガラス瓶に充填した後、キャップを閉め、全体をアルミ箔で包んで室温または４０℃で１ヶ月保管した後の組成物の変色（褐変）の程度を目視で評価することで、ハイドロキノンの酸化による劣化の程度を評価した。また、ハイドロキノン１重量％含有水溶液（その他の成分としてピロ亜硫酸ナトリウム０．０５重量％とパラオキシ安息香酸メチル１重量％を含有）についても同様の評価を行った。その結果、ハイドロキノン１重量％含有水溶液は、室温保管の場合には変色が認められなかったが、４０℃保管の場合には顕著な変色が認められた。一方、本発明の皮膚外用組成物は、室温保管の場合のみならず４０℃保管の場合にも変色は認められなかった。このことから、ハイドロキノンをリオトロピック液晶に配合することで、リオトロピック液晶がハイドロキノンの安定化に寄与し、ピロ亜硫酸ナトリウムの含量が０．０５重量％とわずかであっても、ハイドロキノンの酸化による劣化を効果的に抑制できることがわかった。

試験例４：ハイドロキノンの安定化効果（その２）
ピロ亜硫酸ナトリウムの含量が０．１重量％である本発明の皮膚外用組成物（処方２：ハイドロキノン１重量％含有組成物）について試験例３と同様の評価を行った。その結果、室温保管の場合のみならず４０℃保管の場合にも変色は認められず、引き続き保管を継続したところ、３ヶ月経過後も変色は認められなかった。

本発明は、優れた美白作用を有するとともに副作用が軽減された、ハイドロキノンを有効成分とする皮膚外用組成物を提供することができる点において産業上の利用可能性を有する。

また、リオトロピック液晶は、多価アルコールを含んでもよい。多価アルコールを含むことで液晶構造の形成容易化（相領域の拡大）や安定化を図ることができる。多価アルコールとしては、例えば、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、２−ブテン−１，４−ジオール、ペンタン−１，５−ジオール、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール、３−メチルペンタン−１，５−ジオール、ペンタン−１，２−ジオール、２，２，４−トリメチルペンタン−１，３−ジオール、２−メチルプロパン−１，３−ジオール、ヘキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコールなどが挙げられる。多価アルコールは単一のものを単独で使用してもよいし、複数種類を混合して使用してもよい。リオトロピック液晶に占める多価アルコールの割合は１重量％〜５５重量％が望ましく、３重量％〜５２重量％がより望ましく、５重量％〜５０重量％がさらに望ましい。

Claims (4)

1. ハイドロキノンまたはその誘導体をリオトロピック液晶に配合してなることを特徴とする皮膚外用組成物。
2. 請求項１記載の皮膚外用組成物からなることを特徴とする美白化粧料。
3. 請求項１記載の皮膚外用組成物とレチノイドを含有する皮膚外用組成物が各別包装されてなり、両者が組み合わせて使用されることを特徴とする組み合わせ化粧料。
4. レチノイドを含有する皮膚外用組成物がレチノイドを２価金属無機塩微粒子に封入された形態で含有することを特徴とする請求項３記載の組み合わせ化粧料。
   
   
   

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