JPWO2008016007A1 - メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤 - Google Patents
メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2008016007A1 JPWO2008016007A1 JP2008527743A JP2008527743A JPWO2008016007A1 JP WO2008016007 A1 JPWO2008016007 A1 JP WO2008016007A1 JP 2008527743 A JP2008527743 A JP 2008527743A JP 2008527743 A JP2008527743 A JP 2008527743A JP WO2008016007 A1 JPWO2008016007 A1 JP WO2008016007A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- ring
- compound
- mixture
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C*c1c(*)c(C(CCN(*)C2)C2C2*C2)ccc1 Chemical compound C*c1c(*)c(C(CCN(*)C2)C2C2*C2)ccc1 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
また、フタル酸3位に窒素原子を介する化合物として、特開平10-239909が3-ジメチルアミノフタル酸を開示しているが、フタル酸の3位に環状のアミン、ピペラジン環、及び、モルフォリン環を有する化合物は知られていない。
さらにWO97/47589がマルクーシュ構造上類似の化合物を開示しているが、用途が殺虫剤であること、さらに本発明によるフタル酸誘導体の開示、および示唆はない。
(式中、
R1は、水酸基、C1-7アルキル基、C1-7アルコキシ基、下記A環:
−O−ピペリジン環、ピペリジン環、フェニル基、ニトロ基、アミノ基、アゼチジン環、ピロリジン環、テトラヒドロピリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、またはアゼパン環を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
R2は、水素原子、またはC1-7アルキル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
R3は、水素原子、C1-7アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、またはピペリジン環を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
M1およびM2は、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す。)。
(式中、
B環は、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、またはアゼパン環を表し、これらはいずれもR4を有していてもよく、
R4は、B環上に0〜2個存在し、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ヒドロキシC1-6アルキル基、オキソ(=O)基、ベンジル基、ベンゾイル基、フェニル基、アミノ基、アジド基、カルボキシル基、C1-6アルキルオキシカルボニル基、またはアミノカルボニル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
M1およびM2は、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す。)。
(式中、
R1は、ピペリジン環、またはアミノ基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
R2は、水素原子を表し、
R3は、C1-6アルキル基、ハロゲン原子、ピペリジン環、またはアミノ基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
M1およびM2は、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す。)。
(式中、
C環における・・・は、単結合または二重結合を表し、
R4は、C環上に0〜2個存在し、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ヒドロキシC1-6アルキル基、オキソ(=O)基、ベンジル基、ベンゾイル基、フェニル基、アミノ基、アジド基、カルボキシル基、C1-6アルキルオキシカルボニル基、またはアミノカルボニル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
R5は、水素原子、C1-6アルキル基、ベンジル基、ベンゾイル基、C1-6アルキルオキシカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、またはアミノカルボニル基を表し、これらはいずれも置換基を有していても良く、
M1およびM2は、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す。)。
(式中、
nは0〜6を表し、
R6は、水酸基、環状C3-7アルキル基、フェニルオキシ基、フェニル基、カルボキシル基、置換基を有してもよいピペリジル基、または上記A環を表し、
M1およびM2は、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す、
但し、nが1のとき、R6はフェニル基を表さない。)。
すなわち、本発明の一つの態様によれば、上記一般式(I)で表される化合物と、医薬的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物が提供される。この医薬組成物は、β−ラクタム系抗生物質と同時にまたは逐次的に投与されて用いられる。また、この医薬組成物はデヒドロペプチダーゼ阻害剤をさらに含んでいてもよい。
本発明の一つの態様によれば、さらに請求項1に記載のメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤と、β−ラクタム系抗生物質と、場合により医薬的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物が提供される。この医薬組成物は、抗菌剤として用いられてもよい。
さらに本発明の一つの態様によれば、細菌感染の治療方法であって、β−ラクタム系抗生物質と請求項1に記載のメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤とを併用して投与することを含んでなる方法が提供される。
さらにまた本発明の一つの態様によれば、細菌感染症の予防または治療剤の製造のための、上記一般式(I)で表される化合物の使用が提供される。
本明細書において、断りがない限り、「C 1-7」「C 1-6」「C 3-7」等は、炭素数を表し、例えば、「C 1-7アルキル基」は、炭素数1−7のアルキル基を表す。また、C 0は結合を表す。また、低級とは好ましくはC1−7を表し、環状の場合は好ましくはC3−7を表す。
基または基の一部としての「アルキル基」または「アルコキシ基」は、断りがない限り、好ましくは直鎖、分岐鎖、または環状の炭素数1−7のアルキル基、または直鎖、分岐鎖、または環状の炭素数1−7のアルコキシ基を意味する。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、i−ペンチル、t−ペンチル、n−ヘキシル、i−ヘキシル、n−ヘプチル、i−ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。本明細書において、基または基の一部としての「環状アルキル基」とは、好ましくは炭素数3−7の単環のアルキル基を表し、その例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表す。
「カルボニルアミノ基」とは−NH−CO−基を表す。
また、本明細書において、「A環」とは下記の基を表す。
本発明の一つの態様によれば、前記一般式(I)で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を含有してなるメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤が提供される。
R1が、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、上記A環、−O−ピペリジン−4−イル基、−O−ピペリジン−1−イル基、フェニル基、ピペリジン−1−イル基、ピペリジン−4−イル基、ニトロ基、アミノ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、アゼチジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン基、ピペラジン−1−イル基、モルホリン−4−イル基、またはアゼパン−1−イル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
R2が水素原子、またはC1-6アルキル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
R3が水素原子、C1-6アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、ピペリジン−1−イル基、またはピペリジン−4−イル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよい
を表す化合物群が挙げられる。
3-ヒドロキシフタル酸
3-ブトキシフタル酸
3-メトキシフタル酸
3-(シクロヘキシルオキシ)フタル酸
3-(3-シクロヘキシルプロポキシ)フタル酸
3-(ベンジルオキシ)フタル酸
3-(3-フェニルプロポキシ)フタル酸
3-(4-フェニルブトキシ)フタル酸
3-(4-フェノキシブトキシ)フタル酸
3-(4-カルボキシブトキシ)フタル酸
3-(2-ヒドロキシエトキシ)フタル酸
3-(3-ヒドロキシプロポキシ)フタル酸
3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ]フタル酸
3- (ピペリジン-4-イルオキシ)フタル酸
3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)フタル酸
3-[2-(β-Dグルコピラノシルオキシ)エトキシ]フタル酸
3-[3-(β-グルコピラノシルオキシ)プロポキシ]フタル酸
3-(ブチルアミノ)フタル酸
3-(ピリジン-3-イルメチルアミノ)フタル酸
3-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フタル酸
3-(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フタル酸
3-(2-ヒドロキシアセトアミド)フタル酸
3-ブチルアミドフタル酸
3−(ブチル(メチル)アミノ)フタル酸
3-ジメチルアミノフタル酸
3-(アゼチジン-1-イル)フタル酸
3-(ピロリジン-1-イル)フタル酸
3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)フタル酸
(R)-3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)フタル酸
(S)-3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)フタル酸
3-(ピペリジン-1-イル)フタル酸
3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フタル酸
3-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)フタル酸
3-(4-(ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)フタル酸
3-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フタル酸
3-(3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)フタル酸
3-(4-メトキシピペリジン-1-イル)フタル酸
3-(4-オキソピペリジン-1-イル)フタル酸
3-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)フタル酸
3-(4-アミノピペリジン-1-イル)フタル酸
3-(4-アジドピペリジン-1-イル)フタル酸
3-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)フタル酸
3-(4-カルボキシピペリジン-1-イル)フタル酸
3-[4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル]フタル酸
3-(4-カルバモイルピペリジン-1-イル)フタル酸
3-(4-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)フタル酸
3-(ピペラジン-1-イル)フタル酸
3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)フタル酸
3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)フタル酸
3-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)フタル酸
3-(4-カルバモイルピペラジン-1-イル)フタル酸
3-(モルホリン-4-イル)フタル酸
3-(アゼパン-1-イル)フタル酸
3-メチルフタル酸
3-(3-ヒドロキシプロピル)フタル酸
3-フェニルフタル酸
3-(2-オキシド)フェニルフタル酸トリナトリウム
3-(3-ヒドロキシ)フェニルフタル酸
3-(4-ヒドロキシ)フェニルフタル酸
3-(2-カルボキシ)フェニルフタル酸
3-(3-カルボキシ)フェニルフタル酸
3-(4-カルボキシ)フェニルフタル酸
3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]フタル酸
3-[1-(tert-ブトキシカルボニルピペリジン)-4-イル]フタル酸
3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)フタル酸
3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)フタル酸
3- (1-カルバモイルピペリジン-4-イル)フタル酸
3-フルオロ-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フタル酸
3,6-ビス(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フタル酸
3- (4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-6-メチルフタル酸
3-(4-アミノピペリジン-1-イル)-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フタル酸
3-(ジメチルアミノ)-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フタル酸
3,6-ジメチルフタル酸
3-(ジメチルアミノ)-6-メチルフタル酸
一般式(I)で表される化合物群には新規化合物が含まれる。従って、本発明の別の態様によれば、新規なフタル酸誘導体が提供され、具体的には上記した一般式(II)、式(I’)、式(III)、および式(IV)で表される新規化合物が提供される。
一般式(II)で表される化合物は、一般式(I)において、3位にのみ置換基を有する化合物群であり、この3位の置換基は窒素原子を介した環状アミンである。
一般式(II)において、環状アミン、すなわちB環は、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、アゼパン環を表し、これらはいずれもR4を0〜2個有していてもよい。
R4は、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ヒドロキシC1-6アルキル基、オキソ(=O)基、ベンジル基、ベンゾイル基、フェニル基、アミノ基、アジド基、カルボキシル基、C1-6アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよい。
R4が表す「C1-6アルキルオキシカルボニル基」中のアルキルの定義は、R4が表す「C1-6アルキル基」と同義であり、好ましくはC1-4アルキルオキシカルボニル基であり、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、i−プロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
M1およびM2は前記一般式(I)と同義である。
B環が、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、アゼパン環を表し、B環上、R4を1〜2個有していてもよく、
R4が、水酸基、ヒドロキシC 1-6アルキル基、C 1-6アルコキシ基、オキソ(=O)基、フェニル基、ベンジル基、アジド基、アミノ基、カルボキシル基、C 1-6アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、モノC 1-6アルキルアミノ基、ジC 1-6アルキルアミノ基を表し、
M1およびM2は前記一般式(I)と同義である化合物群が挙げられる。
一般式(I’)で表される化合物は、一般式(I)において、3位と6位に置換基を有する化合物群である。一般式(I’)において、R1はピペリジン環またはアミノ基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、R2は水素原子を表し、R3はC1-6アルキル基、ハロゲン原子、ピペリジン環、またはアミノ基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよい。
R1が、置換基を有していてもよいピペリジン−1−イル基またはジ置換アミノ基を表し、
R3が、C1-6アルキル基、アミノ基、置換基を有していてもよいピペリジン−1−イル基、またはハロゲン原子などを表し、
M1およびM2は(I)と同義である化合物群が挙げられる。
一般式(III)で表される化合物は、一般式(I)において、3位にのみ炭素原子を介してピペリジン環、または1,2,3,6−テトラヒドロピリジン環を有する化合物群である。
R4が表す「C 1-6アルコキシ基」は一般式(I)と同義であり、好ましくはC1-4アルコキシ基であり、その例としてはメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ等が挙げられる。
R4が表す「ヒドロキシC 1-6アルキル基」中のアルキルの定義は、ここでR4が表す「C1-6アルキル基」と同義であり、好としてはヒドロキシC1-4アルキル基であり、その例としてはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル等が挙げられる。
R4が表す「C1-6アルキルオキシカルボニル基」中のアルキルの定義は、ここでR4が表す「C1-6アルキル基」と同義であり、好ましくはC1-4アルキルオキシカルボニル基であり、その例としてはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、i−プロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
R5が表す「C1-6アルキル基」は、ここでR4が表すものと同義である。
R5が表す「C1-6アルキルオキシカルボニル基」は、ここでR4が表すものと同義である。
R5が表す「C1-6アルキルカルボニル基」中の「C1-6アルキル」は前記と同義であり、好ましくは、直鎖または分岐鎖のC1-6アルキルカルボニル基であり、その例としてはメチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、i−プロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル等が挙げられる。好ましくはC1-4アルキルカルボニル基であり、たとえばメチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、i−プロピルカルボニル等が挙げられる。M1およびM2は一般式(I)と同義である。
C環がピペリジン環または1,2,3,6−テトラヒドロピリジン環を表し、
R4が水酸基、C1-6アルキル基またはオキソ(=O)基を表し、
R5が、水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルキルオキシカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、ベンジル基、またはアミノカルボニル基を表し、
M1およびM2は前記一般式(I)と同義である化合物群が挙げられる。
一般式(IV)で表される化合物は、一般式(I)において、3位にのみ酸素原子を介して置換基を有する化合物群である。
R6が表す「置換基を有してもよいピペリジル基」は、好ましくはピペリジン−4−イル基、ピペリジン−1−イル基であり、「置換基」は前記と同義であるが、好ましくは、水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルキルオキシカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基などが挙げられる。M1およびM2は一般式(I)の場合と同義である。
nが0〜4を表し、
R6が水酸基、環状C3-6アルキル基、フェニル基、フェニルオキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいピペリジン−4−イル基、または前記A環を表し、
M1およびM2が前記一般式(I)と同義である化合物群が挙げられる。
一般式(I)の化合物は、上述のとおり、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害作用を有することから、メタロ−β−ラクタマーゼを阻害するために用いられる。その一つの具体的な利用態様としては、メタロ−β−ラクタマーゼにより失活してしまう抗生物質とりわけβ−ラクタム系抗生物質と併用されて、このような抗生物質の活性を回復させ、感染症の治療の用途に用いることができる。
本発明による一般式(I)の化合物は、例えば以下に示す方法またはこれらに準ずる方法により好ましく製造することができる。
水酸基保護基の例としては、アセチル、ピバロイル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル等のシリル、ベンジル、トリチル、o−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル等が挙げられる。
一般式(I)において、R1が置換された水酸基である式(Ia)の化合物(式中、R2、R3、M1およびM2は前述と同義であり、R1aは置換されてもよいC1-7アルキル基を表す)の場合は以下の方法により好ましく製造される。
この工程では、式(A1)で表される化合物の2個のカルボキシル基に保護基を導入し、式(A2)で表される化合物を製造する。式(A1)で表される化合物を、酸存在下、アルコール:P1-OH、及び/またはP2-OH中で加熱して、式(A2)(式中、R2、R3は前述と同義であり、R1aは置換されてもよいC1-7アルキル基を表し、P1およびP2は炭素数1〜6アルキル基を表す)で表される化合物を得る。
反応に使用されるアルコールは好ましくはメタノール、エタノールなどであり、使用される酸としては塩酸、硫酸などが挙げられ、好ましくは硫酸である。反応は30℃〜80℃で行われ、反応時間は通常1時間から2日間である。
この工程では、式(A2)で表される化合物のフェノール水酸基のアルキル化反応を行い、式(A3)で表される化合物を製造する。この製造は、以下の(a)または(b)の2通りの方法のいずれかにより行うことができる。
式(A2)で表される化合物と、R1a-X1(ここで、R1aは置換されてもよいC1-7アルキル基を表し、X1は塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メタンスルホニル基等の炭素数1〜4のアルキルスルホニル基、またはp-トルエンスルホニル基等の脱離基を表す)で表される化合物とを、塩基存在下反応させることにより、式(A3)(式中、R2、R3、P1、およびP2は前述と同義であり、R1aは置換されてもよいC1-7アルキル基を表す)で表される化合物を得る。化合物:R1a-X1としては、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ベンジルなどが挙げられる。
反応に使用される溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば限定されないが、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである。塩基としては、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウムなどが挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。反応は0〜100℃の範囲で行われ、反応時間は通常10分〜2日間である。
式(A2)で表される化合物と、化合物:R1a-OH(式中、R1aは前述と同義である)とを、光延反応(例えば、公知の文献法(O.Mitsunobu, Yamada, Bull. Chem. Soc. Japan.,40,2380 (1967))を用いて、すなわち、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどの存在下、ジエチルアゾカルボン酸エステル等とともに、反応に関与しないテトラヒドロフラン等の溶媒中において反応させることにより、式(A3)(式中R1a、R2、R3、P1、およびP2は前述と同義である)で表される化合物を得る。
この工程では、式(A3)で表される化合物のカルボン酸エステルの加水分解を行い、式(Ia)で表される化合物を製造する。式(A3)の化合物を、溶媒の存在下または非存在下、式(A3)の化合物に対して必要に応じて2当量以上の水酸化アルカリ水溶液中加水分解を行い、減圧濃縮することにより、式(Ia)(式中、R1a、R2、およびR3は前述と同義であり、M1、M2は金属カチオンを表す)で表される化合物を得る。また、酸を用いて酸性にした後、精製により塩を除くことにより、式(Ia)(式中、R1a、R2、およびR3は前述と同義であり、M1、M2は水素原子を表す)で表される化合物を得る。
反応に使用される溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば限定されないが、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、エタノール、メタノールなどが挙げられる。使用される水酸化アルカリ水溶液としては、水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などが挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液である。反応は室温〜100℃の範囲で行われ、反応時間は通常10分〜2日間である。加水分解後の中和に用いる酸としては塩酸、硫酸などが挙げられ、好ましくは塩酸である。
一般式(I)で表される化合物中、R1がモノ置換アミノ基またはカルボニルアミノ基である、式(Ib )で表される化合物(式中、R2、R3、M1およびM2は前述と同義である)は、以下の方法により好ましく製造される。
この工程では、式(B1)で表される化合物の2個のカルボキシル基に保護基を導入し、式(B2)で表される化合物を製造する。式(B1)で示される化合物を、酸存在下、P1-OH(式中、P1は前述と同義である)で表されるアルコール中、加熱してモノエステル体を得て、このモノエステル体と、化合物:P2-X(式中、P2は前述と同義であり、Xは塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表す。例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ベンジルなどが挙げられる)とを、塩基存在下、反応させることにより、式(B2)(式中、R2、R3、P1およびP2は前述と同義である)で表される化合物を得る。
反応に使用されるアルコールとしてはメタノール、エタノールなどが挙げられ、使用される酸としては、塩酸、硫酸などが挙げられ、好ましくは硫酸である。反応は30℃〜80℃で行われ、反応時間は通常1時間から2日間である。化合物:P2-Xとの反応に使用される溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば限定されないが、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、好ましくN,N-ジメチルホルムアミドである。使用される塩基としては、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウムなどが挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。反応は0〜100℃の範囲で行われ、好ましくは室温である。反応時間は通常10分〜2日間で行われる。
この工程では、式(B2)で表される化合物のニトロ基のアミノ基への還元反応を行い、式(B3)で表される化合物を製造する。式(B2)の化合物を、パラジウム−炭素、パラジウム−黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケルを用いる接触還元、または、スズ、亜鉛、鉄等と酢酸等の酸を用いる還元反応、または水素化ホウ素ナトリウム、ヒドラジンによる還元反応、好ましくはパラジウム−炭素を用いる接触還元反応を用いて、式(B3)(式中、R2、R3、P1およびP2は前述と同義である)で表される化合物を得る。
反応に使用される溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、またはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒などが挙げられ、好ましくはエタノールと水との混合溶媒である。反応は−30℃〜40℃で行われ、好ましくは室温である。反応時間は通常1時間〜2日間である。
この工程では、式(B3)の化合物のアミノ基への置換反応を行い、式(B4)で表される化合物を製造する。この製造は、以下の(a)、(b)2通りの方法で好ましく行うことができる。
この工程では、式(B3)で表される化合物と、アルデヒドまたはケトンとの還元的アミノ化により、式(B4)で表されるモノ置換アミノ化合物を製造する。式(B3)の化合物を、アルデヒドまたはケトン化合物との還元的アミノ化反応(例えば公知の文献方法(W.S.Emerson,Org.React.,4,174 (1948)))により、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノトリヒドロホウ素ナトリウムなどの複合水素化合物またはジボランなどの還元剤を用いて、溶媒中、0℃〜加熱条件で10分〜3日間反応を行い、式(B4)(式中、R2、R3、P1およびP2は前述と同義であり、R1bはアルキル基を表す)で表される化合物を得る。溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,2-ジクロロエタンが挙げられる。アルデヒド及びケトンとしては、例えばホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、n−ブチルアルデヒド、n−プロピルアルデヒド、シクロヘキサノンなどが挙げられる。
この工程では、式(B3)で表される化合物と、塩基存在下、化合物:R1b’-CO-Cl(式中、R1b’はアルキル基を表す)との反応を行い、式(B4)(式中、R2、R3、P1およびP2は前述と同義であり、R1bはカルボニルアルキル基を表す)で表される化合物を得る。
化合物:R1b’-CO-Clとしては、例えば、アセチルクロライド、アセトキシアセチルクロライド、ブチリルクロライドなどが挙げられる。
反応に使用される溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば限定されないが、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジエチルエーテルなどをが挙げられ、好ましくはジクロロメタンである。使用される塩基としては、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。反応は0℃〜加熱条件下で行われ、反応時間は通常10分〜3日間である。
B法第四工程
この工程では、式(B4)で表される化合物のカルボン酸エステルの加水分解を行い、式(Ib )で表される化合物を製造する。カルボン酸エステルの加水分解は前述のA法第三工程と同様の条件で行うことができる。
一般式(I)で表される化合物中、R1がジ置換アミノ基である式(Ic )(式中、R2、R3、M1およびM2は前述と同義である)で表される化合物の場合は、以下の方法により好ましく製造される。
この工程では、式(C1)で表される化合物とアルデヒドとの還元的アミノ化により、式(C2)で表されるジ置換アミノ化合物を製造する。式(C1)で表される化合物を、アルデヒドまたはケトン化合物との還元的アミノ化反応、例えば公知の文献方法(W.S.Emerson,Org.React.,4,174 (1948))を用いて、すなわち水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノトリヒドロホウ素ナトリウムなどの複合水素化合物またはジボランなどの還元剤を用いて、溶媒中、0℃〜加熱条件で、10分〜3日間反応を行い、式(C2)(式中、R2、R3、P1およびP2は前述と同義であり、R1b、R1b’はアルキル基を表す)で表される化合物を得る。溶媒としては、反応に関与しないものであれば限定されるないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,2-ジクロロエタンなどが挙げられる。用いられるアルデヒドおよびケトン化合物としては、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、n−プロピルアルデヒド、n−ブチルアルデヒドなどが挙げられる。
この工程では、式(C2)の化合物で表されるカルボン酸エステルの加水分解を行い、式(Ic )で表される化合物を製造する。カルボン酸エステルの加水分解は、前述のA法第三工程と同様の条件で行うことができる。
一般式(I)で表される化合物中、R1がジ置換アミノ基である式(Id )(式中、R2、R3、M1およびM2は前述と同義である)で表される化合物の場合は、以下の方法により好ましく製造される。
この工程では、式(D1)で表される化合物の2個のカルボキシル基に保護基を導入し、式(D2)で表される化合物を製造する。式(D1)で示される化合物を、酸存在下、化合物:P1-OH(式中、P1は前述と同義である)で表されるアルコール中で、1時間から2日間加熱することによりモノエステル体を得て、このモノエステル体と、化合物:P2-X(式中、P2は前述と同義であり、Xは塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表す)とを、塩基存在下反応させることにより、式(D2)(式中、R2、R3、P1およびP2は前述と同義である)で表される化合物を得る。
反応に使用されるアルコールとしてはメタノール、エタノールなどが挙げられ、使用される酸としては、塩酸、硫酸などが挙げられ、好ましくは硫酸である。反応は30℃〜80℃で行われ、反応時間は通常1時間から2日間である。化合物:P2-Xとの反応に使用される溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば限定されないが、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、好ましくN,N-ジメチルホルムアミドである。使用される塩基としては、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウムなどが挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。反応は0〜100℃の範囲で行われ、好ましくは室温である。反応時間は通常10分〜2日間である。
この工程では、式(D2)で表される化合物のフッ素への二級アミンの求核置換反応により、式(D3)で表されるジ置換アミノ化合物を製造する。式(D2)で示される化合物を、溶媒の存在下または非存在下、化合物:R1b-NH-R1b’で表される二級アミンと反応させ、式(D3)(式中、R2、R3、P1およびP2は前述と同義であり、R1bおよびR1b’はアルキル基を表す)で表される化合物を得る。
化合物:R 1b-NH-R1b’で表される二級アミンとしては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、N-メチルエチルアミンなどを用いることができる。
反応に使用される溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば限定されないが、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。反応は30℃〜100℃の範囲で行われ、反応時間は通常10分〜3日間である。
この工程では、式(D3)で表される化合物のカルボン酸エステルの加水分解を行い、式(Id )で表される化合物を製造する。カルボン酸エステルの加水分解は、前述のA法第三工程と同様の条件で行うことができる。
一般式(I)で表される化合物中、R1がB環(アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、アゼパン環であり、環上に置換基R4を0〜2個有する)である、式(Ie)(式中、R2、R3、M1およびM2は前述と同義である)で表される化合物の場合は以下の方法により好ましく製造される。
この工程では、式(E1)で表される化合物のフッ素への、B環で表される環状二級アミンの求核置換反応により、0〜2個の置換基R4を環上に有するB環を持つ式(E2)で表される化合物を製造する。式(E1)で示される化合物と、0〜2個の置換基R4を環上に有するB環で表される二級アミンとを、溶媒の存在下または非存在下、反応させることにより、式(E2)(式中、R2、R3、P1、P2、およびR4は前述と同義である)で表される化合物を得る。
環状二級アミンとしては、R4を環上に0〜2個有していてもよいアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパンなどを用いることができる。
反応に使用される溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば限定されないが、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒が挙げられる。反応は30℃〜100℃の範囲で行われ、反応時間は通常10分〜3日間である。
R4は必要に応じて当業者において一般的な方法により変換を行うことができる。
式(E2)で表される化合物のカルボン酸エステルの加水分解を行い、式(Ie )で表される化合物を製造する。カルボン酸エステルの加水分解は、前述のA法第三工程と同様の条件で行うことができる。
一般式(I)で表される化合物中、R1がB環(アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、アゼパン環であり、環上に置換基R4を0〜2個有する)である式(If )(式中、R2、R3、R4、M1およびM2は前述と同義である)で表される化合物の場合は、以下の方法によってもまた好ましく製造される。
式(F1)で表される化合物の2個のカルボキシル基に保護基を導入し、式(F2)で表される化合物を製造する。式(F1)で表される化合物を、化合物:ArCH2X2(式中、Arは置換基を有してもよい芳香環(芳香環としては例えば、フェニル、p−メトキシフェニル、p−ニトロフェニルなどが挙げられ、好ましくはフェニルである)を表し、X2は塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表し、好ましくはベンジルブロミドを表す)とを、塩基存在下反応させることにより、式(F2)(式中、R2、R3は前述と同義である。)で表される化合物を得る。
反応に使用される溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば限定されないが、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである。使用される塩基としては、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウムなどが挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。反応は0〜100℃の範囲で行われ、反応時間は通常10分〜2日間である。
式(F2)で表される化合物のフッ素への、B環で表される環状二級アミンの求核置換反応により、B環を持つ式(F3)で表される化合物を製造する。この工程は、前述のE法第一工程と同様の条件で行うことができる。
式(F3)で表される化合物のカルボン酸エステルの脱エステル化を行い、式(If)で表される化合物を製造する。この工程は、以下の(a)、(b)2通りの方法で好ましく行うことができる。
式(F3)で表される化合物のカルボン酸エステルの加水分解を行うことにより式(If )(式中R2、R3、R4、M1およびM2は前述と同義である)で表される化合物を製造する。カルボン酸エステルの加水分解は、前述のA法第三工程と同様の条件で行うことができる。
式(F3)で表される化合物のカルボン酸エステルを、還元条件、脱エステル化することにより、式(If )で表される化合物を製造する。式(F3)の化合物を、パラジウム−炭素、パラジウム−黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケルを用いる接触還元反応、好ましくはパラジウム−炭素を用いる反応、により、式(If)(式中R2、R3、R4、M1およびM2は前述と同義である)で表される化合物を得る。
反応に使用される溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば限定されないが、その例としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、またはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒などが挙げられ、好ましくはエタノールと水との混合溶媒である。反応は0℃〜40℃で行われ、好ましくは室温である。反応時間は通常1時間〜2日間である。
R4は必要に応じて当業者において一般的な方法により変換を行うことができる。
一般式(I)で表される化合物中、R1がB環(アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、アゼパン環であり、環上に置換基R4を0〜2個有する)である式(Ig )(式中、R2、R3、M1およびM2は前述と同義である)で表される化合物の場合は、以下の方法によっても好ましく製造される。
式(G1)で表される化合物の一方のカルボキシル基に保護基を導入し、式(G2)で表される化合物を製造する。式(G1)で表される化合物を、酸存在下、化合物:P1-OH(式中P1は前述と同義である)で表されるアルコール中で、10分〜1時間加熱することにより、式(G2)(式中、R2、R3は前述と同義であり、P1は炭素数1〜6のアルキル基を表す)で表される化合物を得る。
反応に使用されるアルコールとしてはメタノール、エタノールなどが挙げられ、使用される酸としては、塩酸、硫酸などが挙げられ、好ましくは硫酸である。反応は30℃〜80℃で行われ、反応時間は通常1時間から2日間である。
反応に使用される溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば限定されないが、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、好ましくN,N-ジメチルホルムアミドである。使用される塩基としては、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウムなどが挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。反応は0〜100℃の範囲で行われ、好ましくは室温である。反応時間は通常10分〜2日間である。
式(G2)で表される化合物のカルボキシル基に保護基を導入し、式(G3)で表される化合物を製造する。式(G2)で表される化合物と、化合物:ArCH2X2(式中、Arは置換基を有してもよい芳香環(前述と同義)を表し、X2は塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表し、好ましくはベンジルブロミドを表す)とを、塩基存在下反応させることにより式(G3)(式中、R2、およびR3は前述と同義であり、P1は炭素数1〜6のアルキル基を表し、Arは置換基を有してもよい芳香環を表す)で表される化合物を得る。
反応に使用される溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば限定されないが、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒が挙げられ、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである。塩基としては、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウムなどが挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。反応は0℃〜80℃の範囲で行われ、反応時間は通常10分から1日間である。
式(G3)で表される化合物のフッ素への、B環で表される環状二級アミンの求核置換反応により、B環を持つ式(G4)で表される化合物を製造する。この工程は、前述のE法第一工程と同様の条件で行うことができる。
式(G4)で表される化合物の一方のエステル基をアルカリ加水分解によって除去することにより、式(G5)で表される化合物を製造する。式(G4)で表される化合物を、式(G4)の化合物に対して必要に応じて1当量以上水酸化アルカリ水溶液存在下、攪拌することにより、式(G5)(式中、R2、R3、R4、およびArは前述と同義であり、M1は金属カチオンを表す)で表される化合物を得る。さらに酸を用いて酸性にした後、精製により塩を除くことにより、式(G5)(式中、R2、R3、およびR4は前述と同義であり、M1は水素原子を表す)で表される化合物を得る。
反応に使用される溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば限定されないが、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、エタノール、メタノールなどが挙げられる。水酸化アルカリ水溶液としては、水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などが挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液である。反応は0℃〜室温の範囲で行われ、反応時間は通常10分〜1時間である。中和を行う酸としては塩酸、硫酸などが挙げられ、好ましくは塩酸である。
式(G5)で表される化合物のカルボン酸エステルを還元条件により脱エステル化を行うことにより、式(Ig )で表される化合物を製造する。この工程は、前述のF法第三工程-(b)と同様の条件で行うことができる。
R4は必要に応じて当業者において一般的な方法により変換を行うことができる。
一般式(I)で表される化合物中、R1が置換基を有してもよいベンゼン環、ピペリジン-4-イル基である式(Ih )(式中、R2、R3、M1およびM2は前述と同義であり、R1は置換基を有してもよいベンゼン環またはピペリジン-4-イル基を表す)で表される化合物の場合は、以下の方法によっても好ましく製造される。
式(H1)で表される化合物のアミノ基をサンドマイヤー反応を用いて、式(H2)で表される化合物を製造する。式(H1)で表される化合物を、例えば公知の文献法(Sandmyer,T, Chem.Ber.,17,1633 (1884))を用いて、酸存在下、亜硝酸ナトリウムを用いてジアゾ化を行った後、ハロゲン化銅(I)との反応を行い、式(H2)(式中、R2、R3、P1およびP2は前述と同義である)で表される化合物を得る。
反応に用いられる酸としては臭化水素酸が好ましく、ハロゲン化銅としては臭化銅(I)が好ましい。反応は10℃〜100℃の範囲で行われ、反応時間は通常10分〜1日間である。
式(H2)で表される化合物と、置換基を有してもよいフェニル基を有するホウ素化合物またはピペリジンホウ素化合物などとの炭素―炭素結合生成反応を行い、式(H3)で表される化合物を製造する。式(H2)で表される化合物を、例えば公知の文献法(Kishi, Y.,J.Am.Chem.Soc.,109,4756 (1987))を用いて、パラジウム試薬存在下反応を行い、式(H3)(式中、R2、R3、P1およびP2は前述と同義である、R1は置換基を有してもよいベンゼン環またはピペリジン-4-イル基を表す)で表される化合物を得る。
フェニル基を有するホウ素化合物またはピペリジンホウ素化合物としては、例えばフェニルボロン酸、2-フェニル-4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば限定されないが、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
式(H3)で表される化合物のカルボン酸エステルの加水分解を行い、式(Ih )で表される化合物を製造する。この工程におけるカルボン酸エステルの加水分解は前述のA法第三工程と同様の条件で行うことができる。
一般式(I)で表される化合物中、R1がB環(アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、アゼパン環であり、環上に置換基R4を0〜2個有する)であり、R3がB環(アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、アゼパン環であり、環上に置換基R4を0〜2個有する)である式(Ii )(式中、R2、M1およびM2は前述と同義である)で表される化合物の場合は、以下の方法によって好ましく製造される。
式(I1)で表される化合物の2個のカルボキシル基に保護基を導入し、式(I2)で表される化合物を製造する。この工程は、前述のB法第一工程と同様の条件で行うことができる。
式(I2)で表される化合物のフッ素への、B環で表される環状二級アミンの求核置換反応により、B環を持つ式(I3)で表される化合物を製造する。この工程は、前述のE法第一工程と同様の条件で行うことができる。
式(I3)で表される化合物のフッ素への、B環で表される環状二級アミンの求核置換反応により、B環を持つ式(I4)で表される化合物を製造する。この工程は、前述のE法第一工程と同様の条件で行うことができる。
式(I4)で表される化合物のカルボン酸エステルの加水分解を行い、式(Ii )(式中、R2、M1およびM2は前述と同義である)で表される化合物を製造する。この工程におけるカルボン酸エステルの加水分解は、前述のA法第三工程と同様の条件で行うことができる。
R4は必要に応じて当業者において一般的な方法により変換を行うことができる。
一般式(I)で表される化合物中、R1がB環(アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、アゼパン環であり、環上に置換基R4を0〜2個有する)またはジアルキルアミンであり、R3がメチル基である式(Ij-a )または(Ij-b )(式中、R2、M1およびM2は前述と同義である)で表される化合物の場合は、以下の方法によって好ましく製造される。
式(J1)で表される化合物のベンゼン環上6位のブロム化を行い、式(J2)で表される化合物を製造する。式(J1)で表される化合物とブロム化剤との反応を行い、式(J2)(式中、R2、P1、P2、M1およびM2は前述と同義であり、Aは水素原子またはアルキル基を表す)で表される化合物を得る。
反応に使用される溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば限定されないが、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである。使用されるブロム化剤としてはN-ブロモコハク酸イミドが好ましい。反応は室温〜80℃で行われ、反応時間は通常1時間から2日である。
式(J2)で表される化合物のベンゼン環上にメチル基を導入し、式(J3)で表される化合物を製造する。式(J2)で表される化合物を、塩基、パラジウム触媒の存在下、有機ホウ素試薬を用いた炭素―炭素結合生成反応を行い、式(J3)(式中、R2、P1、P2、M1およびM2は前述と同義であり、Aは水素原子またはアルキル基を表す)で表される化合物を得る。
有機ホウ素試薬としては、例えばトリメチルボロキシンなどが挙げらる。
反応に使用される溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば限定されないが、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである。使用される塩基としては、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウムなどが挙げられるが好ましくは炭酸カリウムである。反応は室温〜80℃で行われ、反応時間は通常1時間から1日である。
式(J3)で表される化合物のカルボン酸エステルの加水分解を行い、式(Ij-a )(式中、R2、M1およびM2は前述と同義であり、Aは水素原子またはアルキル基を表す)で表される化合物を製造する。この工程におけるカルボン酸エステルの加水分解は、前述のA法第三工程と同様の条件で行うことができる。
式(J3)(式中、R2、P1およびP2、は前述と同義であり、Aは水素原子を表す)で表される化合物のアミノ基より、環状アミン骨格を構築し、式(J4)で表される化合物を製造する。式(J3)で表される化合物と、式(J5)(式中、Xはハロゲンを表す)で表される化合物(R4を0〜2個有してもよい)とを反応させることにより、式(J4)(式中、B環、R4、R2、P1およびP2は前述と同義である)で表される化合物を得る。
式(J5)としては、1,5-ジクロロペンタン-3-オン、1,5-ジクロロペンタン、ビス(2−クロロエチル)アミンなどが挙げられる。
反応に使用される溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば限定されないが、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノールなどが挙げられ、好ましくはエタノールである。反応は室温〜80℃で行われ、反応時間は通常1時間から1日である。
R4は必要に応じて当業者において一般的な方法により変換を行うことができる。
式(J4)で表される化合物のカルボン酸エステルの加水分解を行い、式(Ij-b )(式中、B環、R4、R2、M1およびM2は前述と同義である)で表される化合物を製造する。この工程においけるカルボン酸エステルの加水分解は、前述のA法第三工程と同様の条件で行うことができる。
上記の方法で得られたM1およびM2が金属カチオンであるナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩と、生体内で加水分解されうる基のハライド化合物(ここではM3‐X3と表す。)とを反応させることにより得られる。M3は前述の生体内で加水分解されうる基と同義であり、X3は塩素、臭素、ヨウ素、−OSO2CF3、−OSO2CH3、−OSO2PhCH3等の脱離基を表す。(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij-a)および(Ij-b)に対して必要に応じて触媒量もしくは過剰量の塩基(有機塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン、2,6-ルチジン等、無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)存在下、2当量以上のアルキルハライド(M3‐X3:X3はハロゲン原子または脱離基を表し、好ましくは、ヨウ素、臭素、または、塩素であり、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、酢酸ブロモメチル1-(イソプロピルオキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、1-(エトキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、ヨードメチルピバレート、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、1-(イソブチルオキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)-2-メチルプロパン-1-イルヨーダイド、イソブチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、イソブチリルオキシメチルヨーダイド、(ペンタン-1-イル)オキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、(ブタン-1-イル)オキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、(1-エチルプロパン-1-イル)オキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、イソペンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、(プロパン-1-イル)オキシメチルヨーダイド、エトキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、ネオペンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、メトキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、t-ブトキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、3-ブロモフタライド、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、1-(シクロペンチルオキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、(テトラヒドロピラン-4-イル)オキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、1-(ネオペンチルオキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、(ピペリジン-1-イル)カルボニルオキシメチルヨーダイド、アリルヨーダイド、1-(t-ブトキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、N,N-ジ(プロパン-1-イル)アミノカルボニルオキシメチルヨーダイド、フェニルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルブロマイド、(Z)-2-(3-フタリジリデン)エチルブロマイド、(cis-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)カルボニルオキシメチルクロライド、N,N-ジ-n−ブチルカルバミン酸クロロメチル、1−ヨードヘキサン、N-n-ヘキシル-N-メチルカルバミン酸クロロメチル、N,N-ジイソブチルカルバミン酸クロロメチル、N,N-ジイソプロピルカルバミン酸クロロメチル、N-シクロヘキシル-N-メチルカルバミン酸クロロメチル、N-ペンタン-1-イルカルバミン酸クロロメチル、N-シクロヘキシル-N-エチルカルバミン酸クロロメチル、N-イソブチル-N-イソプロピルカルバミン酸クロロメチル、N-t-ブチル-N-エチルカルバミン酸クロロメチル、N,N-ジイソプロピルカルバミン酸-1-クロロエチル、1-[(cis-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)カルボニルオキシ]エチルクロライド、N-エチル-N-イソアミルカルバミン酸クロロメチル等)を、単独または混合の不活性溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジエチルホルムアミド、N,N-ジエチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、アニソール、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、メタノール、エタノール等)中、−70℃〜50℃(好ましくは、−30℃〜30℃)において10分から24時間反応させることにより、M1およびM2が生体内で加水分解されうる基である一般式(I)を得ることができる。またあらかじめ、フローチャートA〜Hの工程初期の段階で、M1およびM2に対応する部分に生体内で加水分解されうる基を導入し、各フローに準じて得ることもできる。
以上のようにして得られたエステル体(I)は、沈殿化、またはセファデックス等を用
いるゲル濾過、順相および逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いることにより、単離、精製することができる。
製造工程1-(a)
3-ヒドロキシフタル酸無水物60.0 mgを水2.0 mLに溶解し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え室温で一晩攪拌した。反応液に 1mol/L塩酸を加えpH2にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、表題化合物 14.0 mgを得た。
ESIMS:m/z181[M-H]- ;
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.07 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J=7.6, 8.2Hz);
製造工程2-(a)
3-ヒドロキシフタル酸無水物650 mgをエタノール15 mLに溶解し、濃硫酸3.0 mLを加え一晩加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、3-ヒドロキシフタル酸ジエチルエステル 933mgを得た。
ESIMS:m/z237[M-H]- ;
製造工程2-(b)
製造工程2-(a)で得られた化合物 60.0 mg をDMF 5.0 mLに溶解し、炭酸カリウム87.0 mg、ヨウ化n-ブチル0.034 mLを加え室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)を用いて精製し、3-ブトキシフタル酸ジエチルエステル 52.0 mg を得た。
ESIMS:m/z295[M+H]+ ;
製造工程2-(c)
製造工程2-(b)で得られた化合物 50.0 mg を1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 5.0 mLに溶解し、80℃で3時間攪拌した。反応液に 1mol/L塩酸を加えpH2にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、表題化合物 43.0 mgを得た。
EIMS:m/z238[M+];
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.95 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48 (2H, m), 1.77 (2H, m), 4.04 (2H, t, J=6.5 Hz), 7.13 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J=8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.0 Hz);
製造工程3-(a)
製造工程2-(a)で得られた化合物を用いて、製造工程2-(b)と同様の方法で、ヨウ化n-ブチルの代わりにヨウ化メチルを用いて得られた化合物を用いて2-(c)と同様の方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ:3.78 (3H, s), 7.21 (1H, dd, J=0.97, 8.3 Hz), 7.51 (1H, dd, J=8.0, 8.3 Hz), 7.49 (1H, dd, J=0.97, 8.0 Hz);
製造工程4-(a)
製造工程2-(a)で得られた化合物138 mgをTHF 3.0 mLに溶解し、シクロヘキサノール70.0 mg、トリブチルホスフィン 586 mg、1,1’-アゾビス(N,N-ジメチルホルムアミド)500 mgを加え室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)を用いて精製し、3-(シクロヘキシルオキシ)フタル酸ジエチルエステル84.0mg を得た。
ESIMS:m/z321[M+H]+ ;
製造工程4-(b)
製造工程4-(a)で得られた化合物 80.0 mgを用いて製造工程2-(c)と同様の方法で表題化合物46.0 mgを得た。
FABMS:m/z265[M+H]+ ;
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ:1.33-1.89 (10H, m), 4.35 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=8.3 Hz),
7.37 (1H, dd, J=7.8, 8.3 Hz), 7.59 (1H, d, J=7.8 Hz);
製造工程5-(a)
シクロヘキシル-1-プロパノール1.42 g をTHF 10 mLに溶解し、氷浴下トリフェニルホスフィン 3.14 g、四臭化炭素3.97 gを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)を用いて精製し(3-ブロモプロピル)シクロヘキサン1.40 gを得た。
製造工程2-(a)で得られた化合物290 mgを用いて製造工程2-(b)と同様の方法でヨウ化n-ブチルの代わりに製造工程5-(a)で得られた化合物を用いて3-(3-シクロヘキシルプロポキシ)フタル酸ジエチルエステル 430 mgを得た。
EIMS:m/z362[M+];
製造工程5-(c)
製造工程5-(b)で得られた化合物430 mgを用いて製造工程2-(c)と同様の方法で表題化合物 283 mgを得た。
ESIMS:m/z307[M+H]+ ;
1H-NMR (CDCl3) δ:0.90 (2H, m), 1.09-1.37 (6H, m), 1.67 (5H, m), 1.83 (2H, m), 4.06 (2H, t, J=6.7 Hz), 7.19 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.46 (1H, dd, J=7.8, 8.3 Hz), 7.65 (1H, d, J=7.8 Hz);
製造工程6-(a)
製造工程2-(a)で得られた化合物を用いて製造工程2-(b)と同様の方法でヨウ化n-ブチルの代わりにベンジルブロマイドを用いて3-(ベンジルオキシ)フタル酸ジエチルエステルを得た。
製造工程6-(b)
製造工程6-(a)で得られた化合物を用いて製造工程2-(c)と同様の方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ:5.09 (2H, s), 7.27 (7H, m), 7.51 (1H, dd, J=0.98, 7.6 Hz);
製造工程7-(a)
製造工程2-(a)で得られた化合物82.0 mgを用いて製造工程2-(b)と同様の方法でヨウ化n-ブチルの代わりに3-フェニルプロピルブロマイドを用いて3-(3-フェニルプロポキシ)フタル酸ジエチルエステル90.0 mgを得た。
EIMS:m/z356[M+];
製造工程7-(b)
製造工程7-(a)で得られた化合物90.0 mgを用いて製造工程2-(c)と同様の方法で表題化合物54.0 mgを得た。
ESIMS:m/z301[M+H]+ ;
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ:2.11 (2H, m), 2.81 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.02 (2H, t, J=6.2 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.23 (5H, m), 7.38 (1H, dd, J=7.8, 8.3 Hz), 7.62 (1H, d, J=7.8 Hz);
製造工程8-(a)
製造工程2-(a)で得られた化合物170 mgを用いて製造工程2-(b)と同様の方法でヨウ化n-ブチルの代わりに4-フェニルブチルブロマイドを用いて3-(4-フェニルブトキシ)フタル酸ジエチルエステル180 mgを得た。
ESIMS:m/z371[M+H]+
製造工程8-(b)
製造工程8-(a)で得られた化合物160 mgを用いて製造工程2-(c)と同様の方法で表題化合物124 mgを得た。
ESIMS:m/z313[M-H]- ;
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ:1.82 (4H, m), 2.67 (2H, m), 4.04 (2H, m), 7.10-7.27 (6H, m), 7.38 (1H, dd, J=8.0, 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.0 Hz);
製造工程9-(a)
製造工程2-(a)で得られた化合物100 mgを用いて製造工程2-(b)と同様の方法でヨウ化n-ブチルの代わりに4-フェノキシブチルブロマイドを用いて3-(4-フェノキシブトキシ)フタル酸ジエチルエステル146 mgを得た。
EIMS:m/z386[M+]
製造工程9-(b)
製造工程9-(a)で得られた化合物100 mgを用いて製造工程2-(c)と同様の方法で表題化合物77.0 mgを得た。
ESIMS:m/z329[M-H]- ;
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ:1.99 (4H, m), 4.02 (2H, m), 4.12 (2H, m), 6.90 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J= 8.0, 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.27 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J=8.0, 8.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.0 Hz);
製造工程10-(a)
製造工程2-(a)で得られた化合物100 mgを用いて製造工程2-(b)と同様の方法でヨウ化n-ブチルの代わりに5-ブロモ吉草酸エチルを用いて3-(5-エトキシ-5-オキソペンチルオキシ)フタル酸ジエチルエステル149 mgを得た。
EIMS:m/z366[M+];
製造工程10-(b)
製造工程10-(a)で得られた化合物140 mgを用いて製造工程2-(c)と同様の方法で表題化合物68.0 mgを得た。
ESIMS:m/z283[M+H]+ ;
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ:1.48 (4H, m), 2.39 (2H, m), 2.51 (2H, m), 7.13 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J=8.0, 8.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.0 Hz);
製造工程11-(a)
製造工程2-(a)で得られた化合物100 mgを用いて製造工程CP3168-(b)と同様の方法でヨウ化n-ブチルの代わりに2-ブロモエタノールを用いて3-(2-ヒドロキシエトキシ)フタル酸ジエチルエステル45 mgを得た。
EIMS:m/z282[M+];
製造工程11-(b)
製造工程11-(a)で得られた化合物 45.0 mg を1,4-ジオキサン0.6 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 3.0 mLに溶解し、80℃で3時間攪拌した。反応液に 1mol/L塩酸を加えpH2にした後、減圧濃縮し得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 18.2 mgを得た。
ESIMS:m/z225[M-H]- ;
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ:3.88 (2H, t, J=4.3 Hz), 4.16 (2H, t, J=4.3 Hz), 7.17 (1H,d, J=8.5 Hz), 7.42 (1H, dd, J=7.8, 8.5 Hz), 7.64 (1H, d, J=7.8 Hz);
製造工程12-(a)
製造工程2-(a)で得られた化合物100 mgを用いて製造工程2-(b)と同様の方法でヨウ化n-ブチルの代わりに3-ブロモ-1-プロパノールを用いて3-(3-ヒドロキシプロポキシ)フタル酸ジエチルエステル110 mgを得た。
EIMS:m/z296[M+];
製造工程12-(b)
製造工程12-(a)で得られた化合物 110 mg を用いて製造工程11-(b) と同様の方法で表題化合物 35 mgを得た。
EIMS:m/z240[M+];
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ:2.02 (2H, m), 3.80 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.18 (2H, t, J=5.7 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.41 (1H, dd, J=7.9, 8.3 Hz), 7.64 (1H, d, J=7.9 Hz);
製造工程13-(a)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン10.0 gをピリジン50 mLに溶解し、p-トルエンスルホニルクロリド19.1 gを加え室温で一晩攪拌した。反応液に水50 mLを加え30分攪拌した後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を1.0 mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル5 mL, ヘキサン5 mLの混合溶媒より再結晶し1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(トシルオキシ)ピペリジン 13.8 gを得た。
製造工程13-(b)
製造工程2-(a)で得られた化合物200 mgを用いて製造工程2-(b)と同様の方法でヨウ化n-ブチルの代わりに製造工程13-(a)で得られた化合物を用いて3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ]フタル酸ジエチルエステル330 mgを得た。
ESIMS:m/z422[M+H]+ ;
製造工程13-(c)
製造工程13-(b)で得られた化合物170 mg を5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 5.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣を樹脂SP-207(水)を用いて精製し、表題化合物 20.0 mgを得た。
ESIMS:m/z364[M-H]- ;
製造工程14-(a)
製造工程13-(c)で得られた化合物50.0 mg(樹脂精製前)を5.0 mol/L塩酸中3日間室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 12.0 mgを得た。
ESIMS:m/z266[M+H]+ ;
1H-NMR (D2O)δ:1.95 (4H, m), 3.10 (2H, m), 3.25 (2H,m), 7.18 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.28 (1H, dd, J=8.2, 8.3 Hz), 7.44 (1H, d, J=8.2 Hz);
製造工程15-(a) 製造工程2-(a)で得られた3-ヒドロキシフタル酸ジエチルエステル116 mgをTHF 3.5 mLに溶解し、アルゴン雰囲気下、2,3,4,6-テトラ-O-メトキシメチルグルコピラノース187 mgのTHF溶液0.5 mLを加えた。さらに、トリn-ブチルホスフィン0.72 mL、N,N,N',N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド501 mgを順次加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(2,3,4,6-テトラ-O-メトキシメチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)フタル酸ジエチルエステル269 mgを得た。
製造工程15-(b)
製造工程15-(a)で得られた化合物188 mgを1 M塩化水素−エタノール溶液3.7 mLに溶解し、37℃にて3時間静置した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−エタノール)を用いて精製し、3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)フタル酸ジエチルエステル107 mgを得た。
製造工程15-(c)
製造工程15-(b)で得られた化合物21.5 mgを1,4-ジオキサン0.5 mLおよび5 M水酸化ナトリウム水溶液1.0 mLの混合溶媒に溶解し、60℃で5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をDowex(登録商標)50W-X4を用いて精製し、表題化合物18.5 mgを得た。
ESIMS:m/z367[M+Na]+ 343[M-Na]-;
1H-NMR (D2O)δ:3.38 (1H, m), 3.44-3.52 (3H, m), 3.62 (1H,dd,J=5.6,12.5Hz), 3.79 (1H,dd,J=2.2,12.5Hz), 5.02 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.31-7.37 (2H,m), 7.57 (1H, d, J=7.3 Hz);
製造工程16-(a):
Drierite(登録商標)622 mgをナスフラスコに入れ、ヒートガンを用いて加熱して活性化した後、製造工程11-(a)で得られた3-(2-ヒドロキシエトキシ)フタル酸ジエチルエステル96.2 mgをジクロロメタン3.0 mLに溶解し加え、2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシルブロミド210 mgをジクロロメタン3.0 mLに溶解し加えた後室温で5分間攪拌した後、アセトニトリル-ドライアイス浴を用いて冷却、攪拌しながら、トリフルオロメタンスルホン酸銀130 mgをトルエン1.0 mLに溶解した溶液を滴下し、そのまま1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-[2-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)エトキシ]フタル酸ジエチルエステル85.0 mgを得た。
製造工程16-(b)
製造工程16-(a)で得られた化合物80.0 mgを1,4-ジオキサン1.4 mLおよび1.0 M水酸化ナトリウム水溶液の混合溶媒に溶解し、70℃で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をDowex50W-X4を用いて精製し、表題化合物50.0 mgを得た。
製造工程17-(a)
製造工程17-(a)と同様の方法で、3-(2-ヒドロキシエトキシ)フタル酸ジエチルエステルの代わりに、12-(a)で得られた3-(3-ヒドロキシプロポキシ)フタル酸ジエチルエステル60.3 mgを用いて3-[3-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)プロポキシ]フタル酸ジエチルエステル69.9 mgを得た。
製造工程17-(b):
製造工程16-(b)と同様の方法で17-(a)で得られた化合物50.0 mgを用いて表題化合物30.0mgを得た。
ESIMS: m/z403[M+H]+ 401[M-H]-;
1H-NMR (D2O)δ: 1.93 (2H, m ), 3.09 (1H, dd, J=8.3, 9.0 Hz), 3.19-3.33 (3H, m), 3.53 (1H, dd, J=5.6, 12.4Hz), 3.68 (1H, dd, J=2.2, 12.4 Hz), 3.69 (1H, dt, 5.2, 10.3 Hz), 3.90 (1H, dt, J=5.2, 10.3 Hz), 4.09 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.29 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.24 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J=8.2, 8.2 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.2 Hz)
製造工程18-(a)
3-ニトロフタル酸5.00 gをエタノール100 mLに溶解し、濃硫酸10 mLを加え6時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をDMF 200 mLに溶解し、炭酸カリウム9.78 g、ヨウ化エチル2.9 mLを加え室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-ニトロフタル酸ジエチルエステル5.68 g を得た。
ESIMS:m/z268[M+H]+ ;
製造工程18-(b)
製造工程18-(a)で得られた化合物2.67 gをエタノール40 mLに溶解し、アルゴン気流下10 % Pd-C 0.53 gを加えた後、水素置換を行い室温で5時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-アミノフタル酸ジエチルエステル 2.38 gを得た。
ESIMS:m/z238[M+H]+ ;
製造工程18-(c)
製造工程18-(b)で得られた化合物237 mgを1,2-ジクロロエタン10 mLに溶解し、n-ブチルアルデヒド0.13 mL、酢酸0.11 mL、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム420 mg を加え室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(ブチルアミノ)フタル酸ジエチルエステル 190 mgを得た。
ESIMS:m/z294[M+H]+ ;
製造工程18-(d)
製造工程18-(c)で得られた化合物 190 mgを用いて製造工程2-(c)と同様の方法で表題化合物を得た。
ESIMS:m/z236[M-H]- ;
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ:0.96 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (2H, m), 1.64 (2H,m), 3.16 (2H, t, J=7.1 Hz), 6.78 (2H,m), 7.30 (1H, dd, J=7.9, 7.9 Hz);
製造工程19-(a)
製造工程18-(b) で得られた化合物 100 mgを用いて製造工程18-(c)と同様の方法でn-ブチルアルデヒドの代わりにニコチンアルデヒドを用いて3-(ピリジン-3-イルメチルアミノ)フタル酸ジエチルエステル34.0 mgを得た。
FABMS:m/z329[M+H]+ ;
製造工程19-(b)
製造工程19-(a)で得られた化合物34.0 mgを用いて製造工程11-(b)と同様の方法で表題の化合物10.0 mgを得た。
ESIMS:m/z273[M+H]+ ;
1H-NMR (D2O)δ:4.50 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.75 (1H,d, J=7.6 Hz), 7.03(1H, dd, J=6.3, 7.6 Hz), 7.69 (1H,m), 8.24 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.41(1H, brs), 8.51(1H, brs);
製造工程20-(a)
製造工程18-(b)で得られた化合物230 mgを用いて製造工程18-(c)と同様の方法でn-ブチルアルデヒドの代わりに1,4-シクロヘキサジオンモノエチレンケタールを用いて得られた化合物220 mgのうち110 mgを1,4-ジオキサン1 mL、5.0 mol/L塩酸3 mLに溶解し、室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、3-(4-オキソシクロヘキシルアミノ)フタル酸ジエチルエステル81 mgを得た。
FABMS:m/z334[M+H]+ ;
製造工程20-(b)
製造工程20-(a)で得られた化合物134 mg をエタノール10 mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム20.0 mgを加え室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、高極性化合物である3-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フタル酸ジエチルエステル37.0 mg、低極性化合物である3-(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フタル酸ジエチルエステル27.0 mgを得た。
EIMS:m/z335[M+];
製造工程20-(c)
製造工程20-(b)で得られた高極性化合物3-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フタル酸ジエチルエステル35.0 mgを用いて、製造工程11-(b)と同様の方法で表題化合物26.0 mgを得た。
FABMS:m/z280[M+H]+ ;
1H-NMR (D2O)δ:1.80 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.51 (4H, m), 3.97 (1H, m), 4.17 (1H,m), 7.96 (1H,d, J=7.8 Hz), 8.02 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 8.12 (1H, d, J=7.8 Hz);
製造工程21-(a)
製造工程20-(b)で得られた低極性化合物3-(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フタル酸ジエチルエステル25.0 mgを用いて、製造工程11-(b)と同様の方法で表題化合物13.0 mgを得た。
FABMS:m/z280[M+H]+ ;
1H-NMR (D2O)δ:1.51-1.65 (8H, m), 3.42 (1H, m), 3.80 (1H, m), 7.26 (1H,d, J=7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz);
製造工程22-(a)
3-ニトロフタル酸4.22 gをメタノール100 mL、濃硫酸10 mLに溶解し5時間加熱還流を行った。反応液を減圧濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をDMF 20 mLに溶解し、炭酸カリウム8.30 g、ヨウ化メチル 1.86mLを加え室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し3-ニトロフタル酸ジメチルエステル3.80 gを得た。
EIMS:m/z239[M+];
製造工程22-(b)
製造工程22-(a)で得られた化合物3.68 gをエタノール:水=4:1の混合溶媒に溶解し、アルゴン気流下10%パラジウム炭素740 mgを加えた後、水素置換を行い室温で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-アミノフタル酸ジメチルエステル3.06 gを得た。
EIMS:m/z209[M+];
製造工程22-(c)
製造工程22-(b)で得られた化合物100 mgをジクロロメタン5 mLに溶解し、トリエチルアミン0.10 mL、アセトキシアセチルクロリド 0.061 mLを加え室温で二日間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(2-アセトキシアセトアミド)フタル酸ジメチルエステル 125 mg を得た。
FABMS:m/z310[M+H]+ ;
製造工程22-(d)
製造工程22-(c)で得られた化合物 120 mgを用いて製造工程2-(c)と同様の方法で表題化合物75.0 mgを得た。
ESIMS:m/z238[M-H]- ;
1H-NMR (D2O)δ:4.08 (2H, s), 7.44 (1H, dd, J=8.0, 8.0 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.0 Hz);
製造工程23-(a)
製造工程22-(b)で得られた化合物255 mg を用いて製造工程22-(c)と同様の方法でアセトキシアセチルクロリドの代わりにブチリルクロリドを用いて3-ブチルアミドフタル酸ジメチルエステル290 mgを得た。
EIMS:m/z279[M+];
製造工程23-(b)
製造工程23-(a)で得られた化合物 250 mgを用いて製造工程2-(c)と同様の方法で表題化合物206 mgを得た。
ESIMS:m/z250[M-H]- ;
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ:1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.75 (2H, m), 2.38 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.49 (2H, m), 8.47 (1H, brd);
製造工程24-(a)
3-ニトロフタル酸4.22 gをメタノール100 mL、濃硫酸10 mLに溶解し5時間加熱還流を行った。反応液を減圧濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をDMF 20 mLに溶解し、炭酸カリウム8.30 g、ヨウ化メチル 1.86mLを加え室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し3-ニトロフタル酸ジメチルエステル3.80 gを得た。
EIMS:m/z239[M+];
製造工程24-(b)
製造工程24-(a)で得られた化合物3.68 gをエタノール:水=4:1の混合溶媒に溶解し、アルゴン気流下10%パラジウム炭素740 mgを加えた後、水素置換を行い室温で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-アミノフタル酸ジメチルエステル3.06 gを得た。
EIMS:m/z209[M+];
製造工程24-(c)
製造工程24-(b)で得られた化合物110 mgを1,2-ジクロロエタン5.0 mLに溶解し、n-ブチルアルデヒド0.070 mL、酢酸0.060 mL、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム220 mgを加え室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル5.0 mLに溶解し、36%ホルムアルデヒド液0.13 mL、酢酸0.060 mL、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム220 mg を加え室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)、プレパラティブTLC(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3−(ブチル(メチル)アミノ)フタル酸ジメチルエステル26.0 mgを得た。
FABMS:m/z280[M+H]+ ;
製造工程24-(d)
製造工程24-(c)で得られた化合物60.0 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 5.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1mol/L塩酸を加えpH2にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、表題化合物 28.0 mgを得た。
FABMS:m/z252[M+H]+ ;
1H-NMR (D2O)δ:0.69 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.16 (2H, m), 1.34 (2H, m), 3.14 (3H, s),3.46 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.53 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.65 (1H, dd, J=7.6, 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.3 Hz);
製造工程25-(a)
3-フルオロフタル酸9.35 gをエタノール200 mL、濃硫酸 20 mLに溶解し、6時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をDMF150 mLに溶解し、炭酸カリウム21.0 g、ヨウ化エチル6.1 mLを加え室温で二日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-フルオロフタル酸ジエチルエステル9.13 gを得た。
EIMS:m/z240[M+];
製造工程25-(b)
製造工程25-(a)で得られた化合物120 mgに2.0MジメチルアミンTHF溶液3.0 mLを加え、封管中90℃で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-ジメチルアミノフタル酸ジエチルエステル140 mgを得た。
FABMS:m/z266[M+H]+ ;
製造工程25-(c)
製造工程25-(b)で得られた化合物140 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 5.0 mLに溶解し、80℃で3時間攪拌した。反応液に 1mol/L塩酸を加えpH2にした後、減圧濃縮し得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 23.0 mgを得た。
FABMS:m/z210[M+H]+ ;
1H-NMR (D2O)δ:3.12 (6H, s), 7.47 (1H, dd, J=1.0, 7.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J=7.6, 8.3 Hz), 7.73 (1H, dd, J=1.0, 8.3 Hz);
製造工程26-(a)
製造工程25-(a)で得られた3-フルオロフタル酸ジエチルエステル212 mgをDMSO 5.0 mLに溶解し、炭酸カリウム610 mg、アゼチジン塩酸塩330 mgを加え、封管中80℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(アゼチジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル37.0 mgを得た。
EIMS:m/z277[M+];
製造工程26-(b)
製造工程26-(a)で得られた化合物37.0 mgを1,4-ジオキサン0.5 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 3.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1mol/L塩酸を加えpH2にした後、減圧濃縮し得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 5.0 mgを得た。
1H-NMR (D2O)δ:1.95 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.84 (2H, m), 7.00 (1H, d, J=7.5 Hz),
7.17 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.61(1H, dd, J=7.0, 7.5 Hz),;
製造工程27-(a)
製造工程25-(a)で得られた化合物120 mg、ピロリジン1 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(ピロリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル27.0 mgを得た。
FABMS:m/z292[M+H]+ ;
製造工程27-(b)
製造工程27-(a)で得られた化合物27 mgを1,4-ジオキサン1.0mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 5.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1mol/L塩酸を加えpH2にした後、減圧濃縮し得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 21.0 mgを得た。
ESIMS:m/z236[M+H]+ ;
1H-NMR (D2O)δ:2.79 (4H, m), 4.24 (4H, m), 8.03 (1H, dd, J=2.7, 5.8 Hz), 8.20 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.21(1H, d, J=2.7 Hz),;
製造工程28-(a)
製造工程25-(a)で得られた化合物120 mgをDMSO 2.0 mLに溶解し、DL-3-ヒドロキシピロリジノール87.0 mgを加え、80℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル37.0 mgを得た。
ESIMS:m/z308[M+H]+ ;
製造工程28-(b)
製造工程28-(a)で得られた化合物37.0 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 5.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1mol/L塩酸を加えpH2にした後、減圧濃縮し得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 25.0 mgを得た。
ESIMS:m/z250[M-H]-
1H-NMR (D2O)δ:2.10 (1H, m), 2.41 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.72 (1H,m), 3.82 (1H, m), 4.65 (1H, m), 7.44 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J=7.6, 8.1 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.1Hz),;
製造工程29-(a)
製造工程25-(a)で得られた化合物280 mgをDMSO 3.0 mLに溶解し、(R)-3-ヒドロキシピロリジノール塩酸塩580 mg、炭酸カリウム806 mgを加え、80℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、(R)-3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル107mgを得た。
ESIMS:m/z308[M+H]+ ;
製造工程29-(b)
製造工程29-(a)で得られた化合物100 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 5.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1mol/L塩酸を加えpH2にした後、減圧濃縮し得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 80.0 mgを得た。
ESIMS:m/z252[M+H]+ ;
1H-NMR (D2O)δ:2.11 (1H, m), 2.41 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.73 (1H,m), 3.82 (1H, m), 4.67 (1H, m), 7.43 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.61 (1H, dd, J=7.6, 8.2 Hz), 7.67 (1H, d, J=8.2Hz),;
製造工程30-(a)
製造工程25-(a)で得られた化合物280 mgをDMSO 3.0 mLに溶解し、(S)-3-ヒドロキシピロリジノール 406 mgを加え、80℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、(S)-3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル282mgを得た。
EIMS:m/z307[M+] ;
製造工程30-(b)
製造工程30-(a)で得られた化合物280 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 5.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1mol/L塩酸を加えpH2にした後、減圧濃縮し得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 200 mgを得た。
FABMS:m/z252[M+H]+ ;
製造工程31-(a)
製造工程25-(a)で得られた化合物200 mgにピペリジン 0.82 mLを加え、80℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(ピペリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル166mgを得た。
EIMS:m/z305[M+] ;
製造工程31-(b)
製造工程31-(a)で得られた化合物160 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 5.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1mol/L塩酸を加えpH2にした後、減圧濃縮し得られた残渣を樹脂HP-20(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 70.0 mgを得た。
FABMS:m/z250[M+H]+ ;
製造工程32-(a)
製造工程25-(a)で得られた化合物1.0 gをDMSO 10 mLに溶解し、4-ヒドロキシピペリジン 4.2 gを加え、80℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル1.35 gを得た。
EIMS:m/z321[M+] ;
製造工程32-(b)
製造工程32-(a)で得られた化合物1.0 gを1,4-ジオキサン5.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 25 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1mol/L塩酸を加えpH2にした後、減圧濃縮し得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 500 mgを得た。
FABMS:m/z266[M+H]+ ;
1H-NMR (D2O)δ:1.88 (2H, m), 2.16 (2H, m), 3.44 (2H, m), 3.58 (2H, m), 4.05 (1H,m), 7.46 (1H, dd, J=0.97, 7.5 Hz), 7.65 (1H, dd, J=7.5, 8.1 Hz), 7.70 (1H, dd,J=0.97, 8.1Hz),;
製造工程33-(a)
製造工程25-(a)で得られた化合物200 mgに4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン 960 mgを加え、80℃で一晩攪拌した。反応液をプレパラティブTLC(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル50.0 mgを得た。
EIMS:m/z335[M+] ;
製造工程33-(b)
製造工程33-(a)で得られた化合物50 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 5.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1mol/L塩酸を加えpH2にした後、減圧濃縮し得られた残渣を樹脂HP-20(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 30 mgを得た。
FABMS:m/z280[M+H]+ ;
1H-NMR (D2O)δ:1.55 (2H, m), 1.85 (1H, m), 2.06 (2H, m), 3.48 (6H, m), 7.37 (1H,dd, J=2.5, 6.5 Hz), 7.60 (1H, d, J=6.5 Hz), 7.61 (1H, d, J=2.5 Hz),;
製造工程34-(a)
製造工程25-(a)で得られた化合物152 mgをDMSO 5.0mLに溶解し、4-(ヒドロキシエチル)ピペリジン 810 mgを加え、80℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(4-(ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル52.0 mgを得た。
ESIMS:m/z350[M+H]+ ;
製造工程34-(b)
製造工程34-(a)で得られた化合物50.0 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 5.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1mol/L塩酸を加えpH2にした後、減圧濃縮し得られた残渣を樹脂HP-20(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 16.0 mgを得た。
ESIMS:m/z292[M-H]-;
1H-NMR (D2O)δ:1.55 (2H, m), 1.85 (1H, m), 2.06 (2H, m), 3.48 (6H, m), 7.37 (1H,dd, J=2.5, 6.5 Hz), 7.60 (1H, d, J=6.5 Hz), 7.61 (1H, d, J=2.5 Hz),;
製造工程35-(a)
製造工程25-(a)で得られた化合物375 mgをDMSO 3.0 mLに溶解し、3-ヒドロキシピペリジン 1.26 gを加え、80℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル410 mgを得た。
EIMS:m/z321[M+] ;
製造工程35-(b)
製造工程35-(a)で得られた化合物400 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 5.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1mol/L塩酸を加えpH2にした後、減圧濃縮し得られた残渣を樹脂HP-20(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 150 mgを得た。
FABMS:m/z266[M+H]+ ;
1H-NMR (D2O)δ:1.80 (3H, m), 2.15 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J=4.2, 12.4 Hz), 3.39 (2H, m), 3.66 (1H, dd, J=1.6, 12.4 Hz), 4.21 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J=1.0, 7.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J=7.6, 8.1 Hz), 7.70 (1H, dd, J=8.1 Hz);
製造工程36-(a)
製造工程25-(a)で得られた化合物200 mgをDMSO 3mLに溶解し、3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン 960 mgを加え、80℃で一晩攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル220 mgを得た。
EIMS:m/z335[M+] ;
製造工程36-(b)
製造工程36-(a)で得られた化合物220 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 5.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1mol/L塩酸を加えpH2にした後、減圧濃縮し得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 150 mgを得た。
FABMS:m/z280[M+H]+ ;
1H-NMR (D2O)δ:1.36 (1H, m), 1.83 (2H, m), 2.06 (2H, m), 3.21-3.55 (6H, m), 7.44
(1H, d, J=7.3 Hz), 7.62-7.69 (2H, m);
製造工程37-(a)
製造工程32-(a)で得られた化合物0.20 gをTHF 5.0 mLに溶解し、水素化ナトリウム 75.0 mg、ヨウ化メチル0.15 mLを加え室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(4-メトキシピペリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル58.0 mgを得た。
FABMS:m/z336[M+H]+ ;
製造工程37-(b)
製造工程37-(a)で得られた化合物 58.0 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 5.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1mol/L塩酸を加えpH2にした後、減圧濃縮し得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 40.0 mgを得た。
ESIMS:m/z278[M-H]- ;
1H-NMR (D2O)δ:1.95 (2H, m), 2.16 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.40 (2H, m), 3.56 (2H,m), 3.70 (1H, m), 7.41 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.62 (2H, m);
製造工程38-(a)
製造工程32-(a)で得られた化合物100 mgをジクロロメタン3.0 mLに溶解し、ジメチルスルホキシド0.66 mL、トリエチルアミン0.22 mL、サルファートリオキシドピリジンコンプレックス 98.0 mgを加え室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(4-オキソピペリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル66.0 mgを得た。
EIMS:m/z319[M+] ;
製造工程38-(b)
製造工程38-(a)で得られた化合物60.0 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 5.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1mol/L塩酸を加えpH2にした後、減圧濃縮し得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 20.0 mgを得た。
ESIMS:m/z262[M-H]- ;
1H-NMR (D2O)δ:2.57 (4H, m), 3.48 (2H, dd, J=6.8, 7.3 Hz), 3.65 (2H, dd, J=6.8, 7.0 Hz), 6.51 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.86 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J=8.7 Hz);
製造工程39-(a)
製造工程25-(a)で得られた化合物120 mgをDMSO 2.0 mLに溶解し、4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン 440 mgを加え、80℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル41.0 mgを得た。
ESIMS:m/z398[M+H]+ ;
製造工程39-(b)
製造工程39-(a)で得られた化合物60.0 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 5.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1mol/L塩酸を加えpH2にした後、減圧濃縮し得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 20.0 mgを得た。
FABMS:m/z342[M+H]+ ;
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ:2.05 (2H, d, J=13.4 Hz), 2.64 (2H, m), 3.14 (2H, m), 3.66(2H, m), 7.33 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J=7.3, 7.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.3 Hz) , 7.66 (5H, brs);
製造工程40-(a)
製造工程32-(a)で得られた化合物200 mgをジクロロメタン5.0 mLに溶解し、トリエチルアミン 0.17 mL、メタンスルホニルクロリド0.057 mLを加え室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をDMF 5.0 mLに溶解し、アジ化ナトリウム 50 mgを加え100℃で三時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(4-アジドピペリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル170 mgを得た。
EIMS:m/z346[M+] ;
製造工程40-(b)
製造工程40-(a)で得られた化合物80.0 mgをエタノール:水=5:1の混合溶媒6.0 mLに溶解し、アルゴン置換した後、10%Pd-C 16.0 mgを加え水素気流下室温で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過後減圧濃縮し、3-(4-アミノピペリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル54.0 mgを得た。
ESIMS:m/z321[M+H]+
製造工程40-(c)
製造工程40-(b)で得られた化合物50.0 mgを1,4-ジオキサン2.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 2.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1mol/L塩酸を加えpH2にした後、減圧濃縮し得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 20.0 mgを得た。
ESIMS:m/z263[M-H]- ;
1H-NMR (D2O)δ:1.61 (2H, m), 1.98 (2H, m), 3.06-3.66 (5H, m), 7.05 (1H, dd, J=2.4, 6.5 Hz), 7.21-7.27 (2H, m);
製造工程41-(a)
製造工程40-(a)で得られた化合物110 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 5.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1mol/L塩酸を加えpH2にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、表題化合物 15.0 mgを得た。
ESIMS:m/z291[M+H]+ ;
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ:1.89 (2H, m), 2.14 (2H, m), 2.99 (2H, m), 3.33 (2H, m), 3.74 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.57 (1H, dd, J=7.6, 8.0 Hz) , 7.64 (1H, d,J=7.6 Hz);
製造工程42-(a)
製造工程25-(a)で得られた化合物100 mgに4-ベンジルピペリジン 0.74 gを加え、80℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を1mol/L塩酸で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル110 mgを得た。
ESIMS:m/z396[M+H]+ ;
製造工程42-(b)
製造工程42-(a)で得られた化合物100 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 5.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1mol/L塩酸を加えpH2にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、表題化合物 18.0 mgを得た。
ESIMS:m/z338[M-H]-;
1H-NMR (CDCl3)δ:1.62 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.65 (2H, d, J=7.1 Hz), 3.00 (2H, m), 3.22 (2H, m), 7.39 (8H, m);
製造工程43-(a)
製造工程25-(a)で得られた化合物120 mgをDMSO 2.5 mLに溶解し、イソニペコタミド、(4-ピペリジンカルボキサミド)320 mgを加え80℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(4-カルバモイルピペリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル49.0 mgを得た。
EIMS:m/z348[M+] ;
製造工程43-(b)
製造工程43-(a)で得られた化合物45.0 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 5.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1mol/L塩酸を加えpH2にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 20.0 mgを得た。
ESIMS:m/z294[M+H]+ ;
1H-NMR (CDCl3)δ:2.00 (2H, m), 2.24 (2H, m), 2.76 (1H, m), 3.46 (4H, m), 7.42 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.63 (2H, m);
製造工程44-(a)
3-フルオロフタル酸920 mgをDMF 10 mLに溶解し、炭酸カリウム2.00 g、ベンジルブロマイド1.3 mLを加え室温で3日間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-フルオロフタル酸ジベンジルエステル1.27 gを得た。
ESIMS:m/z365[M+H]+ ;
製造工程44-(b)
製造工程44-(a)で得られた化合物360 mg をDMSO 5.0 mLに溶解し、イソニペコチン酸エチルエステル780 mgを加え80℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-[4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル]フタル酸ジベンジルエステル54.0 mgを得た。
FABMS:m/z502[M+H]+ ;
製造工程44-(c)
製造工程44-(b)で得られた化合物140 mgをエタノール10 mL、水1.0 mLの混合溶媒に溶解し、アルゴン置換後10%Pd-C 28.0 mgを加え、水素気流下室温で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過した後減圧濃縮し、表題化合物 80.0 mgを得た。
FABMS:m/z322[M+H]+ ;
製造工程45-(a)
製造工程44-(a)で得られた化合物180 mgをDMSO 2.5 mLに溶解し、イソニペコタミド、(4-ピペリジンカルボキサミド)320 mgを加え80℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(4-カルバモイルピペリジン-1-イル)フタル酸ジベンジルエステル30.0 mgを得た。
EIMS:m/z472[M+] ;
製造工程45-(b)
製造工程45-(a)で得られた化合物30.0 mgをエタノール5.0 mL、水0.5 mLの混合溶媒
に溶解し、アルゴン置換後10%Pd-C 6.00 mgを加え、水素気流下室温で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過した後減圧濃縮し、得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 12.0 mgを得た。
FABMS:m/z293[M+H]+ ;
1H-NMR (D2O)δ:1.94 (2H, m), 2.15 (2H, m), 2.68 (1H, m), 3.50 (4H, m), 7.38 (1H,dd, J=3.0, 5.9 Hz), 7.61 (2H, m);
製造工程46-(a)
3-フルオロフタル酸5.00 gをDMF 20 mg に溶解し、炭酸カリウム 11.3 g、ヨウ化メチル3.7 mLを加え室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、3-フルオロフタル酸ジメチルエステル 2.24 g を得た。
FABMS:m/z213[M+H]+ ;
製造工程46-(b)
製造工程46-(a)で得られた化合物100 mgをDMSO 5.0 mL に溶解し、4-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン 100 mgを加え室温で一晩攪拌攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(4-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)フタル酸ジメチルエステル16.0 mgを得た。
FABMS:m/z349[M+H]+ ;
製造工程46-(c)
製造工程46-(b)で得られた化合物 35.0 mgを1,4-ジオキサン3.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 1.0 mLに溶解し、室温で三時間攪拌した。反応液に 1mol/L塩酸を加えpH2にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、表題化合物 11.0 mgを得た。
FABMS:m/z321[M+H]+ ;
製造工程47-(a)
製造工程25-(a)で得られた化合物 1.20 gを1-Boc-ピペラジン 2.80 gと炭酸カリウム2.76 g存在下120℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]フタル酸ジエチルエステル710 mgを得た。
FABMS:m/z407[M+H]+ ;
製造工程47-(b)
製造工程47-(a)で得られた化合物 100 mgを1,4-ジオキサン0.5mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 2.5 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1mol/L塩酸を加えpH2にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製した。得られた残渣に5.0 mol/L塩酸10 mLを加え室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 50.0 mgを得た。
FABMS:m/z251[M+H]+ ;
1H-NMR (D2O)δ:3.08 (4H, m), 3.23 (4H, m), 7.44 (1H, dd, J=7.5, 8.0 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J=7.5 Hz);
製造工程48-(a)
製造工程47-(a)で得られた3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]フタル酸ジエチルエステル 200 mgを1,4-ジオキサン0.5 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 3.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1mol/L塩酸を加えpH2にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、表題化合物 43.0 mgを得た。
ESIMS:m/z351[M+H]+ ;
1H-NMR (CDCl3)δ:1.50 (9H, s), 3.07 (4H, m), 3.71 (4H, m), 7.52 (1H, dd, J=1.2, 8.0 Hz), 7.66 (1H, dd, J=7.8, 8.0 Hz), 7.84 (1H, dd, J=1.2, 7.8 Hz);
製造工程49-(a)
製造工程47-(a)で得られた化合物 730 mgをエタノール10 mL、5.0 mol/L塩酸 5.0 mLに溶解し、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え炭酸水素ナトリウム水で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し3-(ピペラジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル 372 mgを得た。
ESIMS:m/z307[M+H]+ ;
製造工程49-(b)
製造工程49-(a)で得られた化合物140 mgを1,2-ジクロロエタン5.0 mLに溶解し、酢酸94 μl、ベンズアルデヒド0.10 mLを加え室温で30分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム230 mgを加え室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル160 mgを得た。
FABMS:m/z397[M+H]+ ;
製造工程49-(c)
製造工程49-(b)で得られた化合物 160 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 5.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1.0 mol/L塩酸を加えpH2にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 100 mgを得た。
FABMS:m/z341[M+H]+ ;
1H-NMR (CDCl3)δ:2.97 (2H, m), 3.21-3.40 (6H, m), 4.24 (2H, s), 7.27-7.34 (2H, m), 7.39 (5H, m), 7.57 (1H, d, J=7.3 Hz);
実施例47で得られた化合物40.0 mgを1.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 1.0 mL、水 3.0 mLに溶解し、ベンゾイルクロライド67.0 mg を加え室温で二日間攪拌した。反応液に1.0 mol/L塩酸を加えpH2にした後酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 22.0 mgを得た。
ESIMS:m/z355[M+H]+ ;
製造工程51-(a)
製造工程47-(a)で得られた化合物500 mgを1,4-ジオキサン1.2 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 6.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1.0 mol/L塩酸を加えpH4にした後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]フタル酸364 mgを得た。
製造工程51-(b)
製造工程51-(a)で得られた化合物790 mgをN,N-ジメチルホルムアミド25mLに溶解し、炭酸カリウム1.24 g、ベンジルブロミド0.67 mLを加え室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]フタル酸ジベンジルエステル863 mgを得た。
ESIMS:m/z531[M+H]+ ;
製造工程51-(c)
製造工程51-(b)で得られた化合物360 mgをメタノール3.0 mLに溶解し、5.0 mol/L塩酸15 mLを加え室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpH8にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、3-(ピペラジン-1-イル)フタル酸ジベンジルエステル280 mgを得た。
製造工程51-(d)
製造工程51-(c)で得られた化合物100 mgをジクロロメタン5.0 mLに溶解し、ピリジン0.18 mL、酢酸0.13 mL、トリエチルアミン95.0μL、シアン酸カリウム37.0 mgを加え室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール)を用いて精製し、3-(4-カルバモイルピペラジン-1-イル)フタル酸ジベンジルエステル71.0 mgを得た。
FABMS:m/z474[M+H]+ ;
製造工程51-(e)
製造工程51-(d)で得られた化合物96.0 mgをエタノール5.0 mL、水1.0 mLに溶解し、
アルゴン置換した後、10%Pd-C 2.90 mgを加え、水素気流下室温で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過した後減圧濃縮し、標題化合物62.0 mgを得た。
ESIMS:m/z294[M+H]+ ;
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ:3.01 (4H, m), 3.53 (4H, m), 7.38 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.43 (1H, m) , 7.73 (1H, d, J=7.3 Hz);
製造工程52-(a)
製造工程25-(a)で得られた化合物200 mgにモルホリン0.73 mLを加え80℃で二日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(モルホリン-4-イル)フタル酸ジエチルエステル35.0 mgを得た。
EIMS:m/z240[M+];
製造工程52-(b)
製造工程52-(a)で得られた化合物 35.0 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 5.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1.0 mol/L塩酸を加えpH2にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 13.0 mgを得た。
FABMS:m/z252[M+H]+ ;
1H-NMR (CDCl3)δ:3.34 (4H, m), 3.92 (4H, m), 7.44 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.57-7.63 (2H, m);
製造工程53-(a)
製造工程25-(a)で得られた化合物200 mgにヘキサメチレンイミン0.14 mLを加え80℃で二日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(アゼパン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル42.0 mgを得た。
FABMS:m/z320 [M+H]+ ;
製造工程53-(b)
製造工程53-(a)で得られた化合物 35.0 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 5.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1.0 mol/L塩酸を加えpH2にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 9.0 mgを得た。
ESIMS:m/z264[M+H]+ ;
製造工程54
3-メチルフタル酸無水物500 mgをTHF 5.0 mL、水 5.0 mLに溶解し、1.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 3.0 mLを加え室温で一晩攪拌した。反応液に1.0 mol/L塩酸を加えpH2にした後減圧濃縮し、得られた残渣をODS(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 630 mgを得た。
ESIMS:m/z179[M-H]-;
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ:3.12 (3H, s), 7.34 (1H, dd, J=7.6 Hz), 7.40 (1H, d, J=7.6Hz),7.84 (1H, d, J=7.6 Hz);
製造工程55-(a)
製造工程18-(b)で得られた3-アミノフタル酸ジエチルエステル2.40 gを水40 mL、48%臭化水素酸20 mLの混合溶液に溶解し、亜硝酸ナトリウム680 mgを加え室温で1時間攪拌した。反応液に、臭化銅(I)1.40 g を臭化水素酸8.0 mLに溶解した液を加え70℃で一晩攪拌した。反応液に5 mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-ブロモフタル酸ジエチルエステル2.23 gを得た。
EIMS: m/z300,302[M+] ;
製造工程55-(b)
製造工程55-(a)で得られた化合物360 mgを1,4-ジオキサン2.0 mLに溶解し、アリルアルコール0.16 mL、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0) 14.0 mg、N,N-ジシクロヒキシルメチルアミン0.50 mLを加え室温で二日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(3-オキソプロピル)フタル酸ジエチルエステル146 mgを得た。
EIMS: m/z279[M+];
製造工程55-(c)
製造工程55-(b)で得られた化合物140 mgをエタノール5.0 mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム23.0 mgを加え室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し3-(3-ヒドロキシプロピル)フタル酸ジエチルエステルを得た。
FABMS:m/z281[M+H]+ ;
製造工程55-(d)
製造工程55-(c)で得られた化合物100 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 5.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1.0 mol/L塩酸を加えpH2にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、表題化合物 46.0 mgを得た。
FABMS:m/z225[M+H]+ ;
1H-NMR (DMSO)δ:1.69 (2H, m), 2.64 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.39 (2H, t, J=6.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J=7.6, 7.6 Hz), 7.49 (1H, d, J=7.6 Hz) , 7.72 (1H, d, J=7.6 Hz);
製造工程56-(a)
製造工程55-(c)で得られた3-ブロモフタル酸ジエチルエステル300 mg をトルエン5.0mLに溶解し、アルゴン置換した後、フェニルボロン酸244 mg、炭酸カリウム276 mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム120 mgを加え80℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-フェニルフタル酸ジエチルエステル160 mgを得た。
ESIMS:m/z299[M+H]+ ;
製造工程56-(b)
製造工程56-(a)で得られた化合物160 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 5.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1.0 mol/L塩酸を加えpH2にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、表題化合物 115 mgを得た。
FABMS:m/z243[M+H]+ ;
1H-NMR (CDCl3)δ:7.40 (5H, m), 7.54-7.61 (2H, m), 8.05 (1H, dd, J=1.5, 7.6 Hz);
製造工程57-(a)
製造工程55-(a)で得られた3-ブロモフタル酸ジエチルエステル100 mg をトルエン3.0mLに溶解し、アルゴン置換した後、2-(2-ベンジルオキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン230 mg、炭酸カリウム100 mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム84.0 mgを加え80℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(2-ベンジルオキシ)フェニルフタル酸ジエチルエステル30.0 mgを得た。
ESIMS:m/z405[M+H]+ ;
製造工程57-(b)
製造工程57-(a)で得られた化合物30.0 mgをエタノール10 mL、水1.0 mLの混合溶液に溶解し、アルゴン置換した後、10%Pd-C 15.0 mgを加え水素置換後、一晩室温で攪拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧濃縮した。得られた残渣に1.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.23 mLを加え80℃で二日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物10.1 mgを得た。
ESIMS:m/z259[M+H]+ ;
製造工程58-(a)
製造工程55-(a)で得られた3-ブロモフタル酸ジエチルエステル100 mg をトルエン3.0mLに溶解し、アルゴン置換した後、2-(3-ベンジルオキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン230 mg、炭酸カリウム100 mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム84.0 mgを加え80℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(2-ベンジルオキシ)フェニルフタル酸ジエチルエステル37.0 mgを得た。
ESIMS:m/z405[M+H]+ ;
製造工程58-(b)
製造工程58-(a)で得られた化合物37.0 mgをエタノール10 mL、水1.0 mLの混合溶液に溶解し、アルゴン置換した後、10%Pd-C 17.0 mgを加え水素置換後、一晩室温で攪拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧濃縮した。得られた残渣に1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液5.0 mLを加え80℃で一晩攪拌した。反応液に 1.0 mol/L塩酸を加えpH2にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、表題化合物14.0 mgを得た。
FABMS:m/z259[M+H]+ ;
製造工程59-(a)
製造工程55-(a)で得られた3-ブロモフタル酸ジエチルエステル110 mg をトルエン5.0mLに溶解し、アルゴン置換した後、2-(4-ベンジルオキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン230 mg、炭酸カリウム110 mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム84.0 mgを加え80℃で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(4-ベンジルオキシ)フェニルフタル酸ジエチルエステル75.0 mgを得た。
ESIMS:m/z405[M+H]+ ;
製造工程59-(b)
製造工程59-(a)で得られた化合物75.0 mgをエタノール5.0 mLに溶解し、アルゴン置換した後、10%Pd-C 15.0 mgを加え水素置換後、一晩室温で攪拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧濃縮した。得られた残渣に1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液5.0 mLを加え80℃で一晩攪拌した。反応液に 1.0 mol/L塩酸を加えpH2にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、表題化合物8.0 mgを得た。
FABMS:m/z259[M+H]+ ;
1H-NMR (CDCl3)δ:6.81 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.47 (2H, m), 7.87 (1H, dd, J=2.7, 6.3 Hz);
製造工程60-(a)
製造工程55-(a)で得られた3-ブロモフタル酸ジエチルエステル180 mg をトルエン1.0mLに溶解し、アルゴン置換した後、2-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸エチル330 mg、炭酸カリウム165 mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム140 mgを加え80℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(2-エトキシカルボニル)フェニルフタル酸ジエチルエステル24.0 mgを得た。
FABMS:m/z371[M+H]+ ;
製造工程60-(b)
製造工程60-(a)で得られた化合物24.0 mgに1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液5.0 mLを加え80℃で一晩攪拌した。反応液に 1.0 mol/L塩酸を加えpH2にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、表題化合物11.0 mgを得た。
FABMS:m/z287[M+H]+ ;
製造工程61-(a)
製造工程55-(a)で得られた3-ブロモフタル酸ジエチルエステル180 mg をトルエン5.0mLに溶解し、アルゴン置換した後、3-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸メチル310 mg、炭酸カリウム165 mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム140 mgを加え80℃で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過した後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(3-メトキシカルボニル)フェニルフタル酸ジエチルエステル47.0 mgを得た。
EIMS: m/z356[M+] ;
製造工程61-(b)
製造工程61-(a)で得られた化合物47.0 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液5.0 mLを加え80℃で一晩攪拌した。反応液に 1.0 mol/L塩酸を加えpH2にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、表題化合物12.0 mgを得た。
ESIMS:m/z287[M+H]+ ;
1H-NMR (DMSO-d6)δ:7.55 (4H, m), 7.94 (3H, m);
製造工程62-(a)
製造工程55-(a)で得られた3-ブロモフタル酸ジエチルエステル180 mg をトルエン5.0mLに溶解し、アルゴン置換した後、4-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸メチル310 mg、炭酸カリウム165 mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム140 mgを加え80℃で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過した後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(4-メトキシカルボニル)フェニルフタル酸ジエチルエステル160 mgを得た。
EIMS: m/z356[M+] ;
製造工程62-(b)
製造工程62-(a)で得られた化合物160 mgに1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液5.0 mLを加え80℃で一晩攪拌した。反応液に 1.0 mol/L塩酸を加えpH2にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、表題化合物35.0 mgを得た。
ESIMS:m/z287[M+H]+ ;
1H-NMR (DMSO-d6)δ:7.50 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.59 (2H, m), 7.92 (1H, dd, J=2.5, 6.6Hz), 7.98 (2H, d, J=8.2 Hz);
製造工程63-(a)
製造工程22-(b)で得られた3-アミノフタル酸ジメチルエステル1.0 gを水20 mL、48%臭化水素酸10 mLに溶解し、氷浴下亜硝酸ナトリウム400 mgを水5.0 mLに溶かした溶液を滴下した後室温で1時間攪拌した。臭化銅(I) 690 mgを48%臭化水素酸4.0 mLに溶解した溶液を滴下した後70℃で一晩攪拌した。反応液に5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-ブロモフタル酸ジメチルエステル910 mgを得た。
FABMS:m/z273[M+H]+
製造工程63-(b)
製造工程63-(a)で得られた化合物505 mgをDMF 10 mLに溶解し、炭酸カリウム766 mg、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-tert-ブトキシカルボニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン628 mgを加え[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド150 mgを加え80℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]フタル酸ジメチルエステル595 mgを得た。
EIMS: m/z375 [M+] ;
製造工程63-(c)
製造工程63-(b)で得られた化合物28.4 mgを1.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液2.0 mL中70℃で一晩攪拌した。反応液に1.0 mol/L塩酸を加え、pH4.5にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、表題化合物8.1 mgを得た。
ESIMS:m/z346[M-H]-;
製造工程64-(a)
製造工程63-(b)で得られた化合物294 mgを酢酸エチル5.9 mLに溶解し、アルゴン置換後10%Pd-C 29.4 mgを加え水素置換し、室温で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過し、3-[1-(tert-ブトキシカルボニルピペリジン)-4-イル]フタル酸ジメチルエステル295 mgを得た。
ESIMS:m/z400[M+Na]+
製造工程64-(b)
製造工程64-(a)で得られた化合物20.7 mgを1.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液2.0 mL中70℃で一晩攪拌した。反応液に1.0 mol/L塩酸を加えpH4.5にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、表題化合物19.2 mgを得た。
FABMS:m/z350[M+H]+
製造工程65-(a)
製造工程64-(a)で得られた化合物92.5 mgをジクロロメタン2.0 mLに溶解し、トリフルオロ酢酸0.5mLを加え、室温で30分攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣にピリジン2.0 mL、無水酢酸0.5 mLを加え室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール)を用いて精製し、3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)フタル酸ジメチルエステル64.3 mgを得た。
ESIMS:m/z320[M+H]+
製造工程65-(b)
製造工程65-(a)で得られた化合物39.0 mgを水1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.0 mL中一晩攪拌した。反応液に1.0 mol/L塩酸を加えpH9とした後、無水酢酸1.0 mLを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に5.0 mol/Lを加えpH2.5とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、表題化合物20.0 mgを得た。
ESIMS:m/z292[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.49 (1H, m), 1.70 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.84 (1H, m), 3.04 (1H, m), 3.32 (2H, m), 3.92 (1H, m), 4.53 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J=7.7, 7.7 Hz),
7.62 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.76 (1H, d, J=7.7 Hz);
製造工程66-(a)
製造工程64-(a)で得られた化合物100 mgをジクロロメタン2.0 mLに溶解し、トリフルオロ酢酸0.5 mLを加え0℃で20分間攪拌した。反応液に1.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えpH7.0にした後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をTHF2.0 mLに溶解し、ベンズアルデヒド42μL、酢酸35μL、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム118 mgを加え室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC(酢酸エチル−メタノール)を用いて精製し、3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)フタル酸ジメチルエステル75.0 mgを得た。
ESIMS:m/z367[M+H]+
製造工程66-(b)
製造工程66-(a)で得られた化合物73.0 mgを水1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.0 mL、エタノール0.5 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に1.0 mol/L塩酸を加えpH2とした後、酢酸エチルで洗浄し、水槽を減圧濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物10.0 mgを得た。
1H-NMR (D2O)δ:1.80 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.85 (1H, m), 3.02 (2H, m), 3.45 (2H,m), 4.19 (2H, s), 7.22 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.28 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.39 (5H, m), 7.50 (1H, d, J=7.5 Hz);
製造工程67-(a)
製造工程55-(a)で得られた3-ブロモフタル酸ジエチルエステル1.0 gを1,4-ジオキサン2.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液4.0 mLを加え80℃で一晩攪拌した。反応液に1.0 mol/L塩酸を加えpH3とした後に酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、3-ブロモフタル酸650 mgを得た。
ESIMS:m/z243, 245[M-H]-;
製造工程67-(b)
製造工程67-(a)で得られた化合物834 mgをDMF 16 mLに溶解し、炭酸カリウム1.38 g、ベンジルブロマイド0.87 mLを加え室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-ブロモフタル酸ジベンジルエステル210 mgを得た。
製造工程67-(c)
製造工程63-(b)と同様の方法で3-ブロモフタル酸ジメチルエステルの代わりに 製造工程67-(b)で得られた化合物230 mgを用いて3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]フタル酸ジベンジルエステル178 mgを得た。
ESIMS:m/z528[M+H]+
製造工程67-(d)
製造工程67-(c)で得られた化合物95.9 mgをジクロロメタン2.0 mLに溶解し、トリフルオロ酢酸0.5 mLを加え0℃で20分間攪拌した。反応液に1.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えpH8.0にした後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン2.0 mLに溶解し、酢酸0.10 mL、ピリジン0.15 mL、トリエチルアミン0.050 mL、シアン酸カリウム29.5 mgを加え室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(1-カルバモイル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フタル酸ジベンジルエステル66.7 mgを得た。
ESIMS:m/z471[M+H]+
製造工程67-(e)
製造工程67-(d)で得られた化合物65.3 mgをメタノール1.3 mLに溶解し、アルゴン置換した後、10%Pd-C 6.5 mgを加え水素気流下室温で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧濃縮し、表題化合物39.0 mgを得た。
ESIMS:m/z293[M+H]+
製造工程68-(a)
3,6-ジフルオロフタル酸無水物 500 mgをエタノール20 mLに溶解し、濃硫酸2.0 mLを加え一晩加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をDMF10 mLに溶解し、炭酸カリウム1.1 g、ヨウ化エチル0.33 mLを加え、室温で二日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、3,6-ジフルオロフタル酸ジエチルエステル460 mgを得た。
ESIMS:m/z259[M+H]+ ;
製造工程68-(b)
製造工程68-(a)で得られた化合物100 mgをDMSO 1.0 mLに溶解し、4-ヒドロキシピペリジン980 mgを加え80℃で一晩攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-フルオロ-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル86.0 mgと3,6-ビス(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル33.0 mgを得た。
ESIMS:m/z340[M+H]+ :3-フルオロ-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル;
ESIMS:m/z421[M+H]+ :3,6-ビス(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル
製造工程68-(c)
製造工程68-(b)で得られた3-フルオロ-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル56.0 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液5.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1.0 mol/L塩酸を加えpH2にした後、減圧濃縮し、得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物52.0 mgを得た。
ESIMS:m/z282[M-H]-;
1H-NMR (D2O)δ:1.85 (2H, m), 2.12 (2H, m), 3.41 (2H, m), 3.61 (2H, m), 4.12 (1H,
m), 7.42 (1H, dd, J=8.3, 8.7 Hz), 7.71 (1H, dd, J=4.3, 8.7 Hz);
製造工程69-(a)
製造工程68-(b)で得られた3,6-ビス(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル100 mgを1,4-ジオキサン2.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液10 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1.0 mol/L塩酸を加えpH2にした後、減圧濃縮し、得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 61.0 mgを得た。
FABMS:m/z365[M+H]+
1H-NMR (D2O)δ:1.72 (4H, m), 2.00 (4H, m), 3.12 (4H, m), 3.33 (4H, m), 3.90 (2H,m), 7.61 (2H, brs);
製造工程70-(a)
製造工程18-(b)で得られた3-アミノフタル酸ジエチルエステル250 mgをDMF5.0 mLに溶解しN-ブロモコハク酸イミド224 mgを加え50℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-アミノ-6-ブロモフタル酸ジエチルエステル216 mgと3-アミノ-4,6-ジブロモフタル酸ジエチルエステル85mgを得た。
EIMS: m/z356[M+]:3-アミノ-6-ブロモフタル酸ジエチルエステル ;
EIMS: m/z395[M+]:3-アミノ-4,6-ジブロモフタル酸ジエチルエステル;
製造工程70-(b)
製造工程70-(a)で得られた3-アミノ-6-ブロモフタル酸ジエチルエステル280 mgをDMF4.0 mLに溶解し、炭酸カリウム360 mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム520 mg、トリメチルボロキシン111 mgを加え80℃で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-アミノ-6-メチルフタル酸ジエチルエステル97.0 mgを得た。
EIMS: m/z251 [M+] ;
製造工程70-(c)
製造工程70-(b)で得られた化合物470 mgをエタノール2.0 mLに溶解し、1,5-ジクロロペンタン-3-オン89.0 mgを加え、60℃で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を1,4-ジオキサン7.0 mLに溶解し、5.0 mol/L塩酸5.0mLを加え室温で二日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-メチル-6- (4-オキソピペリジン-1-イル) フタル酸ジエチルエステル37.0 mgを得た。
EIMS: m/z333 [M+] ;
製造工程70-(d)
製造工程70-(c)で得られた化合物58.0 mgをエタノール5.0 mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム8.0 mgを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、3- (4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-6-メチルフタル酸ジエチルエステル47.0 mgを得た。
FABMS:m/z336[M+H]+
製造工程70-(e)
製造工程70-(d)で得られた化合物45.0 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液5.0 mLに溶解し、80℃で3.5時間攪拌した。反応液に 1.0 mol/L塩酸を加えpH2にした後、減圧濃縮し、得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 6.0 mgを得た。
FABMS:m/z280[M+H]+
製造工程71-(a)
製造工程68-(b)で得られた3-フルオロ-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル200 mgをピリジン5.0 mL、無水酢酸0.28 mL中室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、10%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄後有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(4-アセトキシピペリジン-1-イル)-6-フルオロフタル酸ジエチルエステル202 mgを得た。
ESIMS:m/z382[M+H]+
製造工程71-(b)
製造工程71-(a)で得られた化合物200 mgをDMSO 5.0 mLに溶解し、4-ヒドロキシピペリジン100 mgを加え80℃で3日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(4-アセトキシピペリジン-1-イル)-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル230 mgを得た。
EIMS: m/z462 [M+] ;
製造工程71-(c)
製造工程71-(b)で得られた化合物85.0 mgをジクロロメタン5.0 mLに溶解し、トリエチルアミン0.10 mL、メタンスルホニルクロリド0.034 mLを加え室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をDMF 5.0 mLに溶解し、アジ化ナトリウム20.0 mgを加え80℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(4-アセトキシピペリジン-1-イル)-6-(4-アジドピペリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル61.0 mgを得た。
ESIMS:m/z488[M+H]+
製造工程71-(d)
製造工程71-(c)で得られた化合物60.0 mgをエタノール5.0 mL、水1.0 mLに溶解し、アルゴン置換した後、10%Pd-C 12.0 mgを加え水素置換後室温で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過した後減圧濃縮し、3-(4-アセトキシピペリジン-1-イル)-6-(4-アミノピペリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル61.0 mgを得た。
EIMS: m/z461 [M+] ;
製造工程71-(e)
製造工程71-(d)で得られた化合物57.0 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液5.0 mLに溶解し、80℃で一晩攪拌した。反応液に 1.0 mol/L塩酸を加えpH2にした後減圧濃縮し、得られた残渣を水に溶解し、マイクロアシライザーを用いて脱塩操作を行い表題化合物20.3 mgを得た。
FABMS:m/z364[M+H]+
1H-NMR (D2O)δ:1.65 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.13 (2H, m), 2.81 (2H,m), 3.08 (2H, m), 3.23 (1H, m), 3.37 (2H, m), 3.52 (2H, m), 4.02 (1H, m), 7.56 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.8 Hz);
製造工程72-(a)
製造工程68-(b)で得られた3-フルオロ-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル160 mgをジメチルアミン2.0MTHF溶液に溶解し、封管中80℃で二日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(ジメチルアミノ)-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フタル酸ジエチルエステル100 mgを得た。
EIMS: m/z364 [M+] ;
製造工程72-(b)
製造工程72-(a)で得られた化合物100 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液5.0 mLに溶解し、80℃で二日間攪拌した。反応液に 1.0 mol/L塩酸を加えpH2にした後減圧濃縮し、得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物 60.0 mgを得た。
FABMS:m/z309[M+H]+ ;
1H-NMR (D2O)δ:1.77 (2H, m), 2.06 (2H, m), 3.08 (6H, s), 3.21 (2H, m), 3.41 (2H,
m), 3.94 (1H, m), 7.72 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.82 (1H, d, J=9.0 Hz);
4,7-ジメチル-2-ベンゾフラン-1,3-ジオン50.0 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.0 mLに溶解し、室温で一晩攪拌した。反応液に 1.0 mol/L塩酸を加えpH2にした後酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、表題化合物37.0 mgを得た。
ESIMS:m/z193[M-H]-;
製造工程74-(a)
製造工程25-(b)で得られた3-ジメチルアミノフタル酸ジエチルエステル530 mgをDMF10 mLに溶解し、N-ブロモコハク酸イミド427 mgを加え50℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-ブロモ-6-(ジメチルアミノ)フタル酸ジエチルエステル404 mgを得た。
EIMS: m/z343 [M+] ;
製造工程74-(b)
製造工程74-(a)で得られた化合物244 mgをDMF:水=10:1の混合溶液3.0 mLに溶解し、炭酸カリウム290 mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム200 mg、トリメチルボロキシン100 mgを加え80℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製し、3-(ジメチルアミノ)- 6-メチルフタル酸ジエチルエステル100 mgを得た。
ESIMS:m/z280[M+H]+ ;
製造工程74-(c)
製造工程74-(b)で得られた化合物100 mgを1,4-ジオキサン1.0 mL、5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液5.0 mLに溶解し、80℃で7時間攪拌した。反応液に 1.0 mol/L塩酸を加えpH2にした後酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製し、得られた残渣を樹脂SP-207(水−アセトニトリル)を用いて精製し、表題化合物58.0 mgを得た。
FABMS:m/z224[M+H]+ ;
1H-NMR (D2O)δ:2.23 (3H, s), 3.10 (6H, s), 7.52 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.63 (1H, d, J=8.5 Hz);
メタロ−β−ラクタマーゼであるIMP-1を保有する緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa MSC15369)のblaIMP-1を鋳型に、その全長をPCRにて増幅した。このPCR産物をpTrcHis2 TOPOベクター(Invitrogen)にクローニングし、E. coli DH5α (TOYOBO)に導入し、0.5 mMのIsopropyl-β-D-(-)-thiogalactopyranoside (Wako)誘導下、37 ℃、3時間の培養によりIMP-1を発現させた。菌体を回収後、スクロースによる浸透圧ショックによりペリプラズム画分を抽出し、C末端のHisタグを用いてNi-NTA Slurry (QIAGEN)によりIMP-1を精製した。同様に、VIM-2産生菌(Pseudomonas putida MSC06534)のblaVIM-2遺伝子をクローニングし、E. coli DH5αで発現させ、VIM-2を精製した。
メタロ−β−ラクタマーゼ阻害活性測定には、50 mM HEPES (pH 7.5)緩衝液(以降、緩衝液)を用い、基質として最終濃度100 μMのnitrocefin (Oxoid)を用いた。96穴プレートの各ウエルに、緩衝液に溶解した被検薬剤を添加し、nitrocefinを添加、混合し、ここに最終濃度1 nMのIMP-1または1.5 nMのVIM-2を室温にて20分間反応させた。この時、キレート作用による阻害効果を除くために最終濃度100 μMのZnSO4を添加した。nitrocefinの加水分解活性をARVOsx microplate reader (Wallac)を用いて490 nmの波長を測定することにより、酵素阻害活性を測定した。対照としてメタロ−β−ラクタマーゼを除いた反応溶液を調製し、50%阻害を示す被検薬剤濃度をIC50とした。その結果は表1に示されるとおりであった。
Claims (20)
- 下記一般式(I)で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を含有してなる、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤:
(式中、
R1は、水酸基、C1-7アルキル基、C1-7アルコキシ基、下記A環:
−O−ピペリジン環、ピペリジン環、フェニル基、ニトロ基、アミノ基、アゼチジン環、ピロリジン環、テトラヒドロピリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、またはアゼパン環を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
R2は、水素原子、またはC1-7アルキル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
R3は、水素原子、C1-7アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、またはピペリジン環を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
M1およびM2は、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す)。 - R1が、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、上記A環、−O−ピペリジン−4−イル基、−O−ピペリジン−1−イル基、フェニル基、ピペリジン−1−イル基、ピペリジン−4−イル基、ニトロ基、アミノ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、カルボニルアミノ基、アゼチジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン基、ピペラジン−1−イル基、モルホリン−4−イル基、またはアゼパン−1−イル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
R2が水素原子、またはC1-6アルキル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
R3が水素原子、C1-6アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、ピペリジン−1−イル基、ピペリジン−4−イル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
M1およびM2が、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す、請求項1に記載のメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤。 - R1が、
水酸基、
水酸基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
水酸基、C 1-6アルキル基、C 3-7環状アルキル基、カルボキシル基、フェニル基、フェニルオキシ基、または上記A環で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、
アルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよい−O−ピペリジン−4−イル基または−O−ピペリジン−1−イル基、
水酸基またはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、
水酸基、アミノ基、アジド基、C 1-6アルコキシ基、ヒドロキシC1-6アルキル基、カルボキシル基、C 1-6アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、置換アミノカルボニル基、オキソ(=O)基、フェニル基、ベンジル基、およびC 1-6アルキルカルボニル基からなる群から選択される基で置換されていてもよいピペリジン−1−イル基またはピペリジン−4−イル基、
ニトロ基、
アミノ基、
モノC1-6アルキルアミノ基、
ジC1-6アルキルアミノ基、
C 1-6アルキルカルボニルアミノ基、
アゼチジン−1−イル基、
水酸基で置換されていてもよいピロリジン−1−イル基、
C 1-6アルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよい1,2,3,6−テトラヒドロピリジン基、
C 1-6アルキルカルボニル基、C 1-6アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、置換アミノカルボニル基、ベンジル基、およびベンゾイル基からなる群から選択される基で置換されていてもよいピペラジン−1−イル基、
モルホリン−4−イル基、または
アゼパン−1−イル基である、請求項1または2に記載のメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤。 - R3が
水素原子、
C1-6アルキル基、
ハロゲン原子、
アミノ基、
モノC1-6アルキルアミノ基、
ジC1-6アルキルアミノ基、
水酸基またはアミノ基で置換されていてもよいピペリジン−1−イル基またはピペリジン−4−イル基である、請求項1または2に記載のメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤。 - 下記一般式(II)で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物:
(式中、
B環は、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、またはアゼパン環を表し、これらはいずれもR4を有していてもよく、
R4は、B環上に0〜2個存在し、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ヒドロキシC1-6アルキル基、カルボニル基、ベンジル基、ベンゾイル基、フェニル基、アミノ基、アジド基、オキソ(=O)基、C1-6アルキルオキシカルボニル基、またはアミノカルボニル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
M1およびM2は、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す)。 - 下記一般式(III)で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物:
(式中、
C環における・・・は、単結合または二重結合を表し、
R4は、C環上に0〜2個存在し、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ヒドロキシC1-6アルキル基、オキソ(=O)基、ベンジル基、ベンゾイル基、フェニル基、アミノ基、アジド基、カルボキシル基、C1-6アルキルオキシカルボニル基、またはアミノカルボニル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
R5は、水素原子、C1-6アルキル基、ベンジル基、ベンゾイル基、C1-6アルキルオキシカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、またはアミノカルボニル基を表し、これらはいずれも置換基を有していても良く、
M1およびM2は、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す)。 - 請求項1において定義された式(I)の化合物と、医薬的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
- メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤として用いられる、請求項5〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- β−ラクタム系抗生物質と同時にまたは逐次的に投与されて用いられる、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記β−ラクタム系抗生物質がカルバペネム系抗生物質、ペニシリン系抗生物質、セフェム系抗生物質、またはそれらのプロドラッグである、請求項11に記載の医薬組成物。
- デヒドロペプチダーゼ阻害剤をさらに含んでなる、請求項9〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- デヒドロペプチダーゼ阻害剤および/または一般式(I)の化合物以外のβ−ラクタマーゼ阻害剤と同時または逐次的に投与されて用いられる、請求項9に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載のメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤と、β−ラクタム系抗生物質と、場合により医薬的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
- 前記β−ラクタム系抗生物質がカルバペネム系抗生物質、ペニシリン系抗生物質、セフェム系抗生物質、またはそれらのプロドラッグである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 抗菌剤として用いられる、請求項9〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 細菌感染の治療方法であって、β−ラクタム系抗生物質と請求項1に記載のメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤とを併用して投与することを含んでなる、方法。
- 前記β−ラクタム系抗生物質がカルバペネム系抗生物質、ペニシリン系抗生物質、セフェム系抗生物質、またはそれらのプロドラッグである、請求項18に記載の方法。
- 細菌感染症の予防または治療剤の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2008527743A JP5301272B2 (ja) | 2006-07-31 | 2007-07-30 | メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006207427 | 2006-07-31 | ||
JP2006207427 | 2006-07-31 | ||
PCT/JP2007/064895 WO2008016007A1 (fr) | 2006-07-31 | 2007-07-30 | INHIBITEUR DE LA MÉTALLO-β-LACTAMASE |
JP2008527743A JP5301272B2 (ja) | 2006-07-31 | 2007-07-30 | メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012258925A Division JP5583739B2 (ja) | 2006-07-31 | 2012-11-27 | メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2008016007A1 true JPWO2008016007A1 (ja) | 2009-12-24 |
JP5301272B2 JP5301272B2 (ja) | 2013-09-25 |
Family
ID=38997183
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008527743A Expired - Fee Related JP5301272B2 (ja) | 2006-07-31 | 2007-07-30 | メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤 |
JP2012258925A Expired - Fee Related JP5583739B2 (ja) | 2006-07-31 | 2012-11-27 | メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012258925A Expired - Fee Related JP5583739B2 (ja) | 2006-07-31 | 2012-11-27 | メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JP5301272B2 (ja) |
WO (1) | WO2008016007A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008016007A1 (fr) * | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | INHIBITEUR DE LA MÉTALLO-β-LACTAMASE |
WO2016175223A1 (ja) * | 2015-04-28 | 2016-11-03 | 塩野義製薬株式会社 | 三環性化合物、およびそれらの使用 |
CN110746400B (zh) * | 2019-11-07 | 2021-12-17 | 郑州大学 | 一种靶向雄激素受体的荧光探针及其制备方法 |
CN113461606B (zh) * | 2021-06-30 | 2022-05-31 | 郑州大学 | 金属β-内酰胺酶抑制剂吡啶二羧酸胺衍生物及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH587271A5 (ja) * | 1973-12-20 | 1977-04-29 | Ciba Geigy Ag | |
EP0313288B1 (en) * | 1987-10-19 | 1992-12-30 | Beecham Group Plc | Imidazole derivatives, process for their preparation and their use as alpha 2-adreno-receptor antagonists |
JP3228355B2 (ja) * | 1992-10-13 | 2001-11-12 | 大日本インキ化学工業株式会社 | インダンジオン誘導体 |
CA2245586A1 (en) * | 1996-02-06 | 1997-08-14 | Japan Tobacco Inc. | Novel compounds and pharmaceutical use thereof |
DE19623744A1 (de) * | 1996-06-14 | 1997-12-18 | Bayer Ag | Aminophthalsäurederivate |
JPH10239909A (ja) * | 1997-02-24 | 1998-09-11 | Shikoku Chem Corp | 負荷電性トナー |
CA2369103A1 (en) * | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and benamide compounds and drugs containing the same |
EP1227722A1 (en) * | 1999-10-28 | 2002-08-07 | Merck & Co., Inc. | Novel succinic acid metallo-beta-lactamase inhibitors and their use in treating bacterial infections |
US6630510B1 (en) * | 1999-10-28 | 2003-10-07 | Merck & Co., Inc. | Substituted succinic acid metallo-β-lactamase inhibitors and their use in treating bacterial infections |
CN1344718A (zh) * | 2001-07-30 | 2002-04-17 | 宾月景 | 新型酞菁衍生物及其应用 |
AU2002323063B2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-11-08 | Entremed, Inc. | Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs |
WO2008016007A1 (fr) * | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | INHIBITEUR DE LA MÉTALLO-β-LACTAMASE |
-
2007
- 2007-07-30 WO PCT/JP2007/064895 patent/WO2008016007A1/ja active Application Filing
- 2007-07-30 JP JP2008527743A patent/JP5301272B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-11-27 JP JP2012258925A patent/JP5583739B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2013100289A (ja) | 2013-05-23 |
JP5301272B2 (ja) | 2013-09-25 |
WO2008016007A1 (fr) | 2008-02-07 |
JP5583739B2 (ja) | 2014-09-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101420446B1 (ko) | 메탈로-β-락타마제 저해제 | |
KR102396753B1 (ko) | 베타-락타마제 억제제 | |
KR102108590B1 (ko) | 신규 β-락타마아제 저해제 및 그의 제조법 | |
JP5583739B2 (ja) | メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤 | |
US7704989B2 (en) | Derivatives of imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamides, preparation method thereof and use of same in therapeutics | |
EP1611092A1 (en) | Pleuromutilin derivatives, process for their preparation and uses thereof | |
US20210094912A1 (en) | Indole derivatives as efflux pump inhibitors | |
KR20160108409A (ko) | 질소 내포 화합물 및 항세균제로서 이들의 용도 | |
TW491849B (en) | Tricyclic amine derivatives and method for preparing quinolone compound | |
US20080293761A1 (en) | Pyrrolopyridine-2-Carboxylic Acid Amide Derivative Useful as Inhibitor of Glycogen Phosphorylase | |
JPH082868B2 (ja) | 抗炎症剤及び抗変性剤としての新規置換アゼチジノン類 | |
JP2022502486A (ja) | 細菌感染の処置における使用のためのインダン誘導体 | |
TW519542B (en) | Bicyclic amine derivative | |
JP2003514022A (ja) | 置換された1−ベンズアゼピンとその誘導体 | |
WO2009000163A1 (fr) | ANTIBIOTIQUES DE TYPE 1β-MÉTHYLCARBAPÉNÈME, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET LEUR UTILISATION | |
JP2009040743A (ja) | メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤 | |
JP2001278872A (ja) | 新規アミノチアゾール誘導体 | |
JP5414985B2 (ja) | メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤 | |
JPH0967368A (ja) | ヘテロ環式スピロ誘導体 | |
JP3317603B2 (ja) | カルバペネム化合物の製造法 | |
JP2008502675A (ja) | 1β−メチルカルバペネム誘導体およびその製造方法 | |
US6469023B1 (en) | Heterocyclic spiro-derivative | |
AU2012211390B2 (en) | Metallo-beta-lactamase inhibitors | |
WO2006077984A1 (ja) | フルオロアルキルピロリジン誘導体 | |
HU194870B (en) | Process for preparing 1-sulfo-2-oxo-azetidine derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100617 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120928 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121127 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20121218 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130315 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20130417 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130521 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130619 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |