JPWO2006077724A1 - がんワクチン製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】 従来のがんワクチンはキラーT細胞のみ、もしくはキラーT細胞とヘルパーT細胞の活性化にとどまり、それらと同時に抗原提示細胞を活性化する明らかな能力を有する実用的ながんワクチン製剤は達成されていなかった。【解決手段】 がん抗原と疎水化多糖類との複合体と、Toll様受容体に結合する抗原提示細胞刺激薬剤、例えば溶連菌抽出物とを組合わせてなる製剤は、がん細胞に対する抗原特異的な免疫を誘導し活性化する際の主要な担当細胞である抗原提示細胞、キラーT細胞、ヘルパーT細胞のいずれをも活性化して強いワクチン効果を発揮する。本発明のワクチン製剤は、がん抗原に対する免疫応答、特に細胞傷害性T細胞及びヘルパーT細胞の活性化及び誘導作用を有しており、がんの治療または予防用ワクチンとして用いることができる。【選択図】 図1
Description
本発明は、がんワクチン製剤に関する。さらに詳しくは、抗原たんぱくと疎水化多糖類との複合体微粒子とToll様受容体に結合して抗原提示細胞を刺激する薬剤とを組合わせてなるがんワクチン製剤に関する。本発明のがんワクチン製剤は、抗原に対して特異的な細胞傷害性T細胞(以下、「キラーT細胞」と称する)及びヘルパーT細胞を活性化及び誘導し、また、樹状細胞などの抗原提示細胞(以下、「APC」と称する)を活性化する作用を有しているために、がんワクチンとして極めて有用である。
永年にわたるがんに対する免疫応答の解析は、宿主の腫瘍拒絶における細胞性免疫の重要性を明らかにしてきた。CD8陽性キラーT細胞が多くの腫瘍系で直接腫瘍を破壊するエフェクター細胞であること、その働きを調節するCD4陽性ヘルパーT細胞の重要性、および両者のT細胞に抗原を提示し、さまざまな接着分子やサイトカインなどで刺激活性化する樹状細胞を中心とした抗原提示細胞の役割と位置づけが明らかとなってきた。
生体内でがんを直接駆逐する役割を担うキラーT細胞は、抗原認識レセプターががん細胞の細胞表面に存在しているMHCクラス1分子と結合した8〜10アミノ酸の抗原ペプチドと反応することにより活性化される。1980年代末に、がんに特異的に反応するキラーT細胞の認識する抗原ペプチドとその支配遺伝子が初めて報告され、その後多くのヒト及び実験動物のがん細胞で、キラーT細胞の認識抗原ペプチドとその支配遺伝子が同定、報告されてきた。
一方、キラーT細胞は、別のTリンパ球集団であるヘルパーT細胞の助けを必要とする。ヘルパーT細胞はMHCクラス2分子に、15〜20アミノ酸のペプチドが結合したものを抗原として認識する。ヘルパーT細胞はIL−2のようなサイトカインの働きを中心として、付近に存在するキラーT細胞を活性化するとともに、重要な抗原提示細胞である樹状細胞と反応してそれらを活性化し、その結果樹状細胞が有効にキラーT細胞を刺激するという機構の存在も報告された。このようにキラーT細胞、ヘルパーT細胞そして樹状細胞は、細胞間相互作用によりお互いに刺激され、その結果がんに対する免疫応答が増強されていく機構が明らかになりつつある。
がん細胞を直接的に攻撃するキラーT細胞をより効果的に活性化するためには、上述のようにヘルパーT細胞の役割が重要である。活性化されたヘルパーT細胞は、サイトカイン産生や樹状細胞の活性化を通じて、がん抗原特異的キラーT細胞の活性化と増殖を増幅する。それとともに、抗原特異的なキラーT細胞の活性の維持にも重要な貢献をすることが示されている。さらに、ヘルパーT細胞の存在がキラーT細胞の腫瘍局所への集積にも重要であるという報告もあり、キラーT細胞の認識抗原ばかりでなく、ヘルパーT細胞の認識抗原も含む多価性がんワクチンの開発が期待されてきた(非特許文献1)。
発明者らは、キラーT細胞の活性化をより有効に誘導するべく、ヘルパーT細胞の活性化をあわせて目指せるようながんワクチンの開発に取り組み、その一つとして、キラーT細胞及びヘルパーT細胞のおのおのの抗原ペプチドが存在しているHER2の遺伝子組換えたんぱくを大腸菌で作製し、疎水化多糖類との複合体(CHP−HER2)を作製した。この複合体は樹状細胞にエンドサイトーシスにより取り込まれた後に、組換えたんぱくか複合体自身が細胞質に入り、内在性たんぱくと同様のプロセスを経てMHCクラス1分子結合抗原ペプチドとして細胞表面に提示されることが明らかとなった。
さらにこの複合体を取り込んだ樹状細胞はMHCクラス2分子結合抗原ペプチドも効率よく産生し、ヘルパーT細胞を特異的に活性化しうることもわかっている。このように疎水化多糖類は抗原たんぱく分子との複合体として、T細胞性免疫誘導のための優れた抗原デリバリーシステムとなりうる(特許文献1、非特許文献2)。現実に発明者らは組換えHER2たんぱくと疎水化多糖類の複合体をクリニカルグレードで作製し、HER2陽性の難治性がんの患者を対象として、がんワクチンの臨床試験を実施して、抗原特異的な抗体産生及びキラーT細胞、ヘルパーT細胞の活性化を観察した。
上述のように樹状細胞で代表されるAPCは、がんワクチンの作用機構において重要な役割を果たすが、本来は病原微生物などの感染初期に迅速に対応するシステムとしての自然免疫の担い手と考えられてきた。しかし、近年APCも外来抗原を認識するシステムを有することが明らかとなり、その認識に必須の機能分子としてToll様受容体(以下、「TLR」と称する)が複数見出されてその機能が注目されている。すなわち、未成熟の樹状細胞が微生物などの外来抗原を捕捉して刺激されるとTLRを通したシグナルによって成熟し、同時にCD80,CD83,CD86,MHCクラス1及びMHCクラス2等の分子の発現を増強する。これらの分子はT細胞に抗原を提示するに当って必須の分子であったり、また共刺激分子であって、抗原特異的なT細胞の活性化と増殖を大いに促進する分子である。また、TLRからのシグナルはヘルパーT細胞の分化を1型ヘルパーT細胞に方向づけると考えられている(非特許文献3、非特許文献4)。このことはTLRを通した樹状細胞の刺激伝達はがんに対するキラーT細胞およびヘルパーT細胞の抗原特異的活性化と増殖に極めて大きな効果を及ぼすことを示唆する。
発明者らはがん抗原たんぱくHER2と疎水化多糖類CHPからなるワクチンCHP−HER2の研究開発の過程でがん細胞を攻撃するT細胞をより活性化し、より多くすることでワクチンの効果を高めることを目的として、様々な試みを行った。その内、顆粒球・マクロファージ・コロニー刺激因子(以下これらを総称して、「GM−CSF」と略称する)は、骨髄細胞を顆粒球やマクロファージなどの貪食細胞に分化させ、遊走を促す作用を有し、抗原提示細胞の成熟と機能発現に有効であると考えられた。そこで上述のワクチン効果増強作用の有無を調べたところ、CHP−HER2に比してGM−CSF併用ではHER2特異的キラーT細胞が高頻度で検出された。しかしながら、GM−CSFの製造あるいは入手は容易ではなく、極めて高価であるという問題点を有している。
本発明者らは、すでに永年にわたってがん治療に使われ副作用など安全性についても充分に判明している薬剤に着目し検討した結果、溶連菌抽出物がGM−CSFと同等もしくはそれ以上にがん抗原―疎水化多糖類複合体微粒子のワクチン効果を増強することを初めて見出した。
ところで、溶連菌抽出物は最近の研究報告において、複数のTLRに作用し、樹状細胞を活性化する可能性が示唆されていたが、樹状細胞による抗原取り込みや抗原提示及びT細胞の活性化と活性維持において抗原―疎水化多糖類複合体が有すると考えられる効果を増強するか否かは明らかでなかった。しかしながら、本発明により、抗原―疎水化多糖類複合体と溶連菌抽出物とを組み合わせた薬剤は、がん抗原―疎水化多糖類複合体のみから成る薬剤をはるかに凌ぐワクチン効果を示し、安全かつ強力ながんワクチンとして用いることを可能とした。
こうして、第1の発明に係るがんワクチン製剤は、がん抗原たんぱくと疎水化多糖類との複合体である薬剤と、Toll様受容体に結合して抗原提示細胞を刺激する薬剤とを組合わせてなる。
こうして、第1の発明に係るがんワクチン製剤は、がん抗原たんぱくと疎水化多糖類との複合体である薬剤と、Toll様受容体に結合して抗原提示細胞を刺激する薬剤とを組合わせてなる。
また、第2の発明に係る2剤キットは、がん抗原たんぱくと疎水化多糖類との複合体である薬剤と、Toll様受容体に結合して抗原提示細胞を刺激する薬剤とを各々個別に製剤化してなる。
上記第1の発明、または第2の発明においては、Toll様受容体に結合して抗原提示細胞を刺激する薬剤が、溶連菌抽出物またはCpG DNAであることが好ましい。
また、疎水化多糖類の構成多糖類がプルランまたはマンナンであり、疎水基がコレステロールであることが好ましい。
また、がん抗原たんぱくがHER2,NY−ESO−1あるいはMAGE A4のいずれかであることが好ましい。
上記第1の発明、または第2の発明においては、Toll様受容体に結合して抗原提示細胞を刺激する薬剤が、溶連菌抽出物またはCpG DNAであることが好ましい。
また、疎水化多糖類の構成多糖類がプルランまたはマンナンであり、疎水基がコレステロールであることが好ましい。
また、がん抗原たんぱくがHER2,NY−ESO−1あるいはMAGE A4のいずれかであることが好ましい。
また、がん抗原たんぱくがHER2,NY−ESO−1およびMAGE A4のうちのいずれか2つまたは3つの混合物であることが好ましい。
第3の発明に係るがんワクチンの効果増強方法は、がん抗原たんぱくと疎水化多糖類との複合体である薬剤と、Toll様受容体に結合して抗原提示細胞を刺激する薬剤とを実質的に同時にまたは連続して投与することを特徴とする。この発明において、Toll様受容体に結合して抗原提示細胞を刺激する薬剤が溶連菌抽出物であることが好ましい。
第3の発明に係るがんワクチンの効果増強方法は、がん抗原たんぱくと疎水化多糖類との複合体である薬剤と、Toll様受容体に結合して抗原提示細胞を刺激する薬剤とを実質的に同時にまたは連続して投与することを特徴とする。この発明において、Toll様受容体に結合して抗原提示細胞を刺激する薬剤が溶連菌抽出物であることが好ましい。
本発明は、抗原たんぱくと疎水化多糖類との複合体微粒子と、Toll様受容体に結合して抗原提示細胞を刺激する薬剤とを組合わせてなるがんワクチン製剤を提供するものである。これを投与することにより、体内でがん抗原に対する抗体の産生やがん細胞を傷害する細胞性免疫が強化され、がん患者の病態や生活の質を改善する有効ながん治療剤の一つとして医療に大きく貢献することが期待できる。
次に、本発明の実施形態について、図面を参照しつつ詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は、下記の実施形態によって限定されるものではなく、その要旨を変更することなく、様々に改変して実施することができる。また、本発明の技術的範囲は、均等の範囲にまで及ぶものである。
本発明において用いる抗原たんぱく、疎水化多糖類及びToll様受容体に結合して抗原提示細胞を刺激する薬剤としては以下のものが挙げられる。
本発明において用いる抗原たんぱくとしては、MAGE,BAGE,GAGE,NY−ESO−1などのがん精巣抗原、CDK−1,MUM−1,CASP−8などのがん特異的変異抗原、MART−1,TRP,チロシナーゼ、gp100,PSA,プロテイナーゼ3などの組織特異的抗原、HER2/neu,CEA,SART1などのがん高発現たんぱく質抗原、EBウイルス、パピローマウイルス、成人白血病ウイルスなどのウイルスのたんぱく質抗原が挙げられる。
本発明において用いる抗原たんぱくとしては、MAGE,BAGE,GAGE,NY−ESO−1などのがん精巣抗原、CDK−1,MUM−1,CASP−8などのがん特異的変異抗原、MART−1,TRP,チロシナーゼ、gp100,PSA,プロテイナーゼ3などの組織特異的抗原、HER2/neu,CEA,SART1などのがん高発現たんぱく質抗原、EBウイルス、パピローマウイルス、成人白血病ウイルスなどのウイルスのたんぱく質抗原が挙げられる。
本発明に用いる疎水化多糖類における多糖類は、糖残基がグリコシド結合した高分子であれば特に限定されることはないが、好ましくはプルランまたはマンナンが用いられる。疎水基としては、例えば、1本鎖及び2本鎖のアルキル基またはステロール残基を100単糖あたり1〜5個(質量比で5%以下)導入したものが望ましい。疎水基がステロール基の場合は好ましくはコレステロールを用いることができ、アルキル基の場合は好ましくは炭素数10〜18のアルキル基を用いることができる。
疎水化多糖類と抗原たんぱくとの複合体は、疎水化多糖類の集合体微粒子と抗原たんぱくとを室温で混合した後に、ゲルクロマトグラフ法で処理することにより単離・精製できる。
疎水化多糖類と抗原たんぱくとの複合体は、疎水化多糖類の集合体微粒子と抗原たんぱくとを室温で混合した後に、ゲルクロマトグラフ法で処理することにより単離・精製できる。
本発明に用いる、Toll様受容体に結合して抗原提示細胞を刺激する薬剤としては、グラム陰性細菌、グラム陽性細菌などの微生物死菌やその構成成分、例えばリポ多糖、ペプチドグリカン、核酸、脂質たんぱく、脂質ペプチドなどが挙げられるが、好ましくは溶連菌抽出物(ストレプトコッカス・ピオゲネスのペニシリン処理凍結乾燥粉末、商品名ピシバニール)あるいはCpG DNAが用いられる。
本発明のワクチン製剤は、通常、上記有効成分、すなわち抗原たんぱくと疎水化多糖類との複合体及び溶連菌抽出物などの抗原提示細胞刺激薬剤、を薬理学的に許容されうる担体とともに混合し、あるいは抗原―疎水化多糖類複合体と溶連菌抽出物などの抗原提示細胞刺激薬剤とを別個に製剤したキットとして皮下、静脈内、筋肉内への非経口投与に適した剤型の製剤とすることができる。免疫感作に必要な本発明のワクチン製剤の投与量は適宜決定できるが、例えば、通常投与量としては抗原たんぱくとして50μg/回〜150μg/回程度の量を目安とし、これに相当する抗原―疎水化多糖類複合体と溶連菌抽出物を乾燥菌体として0.01mg〜1.0mg相当とを一つの剤型として、あるいは別個の製剤として投与する。別個の製剤として投与する際には投与部位において実質的に両製剤の有効成分が同時に共存することが肝要であり、したがって実質的に同時にまたは連続して両製剤を投与することが望ましい。投与は2〜20回行うのが適当である。
<溶連菌抽出物(OK432、商品名ピシバニール)によるCHP−HER2がんワクチンのHER2抗原特異的免疫反応増強効果>
6週令の雌BALB/Cマウスに、以下のように4種の異なる方法で免疫を行った。
1.CHP−HER2の20μgを単独皮下注射した。
2.CHP−HER2の20μgにGM−CSF1μgを混じたものを皮下注射した。
3.CHP−HER2の20μgにOK4320.1KE(乾燥菌体として0.01mgに相当)を混じたものを皮下注射した。
4.CHP−HER2の20μgに同量の不完全フロイントアジュバント(IFA)を混じたものを皮下注射した。
6週令の雌BALB/Cマウスに、以下のように4種の異なる方法で免疫を行った。
1.CHP−HER2の20μgを単独皮下注射した。
2.CHP−HER2の20μgにGM−CSF1μgを混じたものを皮下注射した。
3.CHP−HER2の20μgにOK4320.1KE(乾燥菌体として0.01mgに相当)を混じたものを皮下注射した。
4.CHP−HER2の20μgに同量の不完全フロイントアジュバント(IFA)を混じたものを皮下注射した。
ここで皮下注射は全量100μlとし、マウス背部に1週間間隔で2回の免疫を行った。免疫終了1週間後に、マウス脾細胞を回収し、CD8陽性細胞に単離し、ELISPOT(Enzyme-linked immunospot)アッセイを行った。標的細胞は、HER2由来のCTLエピトープであるp63−71ペプチドと、コントロールとしてERK2由来9mペプチドを用いそれぞれP1.HRT細胞にパルスし標的とした。図1に示すようにCHP−HER2単独投与に比較し、GM−CSF併用群、OK432併用群ではHER2特異的CD8陽性T細胞が3〜4倍の高頻度で検出された。一方、不完全フロイントアジュバント併用群は約2倍の増強効果にとどまった。
以上のように、本実施例によれば、BALB/Cマウスを対象として、CHP−HER2皮下注射によるHER2抗原特異的T細胞免疫反応をマウス脾細胞中のCD8陽性T細胞のγインタフェロン放出能をシングルセルレベルで観察するELISPOT法で評価した結果、OK432によるインビボ実験での免疫増強効果が明らかとなった。
腎盂腫瘍術後経過中に膀胱に再発が認められた患者について、再発部位の腫瘍細胞が免疫組織染色法(HercepTest, DAKO社、米国)によってHER2が2+と発現していることが確認された患者にCHP−HER2を投与した。CHP−HER2はHER2蛋白300μg相当量を2週間隔で皮下に接種した。4回目接種以後はCHP−HER2の接種と当時に0.02mgのOK432(中外製薬、日本)を投与した。初回接種前、4回目、6回目、9回目及び11回目の接種から14日後に、末梢血50mLを採取し、HER2抗原に対する免疫反応を、特異的抗体価とCD4+陽性Tリンパ球、CD8+陽性Tリンパ球について実施した。
11回目接種後までの全期間を通じて、有害事象としてはグレードIの皮膚反応が接種部位にみられたのみであった。また、腫瘍部位の増悪傾向はみられず病勢コントロールが可能であった。
11回目接種後までの全期間を通じて、有害事象としてはグレードIの皮膚反応が接種部位にみられたのみであった。また、腫瘍部位の増悪傾向はみられず病勢コントロールが可能であった。
血中抗体の量は次のようにELISA法によって測定した。すなわち、アミノ末端から146番目のアミノ酸までを含む部分HER2たんぱく(以下、「146HER2」)をイミュノプレート(Nunc社、デンマーク)の1ウェル当り10ng(液量として50μL)吸着させ、洗浄及びブロッキング操作を行った後、1:100〜1:62500の割合で希釈した患者血清を各ウェルに加えて10時間インキュベートした。洗浄後抗ヒトIgG(H+L chain)パーオキシダーゼ ヤギ抗体(MBL社、日本)とTMB基質(ピアース社、米国)を加えて発色させ、マイクロプレートリーダー モデル550(バイオラッド社、米国)で450nmにおける吸光度OD450を測定した。その結果、OD450が0.2を超える吸光度を示す希釈倍率が、接種前から2回目接種後までは500倍以下、3回目接種後は500倍、4回目接種後は2,500倍、5回目接種以降は12,500倍と血中抗体価が上昇することが観察された。
活性化リンパ球の測定に供するHER2抗原提示自己細胞は以下のようにして調整した。すなわち、患者末梢血からMACS CD4マイクロビーズ(ミルテニ バイオテック社、米国)を使ってCD4+Tリンパ球を分離し、10%ヒト血清を含むRPMI1640培地(ギブコ社、米国)に1ウェル当り1〜2x106細胞の密度で接種し、10μg/mLのフィトヘマグルチニン(シグマ社、米国)を加えた。3日後に組換えヒトIL−2(武田薬品、日本)とIL−7とを各ウェルに添加してインキュベートし、培養開始から14日〜21日の間に自己抗原提示細胞T−APCとして使用した。2.5〜5x106個のT−APCを146HER2−mRNAと混合し、電気穿孔装置ECM830(BTX社、米国)を使って、mRNAをT−APCに電気穿孔法で導入して、HER2抗原提示自己細胞146HER2−mRNA−transfected T−APCを作製した。
一方、患者末梢血からMACS CD8又はMACS CD4マイクロビーズ(ミルテニ バイオテック社、米国)を用いてCD8+Tリンパ球またはCD4+Tリンパ球を分離した。これらのTリンパ球を146HER2−mRNA−transfected T−APCとともに培養し、刺激した。8日目からはIL−2(10U/mL)添加培地にて培養を行った。
HER2抗原特異的Tリンパ球の測定は、次のようにELISPOT法を用いて行った。96ウェルELISPOTプレート(MAHA S4510、ミリポア社、米国)を抗ヒトインターフェロンγモノクローナル抗体(1−D1K、マブテック社、スエーデン)でコートし洗浄後、10%ヒト血清を含むRPMI1640でプレートをブロックした。感作したCD8+またはCD4+Tリンパ球5x104細胞とHER2抗原提示T−APCの1x105細胞とを各ウェルに入れて22時間共培養後、洗浄し、ビオチン化抗ヒトインターフェロンγモノクローナル抗体(7−B6−1、マブテック社、スエーデン)を加えた。一晩インキュベートした後、ストレプトアビディン・アルカリフォスファターゼ複合体(マブテック社、スエーデン)と90分間反応させた。プレートは洗浄後、アルカリフォスファターゼ複合体基質キット(バイオラッド社)で染色し、洗浄乾燥してスポットをELISPOTリーダー(カールツァイス社、ドイツ)で計数した。
その結果、接種前、1回接種後及び4回接種後には、抗原反応性インターフェロンγ産生リンパ球は認められなかったが、6回接種後にはインターフェロンγを産生するCD8+Tリンパ球が有意に認められ、9回接種後及び11回接種後にはインターフェロンγ産生CD8+Tリンパ球とCD4+Tリンパ球がともに検出されるようになった。
以上のように、本実施例によれば、がん患者にCHP−HER2とOK432とを同時接種してHER2抗原特異的免疫反応を解析した結果、HER2特異的抗体の産生もHER2特異的Tリンパ球活性化も接種回数とともに増加していることが明らかとなった。
以上のように、本実施例によれば、がん患者にCHP−HER2とOK432とを同時接種してHER2抗原特異的免疫反応を解析した結果、HER2特異的抗体の産生もHER2特異的Tリンパ球活性化も接種回数とともに増加していることが明らかとなった。
このように、本実施形態によれば、抗原たんぱくと疎水化多糖類との複合体微粒子と、Toll様受容体に結合して抗原提示細胞を刺激する薬剤とを組合わせて接種することにより、体内でがん抗原に対する抗体の産生増強、およびがん細胞を傷害する細胞性免疫の強化を図り、がん患者の病態や生活の質を改善する有効ながん治療剤の一つとして医療に大きく貢献することができる。
Claims (12)
- がん抗原たんぱくと疎水化多糖類との複合体である薬剤と、Toll様受容体に結合して抗原提示細胞を刺激する薬剤とを組合わせてなるがんワクチン製剤。
- 前記Toll様受容体に結合して抗原提示細胞を刺激する薬剤が、溶連菌抽出物またはCpG DNAであることを特徴とする請求項1に記載のがんワクチン製剤。
- 前記疎水化多糖類の構成多糖類がプルランまたはマンナンであり、疎水基がコレステロールであることを特徴とする請求項1または2に記載のがんワクチン製剤。
- 前記がん抗原たんぱくがHER2,NY−ESO−1あるいはMAGE A4のいずれかであることを特徴とする請求項1〜3の何れかに記載のがんワクチン製剤。
- 前記がん抗原たんぱくがHER2,NY−ESO−1およびMAGE A4のうちのいずれか2つまたは3つの混合物であることを特徴とする請求項1〜4の何れかに記載のがんワクチン製剤。
- がん抗原たんぱくと疎水化多糖類との複合体である薬剤と、Toll様受容体に結合して抗原提示細胞を刺激する薬剤とを各々個別に製剤化してなる2剤キット。
- 前記Toll様受容体に結合して抗原提示細胞を刺激する薬剤が、溶連菌抽出物またはCpG DNAであることを特徴とする請求項6に記載の2剤キット。
- 前記疎水化多糖類の構成多糖類がプルランまたはマンナンであり、疎水基がコレステロールであることを特徴とする請求項6または7に記載のがん2剤キット。
- 前記がん抗原たんぱくがHER2,NY−ESO−1あるいはMAGE A4のいずれかであることを特徴とする請求項6〜8の何れかに記載の2剤キット。
- 前記がん抗原たんぱくがHER2,NY−ESO−1およびMAGE A4のうちのいずれか2つまたは3つの混合物であることを特徴とする請求項6〜9の何れかに記載の2剤キット。
- がん抗原たんぱくと疎水化多糖類との複合体である薬剤と、Toll様受容体に結合して抗原提示細胞を刺激する薬剤とを実質的に同時にまたは連続して投与することを特徴とするがんワクチンの効果増強方法。
- Toll様受容体に結合して抗原提示細胞を刺激する薬剤が溶連菌抽出物であることを特徴とする請求項11に記載のがんワクチン効果増強方法。
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