JPWO2007105565A1 - インフルエンザ感染阻害ペプチド、インフルエンザウイルス感染阻害剤、リポソーム、インフルエンザ予防・治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
X1X2X3X4
を有する、4残基以上14残基以下のペプチドであって、X1が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、X2が、アルギニン又はリジンであり、X3が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、X4が、プロリン、アラニン、又はグリシンである。なお、前記X4は、プロリンであることが好ましい。
X1X2X3X4
を含む、4残基以上14残基以下のペプチドであって、X1が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、X2が、アルギニン又はリジンであり、X3が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、X4が、プロリン、アラニン、又はグリシンある。なお、前記X4は、プロリンであることが好ましい。
X1X2X3X4X5
を有する、5残基以上14残基以下のペプチドであって、X1が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、X2が、アルギニン又はリジンであり、X3が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、X4が、プロリン、アラニン、又はグリシンであり、X5が、アルギニン又はリジンである。なお、前記X4は、プロリンであることが好ましい。
X1X2X3X4X5
を含む、5残基以上14残基以下のペプチドであって、X1が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、X2が、アルギニン又はリジンであり、X3が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、X4が、プロリン、アラニン、又はグリシンであり、X5が、アルギニン又はリジンである。なお、前記X4は、プロリンであることが好ましい。
X1X2X3X4X5X6X7X8HX9X10X11X12X13X14
の一部において、アミノ酸配列
X1X2X3X4X5
を含む、5残基以上14残基以下のペプチドであって、X1が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、X2が、アルギニン又はリジンであり、X3が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、X4が、プロリン、アラニン、又はグリシンであり、X5が、アルギニン又はリジンであり、X6が、セリン又はスレオニンであり、X7が、システイン又はメチオニンであり、X8が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、X9が、プロリン、アラニン、又はグリシンであり、X10が、アルギニン又はリジンであり、X11が、プロリン、アラニン、又はグリシンであり、X12が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、X13が、グルタミン又はアスバラギンであり、X14が、プロリン、アラニン、又はグリシンである。なお、前記X4、前記X9、前記X11、及び前記X14は、プロリンであることが好ましい。
X4X3X2X1
を有する、4残基以上14残基以下のペプチドであって、X4が、プロリン、アラニン、又はグリシンであり、X3が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、X2が、アルギニン又はリジンであり、X1が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンである。なお、前記X4は、プロリンであることが好ましい。
X5X4X3X2X1
を有する、5残基以上14残基以下のペプチドであって、X5が、アルギニン又はリジンであり、X4が、プロリン、アラニン、又はグリシンであり、X3が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、X2が、アルギニン又はリジンであり、X1が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンである。なお、前記X4は、プロリンであることが好ましい。
X2X3X4X5X6X7X8
(配列番号49:s2(2−8)(general formula))を有し、X2がアルギニン又はリジンであり、X3がアラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、X4がプロリン、アラニン、又はグリシンであり、X5がアルギニン又はリジンであり、X6がセリン又はスレオニンであり、X7がメチオニン又はシステインであり、X8がアラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンである。なお、前記X4は、プロリンであることが好ましい。
X2X3X4X5X6X7X8
(配列番号49)において、1から数アミノ酸残基の置換・欠失・付加を有するアミノ酸配列を有し、インフルエンザウイルス感染阻害活性を有する。なお、前記X4は、プロリンであることが好ましい。
なお、本願は、2006年3月13日付けで出願した日本国特願2006-68020号に基づく優先権を主張する。この文献を参照することにより、本明細書に援用する。
本明細書で用いられるヘマグルチニン結合性ペプチドのアミノ酸配列を表1に示す。
また、本明細書で用いられるインフルエンザウイルス感染阻害ペプチドのアミノ酸配列を表2に示す。
X1X2X3X4(配列番号58:s2(1−4)(general formula))
で表わすことができる。ここで、X1は、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、X2は、アルギニン又はリジンであり、X3は、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、X4は、プロリン、アラニン、又はグリシンである。なお、X4は、プロリンであることが好ましい。
X1X2X3X4X5(配列番号48:s2(1−5)(general formula))
で表わすことができる。ここで、X1は、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、X2は、アルギニン又はリジンであり、X3は、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、X4は、プロリン、アラニン、又はグリシンであり、X5は、アルギニン又はリジンである。なお、X4は、プロリンであることが好ましい。
X1X2X3X4X5X6X7X8HX9X10X11X12X13X14(配列番号50:s2(general formula))
で表わすことができる。ここで、X1は、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、X2は、アルギニン又はリジンであり、X3は、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、X4は、プロリン、アラニン、又はグリシンであり、X5は、アルギニン又はリジンであり、X6は、セリン又はスレオニンであり、X7は、システイン又はメチオニンであり、X8は、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、X9は、プロリン、アラニン、又はグリシンであり、X10は、アルギニン又はリジンであり、X11は、プロリン、アラニン、又はグリシンであり、X12は、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、X13は、グルタミン又はアスバラギンであり、X14は、プロリン、アラニン、又はグリシンである。なお、X4、X9、X11、及びX14は、プロリンであることが好ましい。
X5X4X3X2X1(配列番号59:s2(r1−5)(general formula))又はX4X3X2X1(配列番号60:s2(r1−4)(general formula))で表わすことができる。ここで、X1は、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、X2は、アルギニン又はリジンであり、X3は、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、X4は、プロリン、アラニン、又はグリシンであり、X5は、アルギニン又はリジンである。なお、X4は、プロリンであることが好ましい。
インフルエンザウイルスが細胞に感染する際、インフルエンザウイルスの有するヘマグルチニンが、宿主細胞の受容体に特異的に結合し、その受容体を足場として、ウイルスが細胞に感染する。本発明のヘマグルチニン結合性ペプチドは、そのヘマグルチニンに特異的に結合する。この結合により、ヘマグルチニンが宿主細胞受容体に結合することを妨げることができ、従って、インフルエンザウイルスが宿主細胞に感染するのを阻害することができる。
本発明のヘマグルチニン結合性ペプチド又はインフルエンザウイルス感染阻害ペプチドは、常法に従って、化学合成することにより製造できる。例えば、通常の液相法及び固相法によってペプチド合成することができる。より具体的には、上記アミノ酸配列情報に基づいて、各アミノ酸を1個ずつ逐次結合させ鎖を延長させていくステップワイズエロゲーション法と、アミノ酸数個からなるフラグメントを予め合成し、次いで各フラグメントをカップリング反応させるフラグメント・コンデンセーション法などを利用できる。
上記本発明のヘマグルチニン結合性ペプチド及びインフルエンザウイルス感染阻害ペプチドは、適宜に化学修飾することができる。例えば、アルキル化や脂質化(リン脂質化)等による化学修飾によって、ヘマグルチニン結合性ペプチド及びインフルエンザウイルス感染阻害ペプチドの細胞親和性や組織親和性を増大させたり、血中半減期を延長させ薬理効果を増強をさせたりすることができる。
本発明のヘマグルチニン結合性ペプチド又はインフルエンザウイルス感染阻害ペプチドはリポソーム製剤として調製することができる。このリポソーム製剤においては、酸性リン脂質を膜構成成分とするか或いは中性リン脂質と酸性リン脂質とを膜構成成分とするリポソームに、本発明のヘマグルチニン結合性ペプチド又はインフルエンザウイルス感染阻害ペプチドが保持されている。
ヘマグルチニン結合性ペプチド又はインフルエンザウイルス感染阻害ペプチドは、インフルエンザウイルス感染阻害剤としてそのまま用いてもよいが、ペプチド凝集体を形成させることによって、さらに効率よくインフルエンザウイルスの宿主細胞への感染を阻害することができる。ここで、本明細書におけるペプチド凝集体は、ミセル(疎水基を内側に向け、親水基を外側に並べて球の形状を示すもの)と自己ペプチド集合体(溶液中にて自然に凝集する直径数百nm〜数μmのペプチド凝集体)をいう。
前述のヘマグルチニン結合性ペプチド又はインフルエンザウイルス感染阻害ペプチドを投与する代わりに、これらのペプチドを細胞で発現できる発現ベクターを投与してもよい。ベクターは、プラスミドでもウイルスベクターでもよいが、用いた細胞で挿入遺伝子を発現できるプロモーターを有する必要がある。投与形態としては、DNAをそのまま投与しても、このDNAを含むウイルスを感染させても、このDNAを含む細胞を移植してもよい。ウイルスは、アデノウイルス、レトロウイルスなど、特に限定されないが、体内で細胞に感染し、ヘマグルチニン結合性ペプチド又はインフルエンザウイルス感染阻害ペプチドを発現し、分泌できるようにするのが好ましい。また、細胞を移植する場合も、ヘマグルチニン結合性ペプチド又はインフルエンザウイルス感染阻害ペプチドを発現し、分泌できるようにベクターが構築されているのが好ましい。発現したペプチドを分泌させるためには、例えば、ヘマグルチニン結合性ペプチド又はインフルエンザウイルス感染阻害ペプチドのN端側にシグナルペプチドが融合した融合ペプチドを発現させるようにベクターを構築すればよいが、分泌させるための方法は必ずしもこれに限定されない。
まず、西、佐谷らの報告(Nishi T., Saya H., et al., FEBS Lett, 399, 237-240 (1996))で使用されたファージディスプレイシステムを用い、配列番号1〜18の各アミノ酸配列を有するペプチドを外殻表面に提示する繊維状ファージfdを作製した。即ち、これらのアミノ酸配列をコードするDNA(上述の表1参照)を外殻タンパク質pIII遺伝子のN末端部分に相当する領域に遺伝子組み換えの手法を用いて挿入すると、この挿入DNAにコードされた15残基のアミノ酸配列からなるペプチドをファージ外殻表面に発現するように、ファージDNAを構築することができる。K91Kanの宿主菌を用い、常法により、これらの各ファージを増幅し、ファージ溶液を作製した。
xRL(S/P)xxMV(H/R)xxxxQx
(配列番号37)を有するので、この共通配列をもつペプチドは、配列番号1のアミノ酸配列を有するヘマグルチニン結合性ペプチドより、ヘマグルチニンに対し高い結合活性を有すると考えられる。
実施例1で行ったELISAにおいて、特にヘマグルチニン(HA)に対する結合性の高かったs−2(配列番号3)及びe−1(配列番号5)の配列を持つペプチドを化学合成し(東レ株式会社に依頼)、ペプチドだけの状態でヘマグルチニンに対する結合性を評価した。
実施例1により、配列番号2〜7、9〜10、12〜18を有するポリペプチドは、ヘマグルチニンに対して高い結合活性を有することが明らかになったが、インフルエンザウイルスの感染を防止できる、より少ない残基のペプチドを同定すべく、以下の実験を行った。
ペプチド凝集体を形成させるため、アルキル化させたペプチドを本実験に用いた。
上記(1)の方法によって作製した各種ペプチドが、インフルエンザウイルスの宿主細胞への感染をどの程度阻害するかを調べるために、以下の実験を行った。
Claims (43)
- アミノ酸配列
X1X2X3X4
を有する、4残基以上14残基以下のペプチドであって、
X1が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、
X2が、アルギニン又はリジンであり、
X3が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、
X4が、プロリン、アラニン、又はグリシンであるペプチド。 - 配列番号3の一部において、アミノ酸配列
X1X2X3X4
を含む、4残基以上14残基以下のペプチドであって、
X1が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、
X2が、アルギニン又はリジンであり、
X3が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、
X4が、プロリン、アラニン、又はグリシンである請求項1に記載のペプチド。 - 前記X4が、プロリンであることを特徴とする請求項1又は2に記載のペプチド。
- 配列番号52のアミノ酸配列を有する請求項3に記載のペプチド。
- 配列番号52において、1から数アミノ酸残基の置換・欠失・付加を有するアミノ酸配列を有し、インフルエンザウイルス感染阻害活性を有するペプチド。
- アミノ酸配列
X1X2X3X4X5
を有する、5残基以上14残基以下のペプチドであって、
X1が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、
X2が、アルギニン又はリジンであり、
X3が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、
X4が、プロリン、アラニン、又はグリシンであり、
X5が、アルギニン又はリジンである請求項1に記載のペプチド。 - 配列番号3の一部において、アミノ酸配列
X1X2X3X4X5
を含む、5残基以上14残基以下のペプチドであって、
X1が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、
X2が、アルギニン又はリジンであり、
X3が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、
X4が、プロリン、アラニン、又はグリシンであり、
X5が、アルギニン又はリジンである請求項6に記載のペプチド。 - 前記X4が、プロリンであることを特徴とする請求項6又は7に記載のペプチド。
- アミノ酸配列
X1X2X3X4X5X6X7X8HX9X10X11X12X13X14
の一部において、アミノ酸配列
X1X2X3X4X5
を含む、5残基以上14残基以下のペプチドであって、
X1が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、
X2が、アルギニン又はリジンであり、
X3が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、
X4が、プロリン、アラニン、又はグリシンであり、
X5が、アルギニン又はリジンであり、
X6が、セリン又はスレオニンであり、
X7が、システイン又はメチオニンであり、
X8が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、
X9が、プロリン、アラニン、又はグリシンであり、
X10が、アルギニン又はリジンであり、
X11が、プロリン、アラニン、又はグリシンであり、
X12が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、
X13が、グルタミン又はアスバラギンであり、
X14が、プロリン、アラニン、又はグリシンである請求項1に記載のペプチド。 - 前記X4、前記X9、前記X11、及び前記X14が、プロリンであることを特徴とする請求項9に記載のペプチド。
- 配列番号38、42〜44のいずれかのアミノ酸配列を有する請求項10に記載のペプチド。
- 配列番号38、42〜44において、1から数アミノ酸残基の置換・欠失・付加を有するアミノ酸配列を有し、インフルエンザウイルス感染阻害活性を有するペプチド。
- アルキル化されていることを特徴とする請求項1〜12のいずれかに記載のペプチド。
- 請求項1〜13のいずれかに記載のペプチドを有効成分として含有するインフルエンザウイルス感染阻害剤。
- ヘマグルチニンH1を有するインフルエンザウイルス及びヘマグルチニンH3を有するインフルエンザウイルスの両方の感染を阻害する請求項14に記載のインフルエンザウイルス感染阻害剤。
- 請求項1〜13のいずれかに記載のペプチドを有効成分として含有するインフルエンザ予防・治療剤。
- ヘマグルチニンH1を有するインフルエンザウイルス及びヘマグルチニンH3を有するインフルエンザウイルスの両方に効果を有することを特徴とする請求項16に記載のインフルエンザ予防・治療剤。
- 請求項1〜12のいずれかに記載のペプチドをコードするDNA。
- 請求項18に記載のDNAを有する発現ベクター。
- 請求項19に記載の発現ベクターが導入され、請求項1〜12のいずれかに記載のペプチドを分泌する細胞。
- 請求項1〜12のいずれかに記載のペプチドを含有するリポソーム。
- 前記ペプチドがアルキル化されていることを特徴とする請求項21に記載のリポソーム。
- 請求項1〜12のいずれかに記載のペプチドを含有するインフルエンザウイルス感染阻害剤であって、
前記ペプチドが両親媒性を有するように修飾されて、ペプチド凝集体を形成していること、
を特徴とするインフルエンザウイルス感染阻害剤。 - 前記修飾がアルキル化であることを特徴とする請求項23に記載のインフルエンザウイルス感染阻害剤。
- 請求項23に記載のペプチド凝集体。
- アミノ酸配列
X4X3X2X1
を有する、4残基以上14残基以下のペプチドであって、
X4が、プロリン、アラニン、又はグリシンであり、
X3が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであり、
X2が、アルギニン又はリジンであり、
X1が、アラニン、グリシン、イソロイシン、バリン、又はロイシンであるペプチド。 - アミノ酸配列
X5X4X3X2X1
を有する、5残基以上14残基以下のペプチドであって、
X5が、アルギニン又はリジンである請求項26に記載のペプチド。 - 前記X4が、プロリンであることを特徴とする請求項26又は27に記載のペプチド。
- 配列番号56又は57のアミノ酸配列を有する請求項26に記載のペプチド。
- 配列番号56又は57において、1から数アミノ酸残基の置換・欠失・付加を有するアミノ酸配列を有し、インフルエンザウイルス感染阻害活性を有するペプチド。
- アルキル化されていることを特徴とする請求項26〜30のいずれかに記載のペプチド。
- 請求項26〜31のいずれかに記載のペプチドを有効成分として含有するインフルエンザウイルス感染阻害剤。
- ヘマグルチニンH1を有するインフルエンザウイルス及びヘマグルチニンH3を有するインフルエンザウイルスの両方の感染を阻害する請求項32に記載のインフルエンザウイルス感染阻害剤。
- 請求項26〜31のいずれかに記載のペプチドを有効成分として含有するインフルエンザ予防・治療剤。
- ヘマグルチニンH1を有するインフルエンザウイルス及びヘマグルチニンH3を有するインフルエンザウイルスの両方に効果を有することを特徴とする請求項34に記載のインフルエンザ予防・治療剤。
- 請求項26〜30のいずれかに記載のペプチドをコードするDNA。
- 請求項36に記載のDNAを有する発現ベクター。
- 請求項37に記載の発現ベクターが導入され、請求項26〜30のいずれかに記載のペプチドを分泌する細胞。
- 請求項26〜30のいずれかに記載のペプチドを含有するリポソーム。
- 前記ペプチドがアルキル化されていることを特徴とする請求項39に記載のリポソーム。
- 請求項26〜30のいずれかに記載のペプチドを含有するインフルエンザウイルス感染阻害剤であって、
前記ペプチドが両親媒性を有するように修飾されて、ペプチド凝集体を形成していること、
を特徴とするインフルエンザウイルス感染阻害剤。 - 前記修飾がアルキル化であることを特徴とする請求項41に記載のインフルエンザウイルス感染阻害剤。
- 請求項42に記載のペプチド凝集体。
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