JPWO2009063901A1 - クオラムセンシング阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
で表されるピリミジノン化合物を含有するクオラムセンシング阻害剤を提供する。
シリカゲル、沈降性シリカ、火成性シリカ、含水ケイ酸、無水ケイ酸、ケイ酸チタニウム、ゼオライト、アルミノシリケート、ジルコノシリケート等のシリカ系研磨剤;第一リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物、第二リン酸カルシウム無水和物、ピロリン酸カルシウム、第三リン酸マグネシウム、第三リン酸カルシウム、水酸化アルミニウム、アルミナ、軽質炭酸カルシウム、重質炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、第三リン酸マグネシウム、ケイ酸ジルコニウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、不溶性メタリン酸カルシウム、酸化チタン、及び合成樹脂系研磨剤等。これらは1種又は2種以上を併用して用いることができる。かかる研磨剤を配合する場合(例えば、歯磨剤等)、配合量は特に制限されないが、口腔用組成物100重量%中に3〜80重量%、好ましくは10〜50重量%の範囲を例示することができる。
グリセリン、濃グリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール等の多価アルコール;キシリトール、マルチトール、ラクトール等の糖アルコール等。これらは1種又は2種以上を併用して用いることができる。
アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルシウム含有アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸アンモニウム等のアルギン酸塩及びその誘導体;カラギーナン(ι、λ、κ)、キサンタンガム、トラガントガム、カラヤガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、グァーガム等のガム類;カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロースナトリウム等のセルロース類;ゼラチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、カーボポール、シリカゲル、アルミニウムシリカゲル、増粘性シリカ等。これらは1種又は2種以上を併用して用いることができる。かかる粘結剤を配合する場合(例えば、歯磨剤等)、配合量は特に制限されないが、口腔用組成物100重量%中に0.1〜10重量%程度の範囲を例示することができる。
ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、アルキルスルホコハク酸ナトリウム、ヤシ油脂肪酸モノグリセリンスルホン酸ナトリウム、α-オレフィンスルホン酸ナトリウム、N-アシルグルタメート等のN-アシルアミノ酸塩、2-アルキル-N-カルボキシメチル-N-ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、マルチトール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、脂肪酸ジエタノールアミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等。これらは1種又は2種以上を併用して用いることができる。
界面活性剤としては、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性イオン界面活性剤のいずれもが使用できる。
サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビオサイド、ステビアエキス、パラメトキシシンナミックアルデヒド、ネオヘスペリジルジヒドロカルコン、ペリラルチン、グリチルチリン、ソーマチン等。これらは1種又は2種以上を併用して用いることができる。
メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等のパラベン類;安息香酸ナトリウム、フェノキシエタノール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン等。これらは1種又は2種以上を併用して用いることができる。
1−メントール、アネトール、メントン、シネオール、リモネン、カルボン、メチルサリシレート、エチルブチレート、オイゲノール、チモール、n−デシルアルコール、シトロネロール、α−テレピネオール、シトロネリルアセテート、リナロール、エチルリナロール、ワニリン、チモール、ペパーミント、シンナミックアルデヒド、トランス-2-ヘキセナール等。これらは1種又は2種以上を併用して用いることができる。なお、これらの成分は純品(精製物)として用いることもできるが、これに限らず、これらを含有する精油等の粗精製物の状態で配合することもできる(例えば、レモン油、オレンジ油、セージ油、ローズマリー油、桂皮油、ピメント油、桂葉油、シソ油、冬緑油、チョウジ油、ユーカリ油等)。
銀、銅及び亜鉛等の抗菌性金属又はその水難溶性金属塩(例えば、酸化銀、塩化銀、炭酸銀、リン酸銀、水酸化銅、グルコン酸銅、酸化亜鉛、クエン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、ウンデシレン酸亜鉛、水酸化亜鉛、シュウ酸亜鉛、リン酸亜鉛等);銅クロロフィル、セチルピリジウムクロライド、塩化ベンザルコニウム、トリクロサン、ヒノキチオール、塩化リゾチーム等。
各種パラベン、安息香酸ナトリウム、トリクロサン等の非イオン性抗菌剤;塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等のカチオン性抗菌剤等。
塩化リゾチーム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール,ポリビニルピロリドン、ヒノキチオール、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩類、クロルヘキシジン塩類、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ビサボロール、トリクロサン、イソプロピルメチルフェノール、酢酸トコフェロール、ε−アミノカプロン酸、トラネキサム酸、アルミニウムヒドロキシルアラントイン、乳酸アルミニウム、ジヒドロコレステロール、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸塩類、銅クロロフィリン塩、塩化ナトリウム、グァイアズレンスルホン酸塩、デキストラナーゼ、塩酸ピリドキシン、トラネキサム酸、塩化ナトリウム、ビタミンCやE、各種酵素(例えば、デキストラナーゼ、アミラーゼ、プロテナーゼ、ムタナーゼ、ペクチナーゼ等)、アズレン、ポリリン酸塩等の歯石予防剤、ポリエチレングリコールやポリビニルピロリドン等のタバコヤニ除去剤、乳酸アルミニウム、硝酸カリウム等の近く過敏予防剤等。これらは1種又は2種以上を併用して用いることができる。
青色1号等の色素、酸化チタン等の顔料、ジブチルヒドロキシトルエン等の酸化防止剤、チャ乾留液、グルタミン酸ナトリウム等の矯味剤等。
2:ポンプ(4チャンネルペリスタポンプ、ISMATEC社製品ISM935)
3:空気除去部(コック付きガラスカラムを転用)
4:ガラスセル(観察用ガラスキャピラリ1mm×1mm×14mm、BioSurface Technology社製品FC91)
5:廃液タンク(Nunc社製品)
6:シリコンチューブ(φ1.5mm)
7a、7b:三方活栓(テルモ社製品)
8a、8b:メンブレンフィルター(0.44μm、ミリポア社製品)
9:培地
10:廃液
3−ヒドロキシ−2−アミノピリジン3.13g(28.5mmol)及び3−オキソヘキサン酸エチルエステル4.50g(28.5mmol)をキシレン15mlに溶解し、得られる溶液を室温で約12時間撹拌した後、加温して還流下に約16時間反応させた。反応液を冷却した後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、化合物(1)を得た。
収率:65%
1H−NMR(CDCl3,500MHz):1.01ppm(t,3H),1.76ppm(m,2H),2.66ppm(m,2H),6.32ppm(s,1H),7.02ppm(m,1H),7.14ppm(m,1H),7.26ppm(s,1H),8.53ppm(m,1H)。
3−オキソヘキサン酸エチルエステルの代わりに3−オキソオクタン酸エチルエステルを使用する以外は製造例1と同様に操作して、化合物(2)を得た。
収率:46%
1H−NMR(CDCl3,500MHz):0.92ppm(t,3H),1.37ppm(m,4H),1.74ppm(m,2H),2.67ppm(m,2H),6.32ppm(s,1H),7.03ppm(m,1H),7.13ppm(m,1H),7.26ppm(s,1H),8.52ppm(m,1H)。
3−オキソヘキサン酸エチルエステルの代わりに2−アセチルブタン酸エチルエステルを使用する以外は製造例1と同様に操作して、化合物(3)を得た。
収率:63%
1H−NMR(CDCl3,500MHz):1.22ppm(t,3H),2.55ppm(s,3H),2.77ppm(m,2H),7.02ppm(m,1H),7.10ppm(m,1H),7.31ppm(s,1H),8.51ppm(m,1H)。
3−オキソヘキサン酸エチルエステルの代わりに2−アセチルヘキサン酸エチルエステルを使用する以外は製造例1と同様に操作して、化合物(4)を得た。
収率:66%
1H−NMR(CDCl3,500MHz):0.98ppm(t,3H),1.45ppm(m,2H),1.56ppm(m,2H),2.52ppm(s,3H),2.72ppm(m,2H),6.99ppm(m,1H),7.06ppm(m,1H),7.28ppm(s,1H),8.48ppm(m,1H)。
3−オキソヘキサン酸エチルエステルの代わりに3−オキソ−4−メチル−ペンタン酸エチルエステルを使用する以外は製造例1と同様に操作して、化合物(5)を得た。
収率:32%
1H−NMR(CDCl3,500MHz):1.30ppm(m,6H),2.97ppm(m,1H),6.18ppm(s,1H),7.02ppm(m,1H),7.13ppm(m,1H),7.34ppm(s,1H),8.50ppm(m,1H)。
3−オキソヘキサン酸エチルエステルの代わりに3−オキソ−4、4−ジメチル−ペンタン酸エチルエステルを使用する以外は製造例1と同様に操作して、化合物(6)を得た。
収率:76%
1H−NMR(CDCl3,500MHz):1.39ppm(m,9H),6.53ppm(s,1H),7.02ppm(m,1H),7.16ppm(m,1H),7.49ppm(s,1H),8.52ppm(m,1H)。
3−オキソヘキサン酸エチルエステルの代わりに3−オキソ−3−フェニル−プロパン酸エチルエステルを使用する以外は製造例1と同様に操作して、化合物(7)を得た。
収率:8%
1H−NMR(CDCl3,500MHz):7.00ppm(s,1H),7.10ppm(m,1H),7.21ppm(m,1H),7.52ppm(m,3H),8.08ppm(m,2H),8.58ppm(m,1H)。
3−オキソヘキサン酸エチルエステルの代わりに3−オキソペンタン酸エチルエステルを使用する以外は製造例1と同様に操作して、化合物(8)を得た。
収率:48%
1H−NMR(CDCl3,500MHz):1.33ppm(t,3H),2.61ppm(m,2H),6.28ppm(s,1H),6.85ppm(m,1H),7.04ppm(m,1H),8.52ppm(m,1H)。
3−オキソヘキサン酸エチルエステルの代わりに3−オキソヘプタン酸エチルエステルを使用する以外は製造例1と同様に操作して、化合物(9)を得た。
収率:39%
1H−NMR(CDCl3,500MHz):0.96ppm(t,3H),1.41ppm(m,2H),1.73ppm(m,2H),2.68ppm(m,2H),6.32ppm(s,1H),7.02ppm(m,1H),7.15ppm(m,1H),8.52ppm(m,1H)。
3−オキソヘキサン酸エチルエステルの代わりに5−メチル−3−オキソヘキサン酸エチルエステルを使用する以外は製造例1と同様に操作して、化合物(10)を得た。
収率:59%
1H−NMR(CDCl3,500MHz):0.97ppm(m,6H),2.18ppm(m,1H),2.54ppm(m,2H),6.30ppm(s,1H),7.04ppm(m,1H),7.10ppm(m,1H),8.53ppm(m,1H)。
3−オキソヘキサン酸エチルエステルの代わりに4−メチル−3−オキソヘキサン酸エチルエステルを使用する以外は製造例1と同様に操作して、化合物(11)を得た。
収率:41%
1H−NMR(CDCl3,500MHz):0.89ppm(t,3H),1.28ppm(t,3H),1.62ppm(m,1H),1.78ppm(m,1H),2.67ppm(m,1H),6.33ppm(s,1H),7.03ppm(m,1H),7.11ppm(m,1H),8.52ppm(m,1H)。
3−オキソヘキサン酸エチルエステルの代わりに4−メチル−3−オキソヘプタン酸エチルエステルを使用する以外は製造例1と同様に操作して、化合物(12)を得た。
収率:28%
1H−NMR(CDCl3,500MHz):0.90ppm(t,3H),1.29ppm(m,4H),1.55ppm(m,1H),1.73ppm(m,1H),2.77ppm(m,1H),6.32ppm(s,1H),7.02ppm(m,1H),7.09ppm(m,1H),8.52ppm(m,1H)。
3−ヒドロキシ−2−アミノピリジンの代わりに2−アミノピリジンを使用し、反応溶媒をキシレンの代わりにポリリン酸を使用する以外は製造例1と同様に操作して、比較化合物(1)を得た。
収率:24%
1H−NMR(CDCl3,500MHz):1.00ppm(t,3H),1.80ppm(m,2H),2.67ppm(m,2H),6.36ppm(s,1H),7.11ppm(m,1H),7.61ppm(m,1H),7.74ppm(m,1H),9.05ppm(m,1H)。
3−ヒドロキシ−2−アミノピリジンの代わりに2−アミノピリジンを使用し、3−オキソヘキサン酸エチルエステルの代わりに3−オキソオクタン酸エチルエステルを使用し、反応溶媒をキシレンの代わりにポリリン酸を使用する以外は製造例1と同様に操作して、比較化合物(2)を得た。
収率:28%
1H−NMR(CDCl3,500MHz):0.89ppm(t,3H),1.36ppm(m,4H),1.74ppm(m,2H),2.67ppm(m,2H),6.37ppm(s,1H),7.11ppm(m,1H),7.60ppm(m,1H),7.71ppm(m,1H),9.02ppm(m,1H)。
3−ヒドロキシ−2−アミノピリジンの代わりに3−メトキシ−2−アミノピリジンを使用し、反応溶媒をキシレンの代わりにポリリン酸を使用する以外は製造例1と同様に操作して、比較化合物(3)を得た。
収率:26%
1H−NMR(CDCl3,500MHz):1.00ppm(m,3H),1.79ppm(m,2H),2.74ppm(m,2H),4.06ppm(s,1H),6.39ppm(s,1H),7.00ppm(m,2H),8.69ppm(m,1H)。
もみ枯細菌(Pseudomonas(=Burkholderia) glumae)をLB培地(BD社製 Difco LB Broth:tryptone 10.0g,Yeast Extract 5.0g,Sodium Chloride 10.0g)に接種し、37℃で一晩培養した。培養した菌液を遠心機にかけて集菌した後、2回新しいLB培地で洗浄し、化合物(1)の40μMもしくは60μMの0.4%ジメチルスルホキシド(DMSO)溶液又は比較試験用に化合物(1)を含まない0.4%DMSOを加えたLB培地を加えて12又は24時間振とう培養した。各菌液を0.22μmのメンブレンフィルターで濾過し、細菌を取り除いた0.5mlの上清液に0.5mlの酢酸エチルを加え、クオラムセンシング(QS)シグナル分子を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を減圧濃縮し、残渣を再度20μlのメタノールに溶解し、これを試験液とした。
もみ枯細菌をLB培地に接種し、37℃で一晩培養した。培養液を遠心機にかけて集菌した後、菌体を新しいLB培地で2回洗浄した。その菌体に新しいLB培地を加え、約3.0×105cfu/mlに調整した後、製造例1〜5で製造した化合物(1)、化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)、化合物(5)、化合物(8)及び化合物(9)をそれぞれ最終濃度が100μM濃度となるように加えて36時間振とう培養した。24時間及び36時間におけるその培養液中に存在する生菌数を次の方法で求めた。即ち、培養液を一部抜き取り1千倍希釈した後にLB培地寒天プレートに撒き、そのコロニー数を数えて換算した。
もみ枯細菌をLB培地に接種し、37℃で一晩培養した。培養液を遠心機にかけて集菌した後、菌体を新しいLB培地で2回洗浄した。その菌体に新しいLB培地を加え、約3.0×105cfu/mlに調整した後、製造例1で製造した化合物(1)を最終濃度が所定濃度(0、80及び100μM)となるように加えて40時間振とう培養した。所定時間後(20、24、28、32、36及び40時間後)におけるそれぞれの培養液中に存在する生菌数を次の方法で求めた。即ち、培養液を一部抜き取り1千倍希釈した後にLB培地寒天プレートに撒き、そのコロニー数を数えて換算した。結果を図2に示す。
もみ枯細菌をLB培地に接種し、37℃で一晩培養した。培養液を遠心機にかけて集菌した後、菌体を新しいLB培地で2回洗浄した。その菌体に新しいLB培地を加え、次いで製造例1で製造した化合物(1)を最終濃度が所定濃度(0、20、40、60、80及び100μM)となるように加えて20時間振とう培養した。その培養液中に菌体が産生する毒素(toxoflavin)量を以下の手順で求めた。
化合物(1)のジメチルホルムアミド1000ppm溶液を所定濃度(50、100及び200μM)となるように水で希釈して試験液を調製した。一方、もみ枯細菌をLB培地に接種し、37℃で一晩培養して、感染用培養液を調製した。
発症した部分の占める割合が
0.1%未満のとき:0
0.1%以上20%未満のとき:1
20%以上40%未満のとき:2
40%以上60%未満のとき:3
60%以上80%未満のとき:4
80%以上100%のとき:5
結果を表2に示す。
試験例5と同様にして試験液及び感染用培養液を調製した。温室で開花時期まで栽培したイネ(韓国品種、Milyang 23)に、感染用培養液を噴霧し、1時間後、各試験液を10ml噴霧した。そのイネに7日間栽培後のもみ枯細菌病の発症状態を試験例4と同様に評価した。また、比較試験として、試験液を水に代えて同様に処理した。更に、ブランクとして、試験液及び感染用培養液を水に代えて同様に処理した。結果を表3に示す。
図4に示すフローセルシステムを用いて、上記製造例2で製造した化合物(2)の緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)バイオフィルム形成阻害作用を評価した。
培地瓶(1)、ペリスタポンプ(2)、ガラスセル(4)及び廃液瓶(5)をシリコンチューブ(6)で結び、培地瓶(1)中の培地(9)をペリスタポンプ(2)によってガラスセル(4)内に送ることができる。ペリスタポンプ(2)と活栓(7a)との間には、混入する空気を除去する空気除去部(3)を備えている。本フローセルシステムに用いる器具はあらかじめガンマ線滅菌又はオートクレーブ滅菌したものを用いた。
細菌:緑膿菌PAO1株に、エレクトロポレーション法によってpTdk-LVAgfpプラスミドを導入してGreen Fluorescent Proteinを発現するように形質転換した緑膿菌PAO1株(以下、「gfp発現PAO1株」と称す。)を用いた(Teresa R. De Kievit et al., Applied and Environmental Microbiology, Apr. 2001, p.1865-1873参照)。
試験液:実施例2で製造した化合物(2)を、100μMのDMSO溶液とし、次いで化合物の濃度が0.1%(v/v)となるように、0.3mMグルコース含有FAB培地に加えて試験液とした。
対照試験液:上記化合物を含まないDMSOを用いて試験液と同様に調製して対照試験液とした。
フローセルシステム系内を70容量%エタノールで満たし、12時間以上静置して系内を滅菌した。次いでフローセルシステム系内にペリスタポンプ(2)でメンブレンフィルター(8a)を通過した空気を送って、系内を乾燥させた後、0.3mMグルコース含有FAB培地で満たした。菌液500μlをガラスセル(4)内に上面から注射器を用いて注入し、3方活栓(7a,7b)を閉めてガラスセルを密栓して室温で1時間静置培養した。
図4のフローセルシステムを用いて上記製造例2で製造した化合物(2)の歯周病原性細菌バイオフィルム形成阻害作用を評価した。
細菌:歯周病原性細菌Porphyromonas gingivalis 381株(臨床株)を用いた。
培地:ヘミン5μg/L及びメナジオン1μg/Lを含むGAM培地を用いた。
菌液:前記GAM培地に、当該菌株を植え付け、定常期(OD550=1.8)まで培養し、前記GAM培地で約20倍に希釈した。
試験液及び対照試験液:
試験液:化合物(2)を、100μMとなるようにDMSOに溶解させてDMSO溶液とし、次いで化合物の濃度が0.1%(v/v)となるように、前記菌液に加えて試験液とした。
対照対象液:化合物(2)を含まないDMSOを用いて試験液と同様に調製して対照試験液とした。
フローセルシステムのガラスセル(4)をステンレスセル(3x7x120mm)に替え、当該セル内にハイドロキシアパタイト(HA)ディスク(直径6mm、厚さ1mm)を10個設置した。HAディスクは一晩唾液処理したものを用いた。
また、対象試験液を用いた試験での濁度を平均対照OD値とし、同様に平均値を求め、下記式よりバイオフィルム形成阻害率(阻害率)を求めた。
阻害率(%)=100−{(平均OD値)/(平均対照OD値)}×100
結果を表4に示す。
もみ枯細菌(Pseudomonas(=Burkholderia) glumae)をLB培地(BD社製 Difco LB Broth:トリプトン10.0g,酵母エキス5.0g,塩化ナトリウム10.0g)に接種し37℃で一晩培養した。培養液を遠心機にかけて集菌した後、菌体を新しいLB培地で2回洗浄した。その菌体に新しいLB培地を加え、次いで製造例1で製造した化合物(1)を最終濃度が所定濃度(0、20、40、60、80及び100μM)となるように加えて20時間振とう培養した。その培養液中に菌体が産生する毒素(toxoflavin)量を以下の手順で求めた。
Claims (9)
- R1がC2−5アルキル基、R2が水素原子を示すピリミジノン化合物を含有する、請求項1に記載のクオラムセンシング阻害剤。
- R1がC1−3アルキル基、R2がC1−5アルキル基を示すピリミジノン化合物を含有する、請求項1に記載のクオラムセンシング阻害剤。
- R1がC2−5アルキル基、R2が水素原子を示すピリミジノン化合物を含有する、請求項4に記載の農園芸用細菌性病害防除剤。
- R1がC1−3アルキル基、R2がC1−5アルキル基を示すピリミジノン化合物を含有する、請求項4に記載の農園芸用細菌性病害防除剤。
- R1が直鎖状のC2−5アルキル基を示す、請求項7に記載のピリミジノン化合物。
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