JPWO2007037069A1 - 医療用粒子及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)核となる粒子の表面に高分子化合物を含む層を形成した医療用粒子であって、前記高分子化合物が少なくとも生理活性物質を固定化する官能基を有するエチレン系不飽和重合性モノマー(a)から誘導される繰り返し単位を含み、かつ少なくとも片側の末端に反応性官能基を有する重合体であることを特徴とする医療用粒子、
(2)核となる粒子の表面に高分子化合物を含む層を形成した医療用粒子であって、前記高分子化合物が少なくとも生理活性物質を固定化する官能基を有するエチレン系不飽和重合性モノマー(a)及びアルキレングリコール残基を有するエチレン系不飽和重合性モノマー(b)から誘導される繰り返し単位を含み、かつ少なくとも片側の末端に反応性官能基を有する共重合体であることを特徴とする医療用粒子、
(3)核となる粒子の表面に高分子化合物を含む層を形成した医療用粒子であって、前記高分子化合物が少なくとも生理活性物質を固定化する官能基を有するエチレン系不飽和重合性モノマー(a)、アルキレングリコール残基を有するエチレン系不飽和重合性モノマー(b)及び疎水基を有するエチレン系不飽和重合性モノマー(c)から誘導される繰り返し単位を含み、かつ少なくとも片側の末端に反応性官能基を有する共重合体であることを特徴とする医療用粒子、
(4)前記反応性官能基の少なくとも一部が前記粒子の表面に共有結合を形成している(1)〜(3)いずれか記載の医療用粒子、
(5)前記重合体又は共重合体の少なくとも片側の末端が下記の一般式[1]で表される(1)〜(4)いずれか記載の医療用粒子、
(6)前記一般式[1]中の反応性部位がアルコキシル基であることを特徴とする(5)記載の医療用粒子、
(7)生理活性物質を固定化する官能基を有するエチレン系不飽和重合性モノマー(a)の官能基がアルデヒド基、活性エステル基、エポキシ基、ビニルスルホン基、ビオチンから選ばれる少なくとも一つの官能基である(1)〜(6)いずれか記載の医療用粒子、
(8)生理活性物質を固定化する官能基を有するエチレン系不飽和重合性モノマー(a)が下記の一般式[2]で表される活性エステル基を有するモノマーである(1)〜(7)いずれか記載の医療用粒子、
(9)前記活性エステル基がp−ニトロフェニルエステル又はN−ヒドロキシスクシンイミドエステルである(8)記載の医療用粒子、
(10)アルキレングリコール残基を有するエチレン系不飽和重合性モノマー(b)が下記の一般式[3]で表されるモノマーである(2)〜(9)いずれか記載の医療用粒子、
(11)アルキレングリコール残基を有するエチレン系不飽和重合性モノマー(b)がメトキシポリエチレングリコール(メタ)アクリレートまたはエトキシポリエチレングリコール(メタ)アクリレートである(2)〜(10)いずれか記載の医療用粒子、
(12)前記メトキシポリエチレングリコール(メタ)アクリレートまたはエトキシポリエチレングリコール(メタ)アクリレートのエチレングリコール残基の平均繰り返し数が3〜100である(11)記載の医療用粒子、
(13)疎水基を有するエチレン系不飽和重合性モノマー(c)の疎水基がアルキル基である(3)〜(12)いずれか記載の医療用粒子、
(14)疎水基を有するエチレン系不飽和重合性モノマー(c)の疎水基が炭素数3〜20のアルキル基である(3)〜(13)いずれか記載の医療用粒子、
(15)前記疎水基を有するエチレン系不飽和重合性モノマー(c)がn―ブチルメタクリレート、n−ドデシルメタクリレート、n−オクチルメタクリレート、及びシクロヘキシルメタクリレートから選ばれる少なくとも一つのモノマーである(14)記載の医療用粒子、
(16)核となる粒子が無機材料からなることを特徴とする(1)〜(15)いずれか記載の医療用粒子、
(17)前記無機材料が無機酸化物からなることを特徴とする(16)記載の医療用粒子、
(18)前記無機酸化物をアルコキシシランで表面処理したことを特徴とする (17)記載の医療用粒子、
(19)前記アルコキシシランがテトラアルコキシシランを含むことを特徴とする(18)記載の医療用粒子、
(20)前記テトラアルコキシシランがテトラメトキシシラン、テトラエトキシシラン、テトラプロポキシシラン、及びテトラブトキシシランから選ばれる少なくとも1つであることを特徴とする(19)記載の医療用粒子、
(21)前記テトラアルコキシシランがテトラエトキシシランを含むことを特徴とする(19)記載の医療用粒子、
(22)前記無機酸化物が酸化ケイ素または酸化チタンであることを特徴とする(17)〜(21)いずれか記載の医療用粒子、
(23)(1)〜(22)いずれか記載の医療用粒子の製造方法であって、前記高分子化合物を直接核となる粒子表面に塗布する工程を含む医療用粒子の製造方法、
(24)(1)〜(22)いずれか記載の医療用粒子の製造方法であって、前記高分子化合物を溶媒に溶解させた溶液を調製する工程、前記溶液を核となる粒子表面に塗布する工程、及び乾燥させる工程、を含む医療用粒子の製造方法、
(25)前記溶液が、前記高分子化合物を5重量%以上含有することを特徴とする(24)記載の医療用粒子の製造方法、
(26)前記溶液を核となる粒子に塗布する工程において、前記溶液と核となる粒子とを含む混合物を作製する工程、及び溶媒の一部を大気圧または減圧下で除去する工程を含むことを特徴とする(24)または(25)記載の医療用粒子の製造方法、
(27)前記高分子化合物又は前記溶液を核となる粒子表面に塗布する工程の前に、更に粒子をアルコキシシランで表面処理する工程を含む(23)〜(26)いずれか記載の医療用粒子の製造方法、
(28)前記粒子をアルコキシシランで表面処理する工程が、前記粒子及び前記アルコキシシランをアルカリ触媒を含む溶液中で攪拌混合した後、乾燥し、酸を含む水溶液中で攪拌する工程、を含む(27)記載の医療用粒子の製造方法、
(29)前記酸が無機酸であることを特徴とする(28)記載の医療用粒子の製造方法、
(30)前記無機酸が塩酸であることを特徴とする(29)記載の医療用粒子の製造方法、
(31)前記高分子化合物又は前記溶液を核となる粒子表面に塗布する工程の後に、更に加熱処理する工程を含む(23)〜(30)いずれか記載の医療用粒子の製造方法、
(32)前記溶媒がシクロヘキサノンを含み、核となる粒子が酸化ケイ素からなる(23)〜(31)いずれか記載の医療用粒子の製造方法、
である。
また、該高分子化合物を粒子表面にグラフトする前に、核となる粒子表面に活性化のための処理を施すことにより、グラフトされる該高分子化合物の量が均一に増加するため、得られるグラフト化粒子への生理活性物質の固定化量を増大することができる。更に、本発明の粒子は、核となる粒子の表面に高分子化合物を含む層を形成しているので、核となる粒子を適宜選択することで粒子径の制御や粒子の強度を適宜調節することが可能である。例えば、核となる粒子を比重の大きな無機材料とすることにより、製造後の分離回収を容易にすることも可能である。
Xの繰り返し数pは1〜100の整数であり、Xがアルキレングリコール残基の場合、より好ましくは2〜90の整数であり、最も好ましくは2〜80の整数である。各種pの混合物である場合には、高分子化合物全体としては、pは平均値として特定される。繰り返し数pが2以上の場合は、繰り返されるXは同一であっても、異なっていてもよい。
式[2]で、Xがアルキル基の場合、p個分のアルキル基の炭素数の合計((X)p)が1〜100であることが好ましく、1〜20であることがより好ましい。アルキル基は特に構造を限定されるものではなく、直鎖であっても、分岐していても、環状になっていてもよい。
なお、高分子化合物の末端の反応性官能基の少なくとも一部が核となる粒子表面と共有結合を形成しているかは、一般的にその反応条件から当業者の経験則により推定できる。実験的に確認する場合には後述の実施例に記載したように、高分子化合物の良溶媒で粒子を洗浄後、例えばアルカリ水溶液で処理して生理活性物質を固定化する官能基が遊離してくることを確認できれば、高分子化合物が粒子表面に共有結合を形成していると評価できる。また、高分子化合物が粒子表面に共有結合を形成していることは、例えば固体NMR等を用いて確認することが可能である。
0.01molのポリエチレングリコールモノメタクリレート(日本油脂株式会社製Blenmer PE−200)を20mLのクロロホルムに溶解させた後、−30℃まで冷却した。−30℃に保ちながらこの溶液に、予め作製しておいた0.01molのp−ニトロフェニルクロロフォーメート(Aldrich社製)と0.01molのトリエチルアミン(和光純薬工業株式会社製)及びクロロホルム20mLの均一溶液をゆっくりと滴下した。−30℃にて1時間反応させた後、室温でさらに2時間溶液を撹拌した。その後反応液から塩をろ過により除去し、溶媒を留去してp−ニトロフェニルオキシカルボニル−ポリエチレングリコールメタクリレート(以下MEONPと記載)粗体を得た。さらに、得られた粗体をシリカゲルカラムにて精製を行った。得られたモノマーを重クロロホルム溶媒中1H―NMRで測定し、エチレングリコール残基が4.5単位含まれていることを確認した。
MEONPを1.0mol/Lになるように脱水エタノールに溶解させ、そこにさらに(3−メルカプトプロピル)ジメチルエトキシシラン(以下MPDESと記載、アヅマックス社製)及び2、2−アゾビスイソブチロニトリル(以下AIBNと記載、和光純薬工業株式会社製)をそれぞれ0.07mol/Lになるように添加し、均一になるまで撹拌した。その後、アルゴンガス雰囲気下、60℃で24時間反応させた後、ジエチルエーテル中に滴下し、沈殿を収集した。得られた高分子化合物を重クロロホルム溶媒中1H−NMRで測定し、7.4及び8.3ppm付近に現れるMEONPのベンゼン環に帰属されるピーク、0.7ppm付近に現れるMPDESのSiに結合したメチレンに帰属されるピークの積分値よりこの高分子化合物の組成比を算出したところ、MEONPは96mol%、MPDESは4mol%であった。
数平均分子量Mn=約1100のポリエチレングリコールメチルエーテルメタクリレート(別名メトキシポリエチレングリコールメタクリレート、以下PEGMA1100と記載、Aldrich社製)、MEONPを脱水エタノールに溶解させ、モノマー混合溶液を作製した。総モノマー濃度は0.3mol/L、それぞれのモル比はPEGMA1100、MEONPの順に70:30である。そこにさらにMPDES及びAIBNとをそれぞれ0.003mol/Lになるように添加し、均一になるまで撹拌した。その後、アルゴンガス雰囲気下、60℃で6時間反応させた後、反応溶液をジエチルエーテル中に滴下し、沈殿を収集した。得られた高分子化合物を重エタノール溶媒中1H−NMRで測定し、3.4ppm付近に現れるPEGMAの末端メトキシ基に帰属されるピーク、7.6及び8.4ppm付近に現れるMEONPのベンゼン環に帰属されるピーク、0.7ppm付近に現れるMPDESのSiに結合したメチレンに帰属されるピーク、それぞれの積分値より、この高分子化合物の組成比を算出したところ、PEGMA1100は66mol%、MEONPは34mol%、MPDESは0.7mol%であった。
前記合成例1で示した高分子化合物の0.3wt%シクロヘキサノン溶液に、粒径45〜75μm、細孔径100nmのシリカビーズ(MB−1000、富士シリシア化学株式会社製)を浸漬し、ボルテックスミキサーでよく撹拌した。吸引ろ過によりビーズを回収し、よく乾燥させた後、150℃で2時間加熱処理を施した。
実施例1と同様に、前記合成例2で示した高分子化合物を塗布し、加熱処理を施したビーズを作製した。
前記合成例1で示した高分子化合物の0.3wt%シクロヘキサノン溶液に、平均粒径45μm、細孔径5〜7nmのシリカビーズ(シリカゲル60N、以下Si60Nと記載、関東化学株式会社製)を浸漬し、ボルテックスミキサーでよく撹拌した。吸引ろ過によりビーズを回収し、よく乾燥させた後、150℃で2時間加熱処理を施した。
前記合成例1で示した高分子化合物の10wt%シクロヘキサン溶液に、Si60Nを浸漬し、ボルテックスミキサーでよく撹拌した。吸引ろ過によりビーズを回収し、よく乾燥させた後、150℃で2時間加熱処理を施した。
実施例3と同様に、前記合成例2で示した高分子化合物を塗布し、加熱処理を施したビーズを作製した。
実施例4と同様に、前記合成例2で示した高分子化合物を塗布し、加熱処理を施したビーズを作製した。
前記合成例2で示した高分子化合物の50wt%シクロヘキサン溶液に、Si60Nを浸漬し、ボルテックスミキサーでよく撹拌した。吸引ろ過によりビーズを回収し、よく乾燥させた後、150℃で2時間加熱処理を施した。
メタノール480mlと10%アンモニア水120mlを混合した溶液にSi60N15gを分散させた。そこに3mmolのテトラエトキシシラン(別名テトラエチルオルトシリケート、以下TEOSと記載、和光純薬工業株式会社製)をメタノール12.7mlに溶解した溶液を滴下した。16時間室温で撹拌した後、遠心分離により上澄みを除去した。再びメタノールで分散させ、遠心分離により上澄みを除去する操作を3回繰り返した後、吸引ろ過によりビーズを回収し、よく乾燥させた。得られたシリカビーズの内10gを2Nの塩酸300mlに分散させ、2時間室温で攪拌した。遠心分離により上澄みを除去した後、超純水に分散させ、遠心分離により上澄みを除去する操作を上澄みが中性になるまで数回繰り返した。その後、メタノールに分散した後、吸引ろ過によりビーズを回収し、よく乾燥させた。その後、このシリカビーズに実施例1と同様に、前記合成例2で示した高分子化合物を塗布し、加熱処理を施したビーズを作製した。
実施例1及び2のビーズそれぞれ約20mgを1mol/Lの2−アミノエタノール(溶媒:ジメチルスルホキシド)で40℃にて1晩処理し、MEONPの不活性化を行った。よく乾燥させた後、45mg/mLのウシ血清アルブミン(BSA)のPBS溶液を1mL加え、4℃にて17時間処理した。その後、遠心分離を行い、上澄みの除去を行った。これにPBSを加え、ボルテックスミキサーでよくリンスし、上澄みを除去する作業を3回繰り返した。そこにドデシルスルホン酸ナトリウム(SDS)1wt%のPBS溶液を2mL加え、1時間静置し、粒子表面に吸着したBSAを剥がしとった。上澄みを回収してMicro−BCA法の測定試料とした。Micro−BCA法はPIERCE社製Micro BCATM Pritein Assay Kitを用いて行った。この試薬は、希薄溶液中のタンパク質濃度(0.5〜20μg/mL)を測定する試薬であり、タンパク質の存在下で第一銅イオンに着色錯体を形成させるためのキレート試薬として、ビシンコニン酸を利用している。この測定法の標準的なプロトコールに従ってサンプルを調整し、562nmの吸光度により非特異的吸着のBSA量を定量した。
実施例1〜8のビーズそれぞれ約150mgを約1.7mLのジメチルスルホキシド(以下DMSOと記載)中に投入し、ボルテックスミキサーでよく撹拌後、40℃の恒温シェーカーで1時間撹拌した。シリカビーズを沈殿させた後、DMSOを入れ替え、さらに同じ操作を2回繰り返した。その後DMSOをエタノールに交換し、よく乾燥させた。
前項で得られたビーズを約20mg採取し、それぞれ約2mLの0.01N水酸化ナトリウム水溶液に投入した。ボルテックスミキサーでよく撹拌後、室温にて1時間静置した。これらの操作によりMEONPのp−ニトロフェノールを遊離させた。上澄み液を採取し、400nmの吸光度から活性エステル当量を以下のように算出した。
濃度既知のp−ニトロフェノール水溶液を用いて、p−ニトロフェノールの400nmにおける吸光度の検量線を作成した。ビーズより遊離させたp−ニトロフェノールの量をこの検量線を用いて算出し、ビーズの単位重量あたりの活性エステル当量を決定した。
実施例1に用いたシリカビーズを、高分子化合物を塗布せずにそのまま用い、前記と同様、非特異的吸着量評価をMicro−BCA法によりBSA吸着量を測定した。
Claims (32)
- 核となる粒子の表面に高分子化合物を含む層を形成した医療用粒子であって、前記高分子化合物が少なくとも生理活性物質を固定化する官能基を有するエチレン系不飽和重合性モノマー(a)から誘導される繰り返し単位を含み、かつ少なくとも片側の末端に反応性官能基を有する重合体であることを特徴とする医療用粒子。
- 核となる粒子の表面に高分子化合物を含む層を形成した医療用粒子であって、前記高分子化合物が少なくとも生理活性物質を固定化する官能基を有するエチレン系不飽和重合性モノマー(a)及びアルキレングリコール残基を有するエチレン系不飽和重合性モノマー(b)から誘導される繰り返し単位を含み、かつ少なくとも片側の末端に反応性官能基を有する共重合体であることを特徴とする医療用粒子。
- 核となる粒子の表面に高分子化合物を含む層を形成した医療用粒子であって、前記高分子化合物が少なくとも生理活性物質を固定化する官能基を有するエチレン系不飽和重合性モノマー(a)、アルキレングリコール残基を有するエチレン系不飽和重合性モノマー(b)及び疎水基を有するエチレン系不飽和重合性モノマー(c)から誘導される繰り返し単位を含み、かつ少なくとも片側の末端に反応性官能基を有する共重合体であることを特徴とする医療用粒子。
- 前記反応性官能基の少なくとも一部が前記粒子の表面に共有結合を形成している請求の範囲第1項〜第3項のいずれかに記載の医療用粒子。
- 前記一般式[1]中の反応性部位がアルコキシル基であることを特徴とする請求の範囲第5項に記載の医療用粒子。
- 生理活性物質を固定化する官能基を有するエチレン系不飽和重合性モノマー(a)の官能基がアルデヒド基、活性エステル基、エポキシ基、ビニルスルホン基、ビオチンから選ばれる少なくとも一つの官能基である請求の範囲第1項〜第6項のいずれかに記載の医療用粒子。
- 前記活性エステル基がp−ニトロフェニルエステル又はN−ヒドロキシスクシンイミドエステルである請求の範囲第8項に記載の医療用粒子。
- アルキレングリコール残基を有するエチレン系不飽和重合性モノマー(b)がメトキシポリエチレングリコール(メタ)アクリレートまたはエトキシポリエチレングリコール(メタ)アクリレートである請求の範囲第2項〜第10項のいずれかに記載の医療用粒子。
- 前記メトキシポリエチレングリコール(メタ)アクリレートまたはエトキシポリエチレングリコール(メタ)アクリレートのエチレングリコール残基の平均繰り返し数が3〜100である請求の範囲第11項に記載の医療用粒子。
- 疎水基を有するエチレン系不飽和重合性モノマー(c)の疎水基がアルキル基である請求の範囲第3項〜第12項のいずれかに記載の医療用粒子。
- 疎水基を有するエチレン系不飽和重合性モノマー(c)の疎水基が炭素数3〜20のアルキル基である請求の範囲第3項〜第13項のいずれかに記載の医療用粒子。
- 前記疎水基を有するエチレン系不飽和重合性モノマー(c)がn―ブチルメタクリレート、n−ドデシルメタクリレート、n−オクチルメタクリレート、及びシクロヘキシルメタクリレートから選ばれる少なくとも一つのモノマーである請求の範囲第14項に記載の医療用粒子。
- 核となる粒子が無機材料からなることを特徴とする請求の範囲第1項〜第15項のいずれかに記載の医療用粒子。
- 前記無機材料が無機酸化物からなることを特徴とする請求の範囲第16項に記載の医療用粒子。
- 前記無機酸化物をアルコキシシランで表面処理したことを特徴とする請求の範囲第17項に記載の医療用粒子。
- 前記アルコキシシランがテトラアルコキシシランを含むことを特徴とする請求の範囲第18項に記載の医療用粒子。
- 前記テトラアルコキシシランがテトラメトキシシラン、テトラエトキシシラン、テトラプロポキシシラン、及びテトラブトキシシランから選ばれる少なくとも1つであることを特徴とする請求の範囲第19項に記載の医療用粒子。
- 前記テトラアルコキシシランがテトラエトキシシランを含むことを特徴とする請求の範囲第19項に記載の医療用粒子。
- 前記無機酸化物が酸化ケイ素または酸化チタンであることを特徴とする請求の範囲第17項〜第21項のいずれかに記載の医療用粒子。
- 請求の範囲第1項〜第22項のいずれかに記載の医療用粒子の製造方法であって、前記高分子化合物を直接核となる粒子表面に塗布する工程を含む医療用粒子の製造方法。
- 請求の範囲第1項〜第22項のいずれかに記載の医療用粒子の製造方法であって、前記高分子化合物を溶媒に溶解させた溶液を調製する工程、前記溶液を核となる粒子表面に塗布する工程、及び乾燥させる工程、を含む医療用粒子の製造方法。
- 前記溶液が、前記高分子化合物を5重量%以上含有することを特徴とする請求の範囲第24項に記載の医療用粒子の製造方法。
- 前記溶液を核となる粒子に塗布する工程において、前記溶液と核となる粒子とを含む混合物を作製する工程、及び溶媒の一部を大気圧または減圧下で除去する工程を含むことを特徴とする請求の範囲第24項又は第25項に記載の医療用粒子の製造方法。
- 前記高分子化合物又は前記溶液を核となる粒子表面に塗布する工程の前に、更に粒子をアルコキシシランで表面処理する工程を含む請求の範囲第23項〜第26項のいずれかに記載の医療用粒子の製造方法。
- 前記粒子をアルコキシシランで表面処理する工程が、前記粒子及び前記アルコキシシランをアルカリ触媒を含む溶液中で攪拌混合した後、乾燥し、酸を含む水溶液中で攪拌する工程、を含む請求の範囲第27項に記載の医療用粒子の製造方法。
- 前記酸が無機酸であることを特徴とする請求の範囲第28項に記載の医療用粒子の製造方法。
- 前記無機酸が塩酸であることを特徴とする請求の範囲第29項に記載の医療用粒子の製造方法。
- 前記高分子化合物又は前記溶液を核となる粒子表面に塗布する工程の後に、更に加熱処理する工程を含む請求の範囲第23項〜第30項のいずれかに記載の医療用粒子の製造方法。
- 前記溶媒がシクロヘキサノンを含み、核となる粒子が酸化ケイ素からなる請求の範囲第23項〜第31項のいずれかに記載の医療用粒子の製造方法。
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