JPWO2008126363A1

JPWO2008126363A1 - 脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療のための医薬

Info

Publication number: JPWO2008126363A1
Application number: JP2009508889A
Authority: JP
Inventors: 裕二吉川; 山本　めぐみ; めぐみ山本; 直人石橋; 真美関
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2007-03-30
Filing date: 2008-03-27
Publication date: 2010-07-22
Anticipated expiration: 2028-03-27
Also published as: US8673976B2; JP5341749B2; EP2143430A1; US20100120914A1; WO2008126363A1; CN101652134A; HK1138200A1; KR101461252B1; KR20100015986A; JP2013216679A; EP2143430B1; EP2143430A4; ES2555782T3; CN101652134B; US20120259015A1

Abstract

副作用の少ない脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療のための医薬であって、ポリプレニル系化合物（たとえば3,7,11,15-テトラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸）を有効成分として含む医薬。

Description

本発明は、脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療のための医薬に関する。より詳しくは、ポリプレニル系化合物を有効成分として含む脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療のための医薬に関するものであり、好ましくは(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-テトラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸を含む医薬に関するものである。

近年、本邦では食生活を含めた生活習慣の欧米化に伴い、脂肪の摂取量が年々増加している。過剰に摂取された脂肪は体内に徐々に蓄積され様々な疾病の誘因となることが知られている。この脂肪蓄積の機構は次の二つに大別される。一つは、血液中に存在する過剰な脂肪分が血管壁に沈着し、血管を狭窄することで徐々に動脈硬化へ進行し、やがて心筋梗塞、狭心症、脳梗塞などを引き起こすものである。もう一つは、同様に過剰な脂肪分が内臓器官に沈着するものであり、特に最近では、肝臓に多量の脂肪が沈着する、いわゆる脂肪肝が多く見られ、この一部がやがて非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肝臓癌へと移行する（Gastroenterology. 116、1413-1419（1999））。これらの疾病はその発症機構が異なるため、それぞれに適した予防及び／又は治療のための医薬が必要となる。

脂肪肝の治療薬としてはポリエンホスファチジルコリンが臨床で用いられている。また、高脂血症治療薬であるクロフィブレートに代表されるフィブレート系薬剤が、脂肪肝に対する治療薬として臨床において使用されている。フィブレート系薬剤は、肝臓において脂肪酸β酸化系酵素を介して脂質代謝を改善すると考えられている（Ann. N. Y. Acad. Sci. 386、111-135（1982））。しかしながら、フィブレート系薬剤は一般的に肝機能障害等の副作用が知られており（Atherosclerosis. 92、31-40（1992））、副作用の少ない脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療のための医薬が望まれている。

一方、ポリプレニル系化合物の一つで、上記のポリエンホスファチジルコリンやフィブレート系薬剤とは全く化学構造が異なる(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-テトラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸は、レチノイン酸結合蛋白及びレチノイン酸受容体に対して親和性を示す非環式のレチノイドであり、肝細胞癌における分化誘導作用及びアポトーシス誘導作用が知られている。臨床において(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-テトラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸は一年間の長期投与により肝癌根治治療後の再発を有意に抑制し、肝癌再発抑制作用が示唆されている。さらに、この時、肝機能障害及び他のレチノイドに見られる副作用はほとんど認められず、安全な薬剤である（N. Eng. J. Med., 334, pp.1561-1567 (1996)）。
しかしながら、ポリプレニル系化合物が脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防効果及び治療効果を有することは全く知られていない。
Gastroenterology.,116, pp.1413-1419（1999） Ann. N.Y. Acad. Sci., 386, pp.111-135（1982） Atherosclerosis.,92, pp.31-40（1992） N. Eng.J. Med., 334, pp.1561-1567 (1996)

本発明の課題は、脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療のための医薬を提供することにある。より具体的には、本発明の課題は、副作用の少ない脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療のための医薬を提供することにある。

本発明者らは、脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療のための医薬を見出すべく、種々研究を重ねてきた。その結果、ポリプレニル系化合物が肝臓中の脂質量を減少させることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。

すなわち、本発明は以下の通りである。
[１]脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療のための医薬であって、ポリプレニル系化合物を有効成分として含む医薬。
[２]ポリプレニル系化合物がポリプレニルカルボン酸であることを特徴とする[１]に記載の医薬。
[３]ポリプレニル系化合物が3,7,11,15-テトラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸であることを特徴とする[１]に記載の医薬。

[４]ポリプレニル系化合物が(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-テトラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸であることを特徴とする[１]に記載の医薬。
[５]薬学的に許容され得る製剤担体を含む医薬組成物の形態の[１]ないし[４]のいずれかに記載の医薬。
[６]経口投与製剤である[１]ないし[５]のいずれかに記載の医薬。
[７]上記の医薬の製造のためのポリプレニル系化合物の使用。
[８]脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療方法であって、予防及び／又は治療有効量のポリプレニル系化合物をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法。

図１は例１における各群のH-TG量（mg/g liver）及びH-T-chol量（mg/g liver）を示した図である。図中において＊は正常対照群と有意差（P<0.05）があることを意味する。図２は例１における各群の脂肪肝スコア及びO.R.陽性面積（mm²/mm²）を示した図である。図中において＊は正常対照群と有意差（P<0.05）があることを意味する。図３は例１における各群のS-TG濃度（mg/dL）及びS-T-chol濃度（mg/dL）を示した図である。図中において＊は正常対照群と有意差（P<0.05）があることを意味する。図４は例１における各群のS-ALT濃度（U/L）及びS-AST濃度（U/L）を示した図である。図中において＊は正常対照群と、＃はコントロール群と有意差（P<0.05）があることを意味する。図５は例２における各群のS-TG濃度（mg/dL）を示した図である。図中において＊はコントロール群と有意差（P<0.05）があることを意味する。図６は例２における各群の精巣重量（mg）を示した図である。図中において＊はコントロール群と有意差（P<0.05）があることを意味する。

本発明の医薬に係るポリプレニル系化合物とは、化学構造中に数個の直鎖イソプレン単位を含む化合物のことであり、末端にカルボン酸を有するポリプレニルカルボン酸を好ましい化合物として挙げることができ、さらに、 (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-テトラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸（以下、ＮＩＫ−３３３と称する）を特に好ましい化合物として挙げることができる。また、そのほかのポリプレニル系化合物として、特公昭63-34855公報に記載の3,7,11,15-テトラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸等の共役ポリプレニルカルボン酸（ポリプレン酸）及びそのエステルなどを挙げることができる。
本発明で使用されるポリプレニル系化合物は、公知の方法（日本国公告特許公報昭63-32058号、J. Chem. Soc.(C) 2154頁 1966年）により合成することができる。

本発明に係るポリプレニル系化合物を脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療のための医薬として使用する場合には、経口又は非経口などの適当な投与方法により投与することができる。経口投与の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、軟カプセル剤、丸剤、散剤、液剤などが、また、非経口投与の形態としては、例えば、注射剤、座剤、などが挙げられる。これらの製剤は本発明に係るポリプレニル系化合物又はその薬理学上許容しうる塩と通常の製剤担体を用い常法に従い調製することができる。

例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することができる。

また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、緩衝剤、等張化剤、保存剤、無痛化剤、などを使用することができる。

本発明の化合物を脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療のための医薬として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人１人当たり、経口投与の場合、1日1〜2,000mg、好ましくは20〜800mg、非経口投与の場合、1日1〜1,000mg、好ましくは10〜100mgの範囲で投与され、それぞれ1日1〜3回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。

以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
例１：ＮＩＫ−３３３の肝臓中脂質量減少に関する評価
実験には、6週齢のSD系雄性ラット（日本チャールス・リバー）を用い、高脂肪食負荷群はHFD32（日本クレア）を、正常対照群はCE-2（日本クレア）を用いて、両群共に制限給餌にて1日あたり25±3gとした。表1に各飼料成分を示す。ＮＩＫ−３３３は高脂肪食負荷開始と同時に1日1回8週間連続強制経口投与を行った。試験終了後肝臓を摘出し、肝臓中トリグリセリド（H-TG）及びコレステロール（H-T-chol）量について測定した。その結果を図1に示す。摘出した肝臓からヘマトキシリン・エオジン（H.E.）及びオイルレッドO（O.R.）染色標本を作製し病理組織学的検討を行った。H.E.染色標本から肝臓の脂肪変性の程度を5段階にグレード分けしスコア化した。また、O.R.染色標本から画像解析装置による肝臓標本面積あたりのO.R.陽性面積について算出した。それらの結果を図2に示す。さらに血清中トリグリセリド（S-TG）、総コレステロール（S-T-chol）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（S-ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（S-AST）について測定した。その結果を図3、図4に示す。

図1、図2に示すように、ＮＩＫ−３３３は肝臓中脂質量を減少させることから、脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療に対して効果を示すことがわかる。また、図3に示すようにＮＩＫ−３３３は血中の脂質濃度に影響を与えることなく、肝臓中脂質量を減少させることがわかる。一般的にレチノイドは臨床において、高トリグリセリド血症をきたすことが副作用として問題にされているが（N. Engl. J. Med. 313、981-985（1985））、ＮＩＫ−３３３ではこのような血中脂質濃度の増加を示さない。図4に示すようにＮＩＫ−３３３は血中のトランスアミナーゼの上昇を抑制する効果を有し、肝臓に対する保護作用があることがわかる。以上のことから、ＮＩＫ−３３３が脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療に対して効果を有することは明らかである。

例２：ＮＩＫ−３３３とＡＴＲＡの毒性に関する評価
7週齢のC57BL/6Nマウス（日本チャールス・リバー）にＮＩＫ−３３３またはＡＴＲＡをそれぞれ1日1回2週間連続強制経口投与した。試験終了後、各個体のS-TG濃度及び精巣重量を測定した。それぞれの結果を図5及び図6に示す。なお、対照群にはダイズ油を投与した。

図5に示すようにＡＴＲＡはS-TG濃度を増加させるのに対し、ＮＩＫ−３３３は影響を与えないことがわかる。また、図6に示すようにＡＴＲＡは精巣重量を顕著に減少させるのに対し、ＮＩＫ−３３３は影響を与えないことがわかる。ＡＴＲＡはマウス（Fundam. Appl. Toxicol. 8、517-530（1987））及びラット（Toxicology. 30、115-124（1984））において精巣重量を減少させることが認められているが、ＮＩＫ−３３３にその作用は認められない。以上のことから、ＮＩＫ−３３３はＡＴＲＡと比べ、S-TG及び精巣に対する毒性が低いことが明らかである。
以上の結果から、本発明は、脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療に用いる新しい医薬として有用であるということができる。

本発明によって提供される脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療のための医薬は、肝臓中の脂質量を減少させるとともに肝機能の改善効果を有するものである。また、環式レチノイドであるall-trans-retinoic acid（以下、ＡＴＲＡと略す）と比べ、血清中トリグリセリド（S-TG）濃度及び精巣重量に対する影響がなく、副作用の少ない医薬である。

Claims

脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療のための医薬であって、ポリプレニル系化合物を有効成分として含む医薬。
ポリプレニル系化合物がポリプレニルカルボン酸である請求項１に記載の医薬。
ポリプレニル系化合物が3,7,11,15-テトラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸である請求項１に記載の医薬。
ポリプレニル系化合物が(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-テトラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸である請求項１に記載の医薬。
薬学的に許容され得る製剤担体を含む医薬組成物の形態である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の医薬。
経口投与製剤である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の医薬。