JP6647207B2 - ヘマグルチニン結合ペプチド - Google Patents
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Description
A、B、Cといった型が同じであっても、エンベロープ表面上の分子であるヘマグルチニン(HA)とノイラミニダーゼ(NA)の抗原性の違いから、さらに複数の亜型に分類され、H1N1、H5N1等と表される。
ザナミビルやオセルタミビルは、インフルエンザウイルスが感染細胞から他の細胞に感染する際に必要となるノイラミニダーゼの活性を抑えることで作用する。さらに他の作用機序を持つ抗インフルエンザ薬としてマトリックスタンパク質2(M2タンパク質)を標的とするアマンタジン、リマンタジンがあり、細胞感染後のウイルスの脱殻を阻害する。
ノイラミニダーゼあるいはM2タンパク質の機能を阻害するこれらの薬剤は、酵素やイオンチャネルを標的とする他の薬剤と同様に、基質からの誘導体化や立体構造に基づく分子設計、あるいは既存化合物からの機能の発見などの過程を経て開発されている。すなわち生体に存在する分子の類縁体あるいは化学的に調製された低分子に属する。
また、抗ウイルス薬は変異によるウイルスの薬剤耐性の獲得により効力に限界が生じるのが一般的であり、ザナミビル、オセルタミビル、アマンタジンなど投与実績の多い抗インフルエンザウイルス薬においても耐性ウイルスの出現が認められている。ウイルスの薬剤耐性の獲得は標的分子の変異による薬剤の親和性の低下によるものの他に、異なる分子の変異による増殖力の回復という間接的な機構によるものもあり、長期にわたって耐性の獲得を完全に回避できる薬剤を創製することは困難である。
また、これまでの抗インフルエンザウイルス薬は、感染初期に服用しなければ効果が得られないものが多く、感染から数日後に服用しても効果が得られる医薬が求められている。
このような背景のもと、本発明は、高い抗インフルエンザウイルス効果が得られるヘマグルチニン結合ペプチドを提供することを課題とする。
即ち、本発明は、
〔1〕以下の(i)から(iv)のいずれかのアミノ酸配列からなるポリペプチドを含むヘマグルチニン結合ペプチド:
(i) Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg(配列番号:1);
(ii) Arg-Val-Ser-MePhe-Thr-Tyr-MePhe-MeSer-Tyr-Thr-Pro-Ser(配列番号:2);
(iii) 配列番号:1又は2において、1又は数個のアミノ酸が欠失、付加又は置換されているアミノ酸配列;及び
(iv) 配列番号:1又は2と90%以上配列同一性を有するアミノ酸配列;
〔2〕〔1〕に記載のヘマグルチニン結合ペプチドであって、以下の(v)から(vii)のいずれかのアミノ酸配列からなるポリペプチドを含むヘマグルチニン結合ペプチド:
(v) 配列番号:1において、3位、6位、12位及び13位から選択されるアミノ酸のうち1又は数個のアミノ酸が欠失、付加又は置換されているアミノ酸配列;
(vi) 配列番号:1において、3位、6位、及び13位から選択されるアミノ酸のうち1又は数個のアミノ酸が置換されているアミノ酸配列;及び
(vii) 配列番号:1において、13位のアミノ酸が置換されているアミノ酸配列;
〔3〕
以下の(viii)から(xviii)のいずれかのアミノ酸配列からなるポリペプチドを含むヘマグルチニン結合ペプチド:
(viii) Thr-MeGly-Lys-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg(配列番号:36);
(ix) Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ala-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg(配列番号:37);
(x) Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Lys-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg(配列番号:38);
(xi) Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Glu-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg(配列番号:39);
(xii) Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Hyp-Arg(配列番号:40);
(xiii) Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Ala(配列番号:41);
(xiv) Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Glu(配列番号:42);
(xv) Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Lys(配列番号:43);
(xvi) Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Dap(配列番号:44);
(xvii) 配列番号:36〜44のいずれかにおいて、1又は数個のアミノ酸が欠失、付加又は置換されているアミノ酸配列;及び
(xviii) 配列番号:36〜44のいずれかと90%以上配列同一性を有するアミノ酸配列;
〔4〕下記式(I)のアミノ酸配列を含むヘマグルチニン結合ペプチド:
(i) Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13(配列番号:3)(I)
(式中、
Xaa1は、Ser又はThrであり、
Xaa2は、N-メチルアミノ酸であり、
Xaa3は、任意のアミノ酸であり、
Xaa4は、塩基性アミノ酸であり、
Xaa5は、Valであり、
Xaa6は、塩基性アミノ酸であり、
Xaa7は、Tyrであり
Xaa8は、Ser又はThrであり、
Xaa9は、Valであり、
Xaa10は、MePheであり、
Xaa11は、Asnであり、
Xaa12は、MeAlaであり、
Xaa13は、Val又はSerである。);
〔5〕Xaa2は、MePhe又はMeGlyであり、
Xaa3は、MeGly又はThrであり、
Xaa4は、Hisであり、
Xaa6は、His又はArgである、上記〔4〕に記載のヘマグルチニン結合ペプチド;
〔6〕Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13が、
Ser-MePhe-MeGly-His-Val-His-Tyr-Ser-Val-MePhe-Asn-MeAla-Val、又は、
Thr-MeGly-Thr-His-Val-Arg-Tyr-Thr-Val-MePhe-Asn-MeAla-Ser
である、上記〔4〕又は〔5〕に記載のヘマグルチニン結合ペプチド;
〔7〕環状化している、上記〔1〕から〔6〕のいずれか1項に記載のヘマグルチニン結合ペプチド;
〔8〕N末端から3アミノ酸以内にクロロアセチル化アミノ酸を有し、C末端から3アミノ酸以内にシステインを有する、上記〔7〕に記載のヘマグルチニン結合ペプチド;
〔9〕N末端にクロロアセチル−Trpを含み、C末端にCysを含み、これらのチオエーテル結合により環状化している、上記〔7〕に記載のヘマグルチニン結合ペプチド;
〔10−1〕上記〔1〕から〔9〕のいずれか1項に記載のヘマグルチニン結合ペプチドを含む、インフルエンザの予防又は治療のための医薬組成物;
〔10−2〕有効量の上記〔1〕から〔9〕のいずれか1項に記載のヘマグルチニン結合ペプチドを投与することを含む、インフルエンザの予防又は治療方法;
〔11〕上記〔1〕から〔9〕のいずれか1項に記載のヘマグルチニン結合ペプチドを含む、インフルエンザウイルス検出薬;
〔12〕上記〔11〕に記載のインフルエンザ検出薬を含む、インフルエンザウイルス検出用キット、
に関する。
また、本発明のペプチドを、ノイラミニダーゼやM2タンパク質等を標的とする薬剤と組み合わせることにより、薬剤耐性変異体が出現する確率をより低くすることができるものと考えられる。
さらに、本発明に係るペプチドは、感染から一定時間経過後に投与しても十分な抗インフルエンザウイルス効果が得られるので、インフルエンザの治療薬として有用性が高い。
本発明に係るヘマグルチニン結合ペプチドの一態様は、以下の(i)〜(iv)のいずれかのアミノ酸配列からなるポリペプチドを含む。
(i) Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg(配列番号:1);
(ii) Arg-Val-Ser-MePhe-Thr-Tyr-MePhe-MeSer-Tyr-Thr-Pro-Ser(配列番号:2);
(iii) 配列番号:1又は2において、1又は数個のアミノ酸が欠失、付加又は置換されているアミノ酸配列;及び
(iv) 配列番号:1又は2と90%以上配列同一性を有するアミノ酸配列。
(v) 配列番号:1において、3位、6位、12位及び13位から選択されるアミノ酸のうち1又は数個のアミノ酸が欠失、付加又は置換されているアミノ酸配列;
(vi) 配列番号:1において、3位、6位、及び13位から選択されるアミノ酸のうち1又は数個のアミノ酸が置換されているアミノ酸配列;
(vii) 配列番号:1において、13位のアミノ酸が置換されているアミノ酸配列;
(viii) Thr-MeGly-Lys-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg(配列番号:36);
(ix) Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ala-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg(配列番号:37);
(x) Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Lys-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg(配列番号:38);
(xi) Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Glu-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg(配列番号:39);
(xii) Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Hyp-Arg(配列番号:40);
(xiii) Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Ala(配列番号:41);
(xiv) Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Glu(配列番号:42);
(xv) Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Lys(配列番号:43);
(xvi) Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Dap(配列番号:44);
(xvii) 配列番号:36〜44のいずれかにおいて、1又は数個のアミノ酸が欠失、付加又は置換されているアミノ酸配列;及び
(xviii) 配列番号:36〜44のいずれかと90%以上配列同一性を有するアミノ酸配列。
本明細書において「アミノ酸」は、その最も広い意味で用いられ、天然アミノ酸に加え、その誘導体や人工のアミノ酸を含む。誘導体としては、例えば、タンパク質を構成する天然アミノ酸が修飾されたアミノ酸も含む。そのようなアミノ酸の例としては、ヒドロキシル基が導入されたアミノ酸であるヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン等、アミノ基が導入されたアミノ酸であるジアミノプロピオン酸等が挙げられる。
(1)翻訳合成された後に修飾を受けたポリペプチド上のアミノ酸残基に相当するアミノ酸(例えば、リン酸化チロシン、アセチル化リジン、ファルネシル化システイン)
(2)リボソーム上での翻訳合成には用いられないが天然に存在するアミノ酸
(3)天然に存在しない人工アミノ酸(非天然型アミノ酸)
配列番号:1において、12位のアミノ酸がヒドロキシアミノ酸で置換されているアミノ酸配列からなるポリペプチド;
配列番号:1において、13位のアミノ酸が、塩基性アミノ酸で置換されているアミノ酸配列からなるポリペプチド;
配列番号:1において、13位のアミノ酸が、アルギニンより小さいアミノ酸で置換されているアミノ酸配列からなるポリペプチド;
等が挙げられる。
塩基性アミノ酸としては、例えば、アルギニン、リジン、シトルリン、オルニチン、クレアチン、ヒスチジン、ジアミノブタン酸、ジアミノプロピオン酸等が挙げられ、一態様において、例えば、リジン又はジアミノプロピオンを置換に用いることができる。
アルギニンより小さいアミノ酸は、置換後の側鎖がアルギニンより短いアミノ酸であれば特に限定されず、例えば、アラニン、グルタミン酸及び2,3−ジアミノプロピオン酸から選択されるアミノ酸を置換に用いることができる。
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13(配列番号:3)(I)
式中、
Xaa1は、Ser又はThrであり、
Xaa2は、N-メチルアミノ酸であり、
Xaa3は、任意のアミノ酸であり、
Xaa4は、塩基性アミノ酸であり、
Xaa5は、Valであり、
Xaa6は、塩基性アミノ酸であり、
Xaa7は、Tyrであり
Xaa8は、Ser又はThrであり、
Xaa9は、Valであり、
Xaa10は、MePheであり、
Xaa11は、Asnであり、
Xaa12は、MeAlaであり、
Xaa13は、Val又はSerを表す。
Xaa3は、MeGly又はThrであってもよく、
Xaa4は、Hisであってもよく、
Xaa6は、His又はArgであってもよい。
Ser-MePhe-MeGly-His-Val-His-Tyr-Ser-Val-MePhe-Asn-MeAla-Val(配列番号:4)、又は、
Thr-MeGly-Thr-His-Val-Arg-Tyr-Thr-Val-MePhe-Asn-MeAla-Ser(配列番号:5)
であってもよい。
式中、MeAlaは、N−メチルアラニンを示す。
また、本発明のペプチドの誘導体としては、リン酸化、メチル化、アセチル化、アデニリル化、ADPリボシル化、糖鎖付加などの修飾が加えられたもの、他のペプチドやタンパク質との融合ペプチドも挙げられる。これらの誘導体は、公知の方法又はそれに準ずる方法で当業者が調製することができる。
ペプチドを環状化することにより、ペプチドの構造を安定化させ、標的への親和性を高めることができる場合がある。
(A−2)のアミノ酸としては、例えばcysteine、homocysteine、mercaptonorvaline、mercaptonorleucine、2-amino-7-mercaptoheptanoic acid、2-amino-8- mercaptooctanoic acid、及びこれらのアミノ酸のSH基をいったん保護しておいた後に保護基を脱保護したアミノ酸、及びこれらに対応するD-アミノ酸誘導体などが挙げられる。
環状化方法は、例えば、Kawakami, T. et al., Nature Chemical Biology 5, 888-890 (2009);Yamagishi, Y. et al., ChemBioChem 10, 1469-1472 (2009);Sako, Y. et al., Journal of American Chemical Society 130, 7932-7934 (2008);Goto, Y. et al., ACS Chemical Biology 3, 120-129 (2008);Kawakami T. et al, Chemistry & Biology 15, 32-42 (2008)、WO2008/117833に記載された方法に従って行うことができる。
(B−2)のアミノ酸としては、例えば、azidoalanine、2-amino-4-azidobutanoic acid、azidoptonorvaline、 azidonorleucine、2-amino-7-azidoheptanoic acid、2-amino-8-azidooctanoic acidを用いることができる。また、azidoacetyl化や3-azidopentanoyl化したアミノ酸を用いることもできる。azidoacetyl化アミノ酸としては、N-azidoacetyl-L-alanine、N-azidoacetyl-L-phenylalanine、N-azidoacetyl-L-tyrosine、N-azidoacetyl-L-tryptophan、N-3-(4-pentynoylamido)benzoyl-L-phenylalanine、N-3-(4-pentynoylamido)benzoyl-L-tyrosine、N-3-(4-pentynoylamido)benzoyl-L-tryptophane、β-N-azidoacetyl-L-diaminopropanoic acid、γ-N-azidoacetyl-L-diaminobutyric acid、σ-N-azidoacetyl-L-ornithine、ε-N-azidoacetyl-L-lysine、及びこれらに対応するD-アミノ酸誘導体などが挙げられる。
環状化方法は、例えば、Sako, Y. et al., Journal of American Chemical Society 130, 7932-7934 (2008)、WO2008/117833に記載された方法に従って行うことができる。
(C−2)のアミノ酸としては、5-hydroxytryptophan (WOH)が挙げられる。
環状化方法は、例えば、Yamagishi, Y. et al., ChemBioChem 10, 1469-1472 (2009)、WO2008/117833に記載された方法に従って行うことができる。
(D−2)のアミノ酸としては、例えばcysteine、homocysteine、mercaptonorvaline、mercaptonorleucine、2-amino-7-mercaptoheptanoic acid、2-amino-8- mercaptooctanoic acid、及びこれらのアミノ酸のSH基をいったん保護しておいた後に保護基を脱保護したアミノ酸、及びこれらに対応するD-アミノ酸誘導体などが挙げられる。
環状化方法は、例えば、WO2012/074129に記載された方法に従って行うことができる。
(E−2)のアミノ酸としては、例えばcysteine、homocysteine、mercaptonorvaline、mercaptonorleucine、2-amino-7-mercaptoheptanoic acid、2-amino-8- mercaptooctanoic acid、及びこれらのアミノ酸のSH基をいったん保護しておいた後に保護基を脱保護したアミノ酸、及びこれらに対応するD-アミノ酸誘導体などが挙げられる。
例えば、本発明のヘマグルチニン結合ペプチドは、以下のアミノ酸配列からなる環状ペプチドを含むことができる。
(I) Cyclo(Ac-Trp-Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg-Cys)-amide(配列番号:10);
(II) 配列番号:10において、4位及び7位、13位及び14位から選択されるアミノ酸のうち1又は数個のアミノ酸が欠失、付加又は置換されているアミノ酸配列;
(III) 配列番号:10において、4位、7位及び14位から選択されるアミノ酸のうち1又は数個のアミノ酸が置換されているアミノ酸配列;
(IV) 配列番号:10において、14位のアミノ酸が置換されているアミノ酸配列;及び
(V)配列番号26から35のいずれかのアミノ酸配列。
ヘマグルチニンには、サブタイプが少なくとも16種類存在し、H1〜H16と呼ばれる。インフルエンザの亜型名のHはヘマグルチニンを示す。
次に、第一アミノ酸のα−アミノ基の保護基を脱離させるとともに、主鎖のカルボキシ基以外のすべての官能基が保護された第二のアミノ酸を加え、当該カルボキシ基を活性化させて、第一及び第二のアミノ酸を結合させる。さらに、第二のアミノ酸のα−アミノ基を脱保護し、主鎖のカルボキシ基以外のすべての官能基が保護された第三のアミノ酸を加え、当該カルボキシ基を活性化させて、第二及び第三のアミノ酸を結合させる。これを繰り返して、目的とする長さのペプチドが合成されたら、すべての官能基を脱保護する。
α−アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル(Cbz又はZ)基、tert−ブトキシカルボニル(Boc)基、フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)基、ベンジル基、アリル基、アリルオキシカルボニル(Alloc)基等が挙げられる。
Cbz基はフッ化水素酸、水素化等によって脱保護でき、Boc基はトリフルオロ酢酸(TFA)により脱保護でき、Fmoc基はピペリジンによる処理で脱保護できる。
α−カルボキシ基の保護は、メチルエステル、エチルエステル、ベンジルエステル、tert−ブチルエステル、シクロヘキシルエステル等を用いることができる。
アミノ酸のその他の官能基として、セリンやトレオニンのヒドロキシ基はベンジル基やtert−ブチル基で保護することができ、チロシンのヒドロキシ基は2−ブロモベンジルオキシカルボニル希やtert−ブチル基で保護する。リジン側鎖のアミノ基、グルタミン酸やアスパラギン酸のカルボキシ基は、α−アミノ基、α−カルボキシ基と同様に保護することができる。
本発明のペプチドをコードする核酸は、公知の方法又はそれに準ずる方法で調製することができる。例えば、自動合成装置によって合成することができる。得られたDNAをベクターに挿入するために制限酵素認識部位を加えたり、できたペプチド鎖を酵素などで切り出すためのアミノ酸配列をコードする塩基配列を組み込んでもよい。
上述のとおり、本発明のペプチドを膜透過性ペプチド等と融合させる場合、上記核酸は、膜透過性ペプチドをコードする核酸も含む。
宿主由来のプロテアーゼによる分解を抑制するため、目的のペプチドを他のペプチドとのキメラペプチドとして発現させるキメラタンパク質発現法を用いることもできる。この場合、上記核酸としては、目的とするペプチドと、これに結合するペプチドとをコードする核酸が用いられる。
発現ベクターには、DNA複製開始点(ori)、選択マーカー(抗生物質抵抗性、栄養要求性等)、エンハンサー、スプライシングシグナル、ポリA付加シグナル、タグ(FLAG、HA、GST、GFPなど)をコードする核酸等を組み込むこともできる。
粗抽出液又は培養上清からの精製も公知の方法又はそれに準ずる方法(例えば、塩析、透析法、限外ろ過法、ゲルろ過法、SDS−PAGE法、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィー等)で行うことができる。
得られたペプチドは、公知の方法又はそれに準ずる方法で遊離体から塩に、又は塩から遊離体に変換してもよい。
これらを含む系に、透析を用いて連続的にエネルギーを供給することで、数100μgから数mg/mLのタンパク質を生産することができる。遺伝子DNAからの転写を併せて行うためにRNAポリメラーゼを含む系としてもよい。市販されている無細胞翻訳系として、大腸菌由来の系としてはロシュ・ダイアグノスティックス社のRTS−100(登録商標)、PGI社のPURESYSTEM(登録商標)等、小麦胚芽抽出液を用いた系としてはゾイジーン社やセルフリーサイエンス社のもの等を使用できる。
無細胞翻訳系によれば、発現産物を精製することなく純度の高い形で得ることができる。
かかるリボザイムとしては、フレキシザイム(flexizyme)(H. Murakami, H. Saito, and H. Suga, (2003), Chemistry & Biology, Vol. 10, 655-662; H. Murakami, D. Kourouklis, and H. Suga, (2003), Chemistry & Biology, Vol. 10, 1077-1084; H. Murakami, A. Ohta, H. Ashigai, H. Suga (2006) Nature Methods 3, 357-359 "The flexizyme system: a highly flexible tRNA aminoacylation tool for the synthesis of nonnatural peptides";N. Niwa, Y. Yamagishi, H. Murakami, H. Suga (2009) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19, 3892-3894 "A flexizyme that selectively charges amino acids activated by a water-friendly leaving group";及びWO2007/066627等)が挙げられる。フレキシザイムは、原型のフレキシザイム(Fx)、及び、これから改変されたジニトロベンジルフレキシザイム(dFx)、エンハンスドフレキシザイム(eFx)、アミノフレキシザイム(aFx)等の呼称でも知られる。
後述する実施例に示されるとおり、本発明のペプチドは、インフルエンザウイルス表面のヘマグルチニンに結合することにより、抗インフルエンザウイルス効果を示す。従って、本発明のペプチドを含む組成物は、インフルエンザの予防又は治療剤として有用であり、同様に、本発明のペプチドは、インフルエンザの予防又は治療方法において有用である。
本明細書において、インフルエンザとは、インフルエンザウイルスによる急性感染症をいう。感染すると、ヒトにおいては高熱、筋肉痛などを伴う風邪様の症状があらわれる。腹痛、嘔吐、下痢などの胃腸症状を伴う場合もあり、合併症として肺炎とインフルエンザ脳症がある。
本明細書において感染とは、ウイルスが皮膚や粘膜を介して生体に侵入する過程、又は、ウイルスが膜融合により細胞内に侵入する過程のいずれかを指す用語として用いられる。また、本明細書においてウイルス感染とは、症状の有無にかかわらずウイルスが生体内に侵入している状態をいう。
また、後述する実施例に示されるとおり、本発明のペプチドは、ヘマグルチニンに対する中和活性を有するので、インフルエンザワクチンと同様の効果を得られうるものと理解される。
上記医薬組成物は、ポリペプチドが代謝及び排泄されやすい性質に鑑みて、各種の修飾を行うことができる。例えば、ポリペプチドにポリエチレングリコール(PEG)や糖鎖を付加して血中滞留時間を長くし、抗原性を低下させることができる。また、ポリ乳酸・グリコール(PLGA)などの生体内分解性の高分子化合、多孔性ヒドロキシアパタイト、リポソーム、表面修飾リポソーム、不飽和脂肪酸で調製したエマルジョン、ナノパーティクル、ナノスフェア等を徐放化基剤として用い、これにポリペプチドを内包させてもよい。経皮投与する場合、弱い電流を皮膚表面に流して角質層を透過させることもできる(イオントフォレシス法)。
製剤化は、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、溶解剤、溶解補助剤、着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、pH調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを適宜使用し、常法により行うことができる。
製剤化に用いられる成分の例としては、精製水、食塩水、リン酸緩衝液、デキストロース、グリセロール、エタノール等薬学的に許容される有機溶剤、動植物油、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ソルビトール、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、コーンスターチ、無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ぺクチン、メチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンガム、アラビアゴム、トラガント、カゼイン、寒天、ポリエチレングリコール、ジグリセリン、グリセリン、プロピレングリコール、ワセリン、パラフィン、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル、高級アルコール、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、等が挙げられるがこれらに限定されない。
上記医薬組成物は、ペプチドが経粘膜吸収されにくいことに鑑みて、難吸収性薬物の吸収を改善する吸収促進剤を含むことができる。かかる吸収促進剤としては、ポリオキシエチレンラウリルエーテル類、ラウリル硫酸ナトリウム、サポニン等の界面活性剤;グリココール酸、デオキシコール酸、タウロコール酸等の胆汁酸塩;EDTA、サリチル酸類等のキレート剤;カプロン酸、カプリン酸、ラウリン酸、オレイン酸、リノール酸、混合ミセル等の脂肪酸類;エナミン誘導体、N-アシルコラーゲンペプチド、N-アシルアミノ酸、シクロデキストリン類、キトサン類、一酸化窒素供与体等を用いることができる。
注射剤は、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、アルコール類等を含むことができる。さらに、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解剤、溶解補助剤、防腐剤等を加えることができる。
本発明は、本発明のペプチドを含むインフルエンザウイルス検出薬も包含する。本発明のペプチドは、インフルエンザウイルス表面のヘマグルチニンに特異的に結合する。従って、例えば、ELISA法等のイムノアッセイにおける抗インフルエンザ抗体に代えて、本発明のペプチドを用いて試料中のインフルエンザウイルスを検出することができる。
検出薬として用いる場合、本発明のペプチドは、検出可能に標識してもよい。ペプチドの標識は、例えば、ペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ等の酵素、125I、131I、35S、3H等の放射性物質、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ダンシルクロリド、フィコエリトリン、テトラメチルローダミンイソチオシアネート、近赤外蛍光材料等の蛍光物質、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、エクオリン等の発光物質で標識した抗体が用いられる。その他、金コロイド、量子ドットなどのナノ粒子で標識した抗体を検出することもできる。
また、イムノアッセイでは、本発明のペプチドをビオチンで標識し、酵素等で標識したアビジン又はストレプトアビジンを結合させて検出することもできる。
イムノアッセイの中でも、酵素標識を用いるELISA法は、簡便且つ迅速に抗原を測定することができて好ましい。例えば、インフルエンザウイルスのヘマグルチニン以外の部分を特異的に認識する抗体を固相担体に固定し、サンプルを添加して反応させた後、標識した本発明のペプチドを添加して反応させる。洗浄後、酵素基質と反応、発色させ、吸光度を測定することにより、インフルエンザウイルスを検出することができる。固相担体に固定した抗体と試料を反応させた後、標識していない本発明のペプチドを添加し、本発明のペプチドに対する抗体を酵素標識してさらに添加してもよい。
酵素基質は、酵素がペルオキシダーゼの場合、3,3'−diaminobenzidine(DAB)、3,3',5,5'−tetramethylbenzidine(TMB)、o−phenylenediamine(OPD)等を用いることができ、アルカリホスファターゼの場合、p−nitropheny phosphate(NPP)等を用いることができる。
[ヘマグルチニンに結合する特殊環状ペプチドの化学合成1]
特許文献3と同様のスクリーニング方法で、ヘマグルチニン結合ペプチドを同定した。当該ペプチドが実際にヘマグルチニンに対する結合活性を持つかどうか、インフルエンザウイルスの増殖に対する阻害活性を持つかどうかを確認する目的で、化学合成した。
ペプチド合成は、自動合成機SyroI(Biotage Japan社)を用い、9−フルオレニルメトキシカルボニル基(Fmoc基)をαアミノ基の保護基として用いる一般的な固相合成法に従って行った。
Rink Amide AM resin(Novabiochem社)の3μmol相当を合成用チップに加え、2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate(HBTU)、及びFmoc基で保護したアミノ酸(いずれもNovabiochem社)を順次反応させた。
N末端のトリプトファンを連結してFmocを外したのち、1-methyl-2-pyrrolidinone(NMP;Nacalai Tesuque社)に溶解したN−ヒドロキシコハク酸クロロアセチルを6当量加えて1時間静置した。
得られたペプチドレジンを、N,N-dimethylformamide(DMF;Nacalai Tesuque社)と塩化メチレンで3回洗浄して乾燥し、トリフルオロ酢酸−水−トリイソプロピルシランの混合物(体積比で90:5:5)を加えて室温で2時間攪拌した。
エーテル沈殿により切断された粗ペプチドを回収し、ジエチルエーテルで2回洗浄して乾燥したのち、終濃度が10mMとなるように125mMのトリスヒドロキシメチルアミノメタンを含む80%DMSO水溶液を加えて、室温で1時間攪拌した。
環状ペプチド溶液を酸性にして濾過し、C4カラム(Cosmosil AR300 5C4(10×250mm、Nacalai Tesuque社)を用いた逆相高速液体クロマトグラフィーで目的物を精製した。移動相として0.1%トリフルオロ酢酸を含む水−アセトニトリルを用いた。生成したペプチドは、Autoflex II(Bruker Daltonics社)を用いてMALDI-TOF-MSにより同定した。
iHA-100
ClAc-Trp-Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg-Cys-amide(配列番号:6);
iHA-101
ClAc-Trp-Arg-Val-Ser-MePhe-Thr-Tyr-MePhe-MeSer-Tyr-Thr-Pro-Ser-Cys-amide(配列番号:7);
iHA-102
ClAc-Trp-Ser-MePhe-MeGly-His-Val-His-Tyr-Ser-Val-MePhe-Asn-MeAla-Val-Cys-amide(配列番号:8)、又は、
iHA-103
ClAc-Trp-Thr-MeGly-Thr-His-Val-Arg-Tyr-Thr-Val-MePhe-Asn-MeAla-Ser-Cys-amide(配列番号:9)
iHA-100
Cyclo(Ac-Trp-Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg-Cys)-amide(配列番号:10);
iHA-101
Cyclo(Ac-Trp-Arg-Val-Ser-MePhe-Thr-Tyr-MePhe-MeSer-Tyr-Thr-Pro-Ser-Cys)-amide(配列番号:11);
iHA-102
Cyclo(Ac-Trp-Ser-MePhe-MeGly-His-Val-His-Tyr-Ser-Val-MePhe-Asn-MeAla-Val-Cys)-amide(配列番号:12)、又は、
iHA-103
Cyclo(Ac-Trp-Thr-MeGly-Thr-His-Val-Arg-Tyr-Thr-Val-MePhe-Asn-MeAla-Ser-Cys)-amide(配列番号:13)
iHA-24(直鎖)
ClAc-Trp-Trp-Leu-Asp-Pro-Tyr-Trp-Leu-Thr-Trp-Tyr-Thr-Cys-Gly-amide(配列番号:14)
iHA-24(環状)
Cyclo(Ac-Trp-Trp-Leu-Asp-Pro-Tyr-Trp-Leu-Thr-Trp-Tyr-Thr-Cys)-Gly-amide(配列番号:15)
[インフルエンザウイルスに対するペプチドの活性の評価]
1.中和活性
インフルエンザウイルスに対するペプチドの中和活性を確認するため、ペプチドとインフルエンザウイルスをまず混合し、その後、この混合液と細胞を接触させる試験を行った。具体的な試験方法を以下に示す。
1) アッセイ3日前にMDCK細胞を6wellプレートへ2×105cells/wellで播いた。
2) インフルエンザウイルス感染前日に各ペプチド0.01μM、0.1μM、1μMを含有する細胞培養培地に交換して細胞を前処理した。
3) 各ペプチド0.01μM、0.1μM、1μMを含有する細胞培養培地110μlに55PFUのウイルス溶液110μlを混合し、CO2インキュベータにおいて37℃で1時間インキュベートした。
4) ペプチドとインキュベートしたウイルス液0.2mlを各wellに加え、全体に行き渡らせた。
5) 37℃又は34℃で1時間吸着させ、15分おきにプレートを揺らした。
6) ウイルス液を取り除き、BSA(-)/MEMで1回洗浄した。
7) 0.8%アガロースを加えた1%BSA/MEM 2mlを各wellに重層した。
8) アガロース凝固後、プレートの上下を反転させ、CO2インキュベータへ入れた。
9) 37℃又は34℃で2〜3日培養した。
10) 10%ホルマリンを加えた。室温で1時間固定した。
11) ホルマリンとアガロース培地を取り除き、水洗した。
12) 1%クリスタルバイオレットで1時間染色した。
13) 水洗、乾燥後にプラーク数を判定した。
上述の方法で中和活性を評価すると共に、アガロースゲル中に、ペプチド又は抗インフルエンザ薬を加えて、増殖阻害活性も評価した。具体的な試験方法を以下に示す。
1) アッセイ3日前にMDCK細胞を6wellプレートへ2×105cells/wellで播いた。
2) インフルエンザウイルス感染前日に各ペプチド0.01μM、0.1μM、1μMを含有する細胞培養培地に交換して細胞を前処理した。
3) 各ペプチド0.01μM、0.1μM、1μMを含有する細胞培養培地110μlに55PFUのウイルス溶液110μlを混合し、CO2インキュベータにおいて37℃で1時間インキュベートした。
4) ペプチドとインキュベートしたウイルス液0.2mlを各wellに加え、全体に行き渡らせた。
5) 37℃又は34℃で1時間吸着させ、15分おきにプレートを揺らした。
6) ウイルス液を取り除き、BSA(-)/MEMで1回洗浄した。
7) ペプチド0.01μM、0.1μM、1μM、10μg/mlアセチルトリプシン、0.8%アガロースを加えた1%BSA/MEM 2mlを各wellに重層した。又は、オセルタミビル(商品名タミフル)若しくはザナミビル(商品名リレンザ)を0.01μM、0.1μM、1μM含むアガロース培地を重層した。
8) アガロース凝固後、プレートの上下を反転させ、CO2インキュベータへ入れた。
9) 37℃又は34℃で2〜3日培養した。
10) 10%ホルマリンを加えた。室温,1時間固定した。
11) ホルマリンとアガロース培地を取り除き、水洗した。
12) 1%クリスタルバイオレットで1時間染色した。
13) 水洗、乾燥後にプラーク数を判定した。
3−1.インフルエンザウイルスH5N1 Vac-3に対するペプチドの活性評価結果
インフルエンザウイルスとしてH5N1 Vac-3を用い、ペプチドの中和活性、及び中和+増殖阻害活性を評価した結果を図1に示す。iHA-100〜103のいずれにおいても、用量依存的にプラーク数が減少した。iHA-100、102及び103は、ポジティブコントロールのiHA-24よりも著しく高く、ザナミビル(商品名リレンザ)に匹敵する抗ウイルス効果が見られた。
なお、使用したウイルスの量をBack-titrationを行って確認したが(図中Back)、所定のウイルス量であった。
高病原性トリインフルエンザウイルスとして、以下の3つを使用し、ペプチドの中和活性、及び中和+増殖阻害活性を評価した結果を図2に示す。
A/ws/Hokkaido/1/08 (clade 2.3)
A/ws/Mongolia/3/05(clade 2.2)
A/Vietnam/UT3040/04(clade 1)
iHA-100は、高病原性トリインフルエンザウイルス株に対しても、iHA-24よりはるかに高く、ザナミビルと同等の抗ウイルス効果を示した。
なお、使用したウイルスの量をBack-titrationを行って確認したが所定のウイルス量であった。
インフルエンザウイルスとして、H1N1-pdm2619に対するペプチドの中和活性、及び中和+増殖阻害活性を評価した結果を図3に示す。
iHA-100〜103のいずれにおいても、iHA-24と同等かそれ以上に、用量依存的にプラーク数が減少し、特にiHA-100では、ザナミビル(商品名リレンザ)に匹敵する抗ウイルス効果が見られた。
同様に、インフルエンザウイルスH2N2-Adachi株に対するペプチドの中和活性、及び中和+増殖阻害活性を評価した結果を図4に示す。
iHA-100において、iHA-24に比較して、用量依存的にプラーク数が減少し、ザナミビル(商品名リレンザ)に匹敵する抗ウイルス効果が見られた。
[特殊環状ペプチドiHA-100とZanamivirの治療効果の比較]
図5に示される手順で、マウスにiHA-100環状ペプチドとザナミビルを投与し、ウイルス感染による致死率を調べた。
結果を図6及び7に示す。iHA-100(図6)は、感染から6日後に投与を開始した群(iHA-100 6-10dpi)でも、致死率が低下した。一方、ザナミビル投与群(図7)は、感染から2日後に投与を開始しても死亡個体が認められ,4日目以降では全く治療効果を得られなかった(図7)。
[ヘマグルチニンに結合する特殊環状ペプチドの化学合成2]
実施例1と同様の手法を用いて、iHA-100(配列番号6)を改変した以下のペプチドを合成した。
iHA-100-D4K
ClAc-Trp-Thr-MeGly-Lys-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg-Cys-amide(配列番号:16);
iHA-100-S7A
ClAc-Trp-Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ala-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg-Cys-amide(配列番号:17);
iHA-100-S7K
ClAc-Trp-Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Lys-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg-Cys-amide(配列番号:18);
iHA-100-S7E
ClAc-Trp-Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Glu-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg-Cys-amide(配列番号:19);
iHA-100-P13hyP
ClAc-Trp-Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Hyp-Arg-Cys-amide(配列番号:20);
iHA-100-R14A
ClAc-Trp-Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Ala-Cys-amide(配列番号:21);
iHA-100-R14E
ClAc-Trp-Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Glu-Cys-amide(配列番号:22);
iHA-100-R14K
ClAc-Trp-Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Lys-Cys-amide(配列番号:23);
iHA-100-R14Dap
ClAc-Trp-Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Dap-Cys-amide(配列番号:24);
iHA-100-COOH
ClAc-Trp-Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg-Cys-COOH(配列番号:25);
なお、上記ペプチド中、Dapは、2,3−ジアミノプロピオン酸であり、Hypは4−ヒドロキシプロリンである。
iHA-100-D4K
Cyclo(Ac-Trp-Thr-MeGly-Lys-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg-Cys)-amide(配列番号:26);
iHA-100-S7A
Cyclo(Ac-Trp-Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ala-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg-Cys)-amide(配列番号:27);
iHA-100-S7K
Cyclo(Ac-Trp-Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Lys-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg-Cys)-amide(配列番号:28);
iHA-100-S7E
Cyclo(Ac-Trp-Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Glu-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg-Cys)-amide(配列番号:29);
iHA-100-P13hyP
Cyclo(Ac-Trp-Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Hyp-Arg-Cys)-amide(配列番号:30);
iHA-100-R14A
Cyclo(Ac-Trp-Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Ala-Cys)-amide(配列番号:31);
iHA-100-R14E
Cyclo(Ac-Trp-Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Glu-Cys)-amide(配列番号:32);
iHA-100-R14K
Cyclo(Ac-Trp-Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Lys -Cys)-amide(配列番号:33);
iHA-100-R14Dap
Cyclo(Ac-Trp-Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Dap -Cys)-amide(配列番号:34);
iHA-100-COOH
Cyclo(Ac-Trp-Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg-Cys)-COOH(配列番号:35)。
[インフルエンザウイルスに対するペプチドの活性の評価2]
実施例4で合成したiHA-100、iHA-100-D4K、iHA-100-S7A、iHA-100-S7K、iHA-100-S7E、iHA-100-R14A、iHA-100-R14E、iHA-100-R14K、iHA-100-R14Dap及びiHA-100-COOHの環状ペプチドを用い、プラークアッセイ法により、インフルエンザウイルスに対する各ペプチドの増殖阻害活性を評価した。各ペプチドの含有量としては、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μM、0.0003μM及び0.0001μMの含有量でも試験を行った。
結果を図9に示す。いずれのペプチドの場合も、用量依存的にプラーク数が減少した。iHA-100-R14A、iHA-100-R14E及びiHA-100-R14Dapでは、高い抗ウイルス効果が見られ、特に、iHA-100-R14A及びiHA-100-R14Dapは、低濃度の場合でも高い抗ウイルス効果が見られた。
Claims (9)
- 以下の(i)から(iv)のいずれかのアミノ酸配列からなるポリペプチドを含むヘマグルチニン結合ペプチド:
(i)Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg(配列番号:1);
(ii)配列番号:1において、3位、6位、12位及び13位から選択されるアミノ酸のうち1個のアミノ酸が欠失、付加又は置換されているアミノ酸配列;
(iii)Arg-Val-Ser-MePhe-Thr-Tyr-MePhe-MeSer-Tyr-Thr-Pro-Ser(配列番号:2);
(iv)配列番号:2と90%以上配列同一性を有するアミノ酸配列。 - 以下の(viii)から(xviii)のいずれかのアミノ酸配列からなるポリペプチドを含むヘマグルチニン結合ペプチド:
(viii)Thr-MeGly-Lys-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg(配列番号:36);
(ix)Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ala-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg(配列番号:37);
(x)Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Lys-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg(配列番号:38);
(xi)Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Glu-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Arg(配列番号:39);
(xii)Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Hyp-Arg(配列番号:40);
(xiii)Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Ala(配列番号:41);
(xiv)Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Glu(配列番号:42);
(xv)Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Lys(配列番号:43);
(xvi)Thr-MeGly-Asp-MePhe-MePhe-Ser-MeSer-His-Tyr-Thr-Val-Pro-Dap(配列番号:44)。 - 下記式(I)のアミノ酸配列からなるポリペプチドを含むヘマグルチニン結合ペプチド:
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13(配列番号:3)(I)
(式中、
Xaa1は、Ser又はThrであり、
Xaa2は、MePhe又はMeGlyであり、
Xaa3は、MeGly又はThrであり、
Xaa4は、Hisであり、
Xaa5は、Valであり、
Xaa6は、His又はArgであり、
Xaa7は、Tyrであり
Xaa8は、Ser又はThrであり、
Xaa9は、Valであり、
Xaa10は、MePheであり、
Xaa11は、Asnであり、
Xaa12は、MeAlaであり、
Xaa13は、Val又はSerであり、
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13が、以下の(i)から(iv)のいずれかのアミノ酸配列である:
(i)Ser-MePhe-MeGly-His-Val-His-Tyr-Ser-Val-MePhe-Asn-MeAla-Val(配列番号:4);
(ii)Thr-MeGly-Thr-His-Val-Arg-Tyr-Thr-Val-MePhe-Asn-MeAla-Ser(配列番号:5);
(iii)配列番号4又は5において、1位、2位、3位、6位、8位及び13位から選択されるアミノ酸のうち1個のアミノ酸が置換されているアミノ酸配列。)。 - 環状化している、請求項1から3のいずれか1項に記載のヘマグルチニン結合ペプチド。
- N末端から3アミノ酸以内にクロロアセチル化アミノ酸を有し、C末端から3アミノ酸以内にシステインを有する、請求項4に記載のヘマグルチニン結合ペプチド。
- N末端にクロロアセチル−Trpを含み、C末端にCysを含み、これらのチオエーテル結合により環状化している、請求項4に記載のヘマグルチニン結合ペプチド。
- 請求項1から6のいずれか1項に記載のヘマグルチニン結合ペプチドを含む、インフルエンザの予防又は治療のための医薬組成物。
- 請求項1から6のいずれか1項に記載のヘマグルチニン結合ペプチドを含む、インフルエンザウイルス検出薬。
- 請求項8に記載のインフルエンザウイルス検出薬を含む、インフルエンザウイルス検出用キット。
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