JPWO2006030675A1 - ナチュラルキラー細胞の増殖剤及び増殖方法 - Google Patents
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Abstract
Description
1)前記第1剤は、ラクトフェリンの量として体重1kg当たり10〜2000mg/日となるように5〜10日間連日投与され、前記第2剤は、第1剤の投与終了の5〜2日前に、トール様受容体リガンドの量として体重1kg当たり10〜1000μg/日となるように投与されること。
2)ラクトフェリンを含む第1剤は経口投与され、トール様受容体リガンドを含む第2剤は腹腔内投与されること。
3)前記トール様受容体リガンドがポリイノシン酸−ポリシチジル酸(以下、「ポリIC」と記載することがある)であること。
4)体重1kg当たり10〜2000mg/日となるようにラクトフェリンを5〜10日間連日投与し、ラクトフェリンの投与終了の5〜2日前に、体重1kg当たり10〜1000μg/日となるようにトール様受容体リガンドを投与すること。
5)ラクトフェリンを経口投与し、トール様受容体リガンドを腹腔内投与すること。
6)前記トール様受容体リガンドがポリイノシン酸−ポリシチジル酸であること。
7)動物(ヒトを除く)に体重1kg当たり10〜2000mg/日となるようにラクトフェリンを5〜10日間連日投与し、ラクトフェリンの投与終了の5〜2日前に、体重1kg当たり10〜1000μg/日となるようにトール様受容体リガンドを投与し、同動物からナチュラルキラー細胞を採取すること。
8)ラクトフェリンを経口投与し、トール様受容体リガンドを腹腔内投与し、ナチュラルキラー細胞を腹腔から採取すること。
9)前記トール様受容体リガンドがポリイノシン酸−ポリシチジル酸であること。
10)動物(ヒトを除く)に被検物質を5〜10日間連日投与し、被検物質の投与終了の5〜2日前にトール様受容体リガンドを投与すること。
11)被検物質を経口投与し、トール様受容体リガンドを腹腔内投与すること。
12)前記トール様受容体リガンドがポリイノシン酸−ポリシチジル酸であること。
13)前記被検物質が飲食品又はその成分であること。
14)前記第1剤は、ラクトフェリンの量として体重1kg当たり10〜2000mg/日となるように5〜10日間連日投与され、前記第2剤は、第1剤の投与終了の5〜2日前に、トール様受容体リガンドの量として体重1kg当たり10〜1000μg/日となるように投与されること。
15)ラクトフェリンを含む第1剤は経口投与され、トール様受容体リガンドを含む第2剤は腹腔内投与されること。
16)前記トール様受容体リガンドがポリイノシン酸−ポリシチジル酸であること。
本発明に使用するラクトフェリンは、市販のラクトフェリンや、哺乳動物(例えば、ヒト、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ等)の初乳、移行乳、常乳、末期乳、又はこれらの乳の処理物である脱脂乳、ホエー等を原料とし、例えばイオン交換クロマトグラフィー等の常法により、前記原料から分離して得られるラクトフェリンを用いることができる。中でも、工業的規模で製造されている市販のラクトフェリン(例えば、森永乳業社製)を使用することが好適である。更に、遺伝子工学的手法により、微生物、動物細胞、トランスジェニック動物等で生産したラクトフェリンを使用することも可能である。また、ラクトフェリンのNK細胞の増殖作用を損わない限り、アミノ酸配列が改変され、又は修飾された改変体も、本発明のラクトフェリンに含まれる。
本発明のスクリーニング法により見い出されるNK細胞増殖作用を有する物質、特に食品又はその成分は、NK細胞の増殖、又はNK細胞の増殖によって予防され得る疾患の予防を目的とする医薬もしくは健康食品又はそれらの成分として、利用することができる。
本実施例では、ラクトフェリンによるNK細胞増殖効果を検討するための試験を行った。
7週齢のC57BL/6マウス(日本チャールスリバーより購入)45匹を、それぞれ9匹ずつ5群に分け、1週間馴化飼育し、各群にウシ・ラクトフェリン(森永乳業社製)の投与量が0(対照試料)、30、100、300、1000mg/kg体重となるように、生理食塩水(大塚製薬社製)に溶解したウシ・ラクトフェリン溶液を経口ゾンデを使用して、7日間連日投与した。投与完了後、1日間放置した後、それぞれのマウスから脾臓を採取し、脾臓細胞の懸濁液を調製した。調製した細胞懸濁液中の細胞数を1検体当たり2×106個となるように調整した。1%ウシ胎児血清を含むCell Wash(ベクトン・ディッキンソン社製)溶液(以下、「希釈バッファー」と記載する。)を用いて1μg/10μlの濃度となるように希釈した抗マウスCD16/CD32モノクローナル抗体(Fc BlockTM、ベクトン・ディッキンソン社製)溶液を、1検体当たり10μlずつ前記細胞懸濁液に添加し、氷上で5分間静置して、FcγIII/IIレセプターをブロックした。
その結果、脾臓細胞中におけるNK1.1陽性細胞、すなわちNK細胞の割合は、ラクトフェリン投与量が100〜300mg/kg体重の投与群において、用量依存的に増加することが判明した。
本試験では、ラクトフェリン及びトール様受容体リガンドによるNK細胞増殖・誘導効果を検討する試験を行った。
実施例1と同様に、1群9匹、計63匹のマウスを1週間馴化飼育した後、3群をラクトフェリン投与群(LF群。ラクトフェリン投与量:300mg/kg体重/日)、残りの4群を対照群(生理食塩水投与)として群分けした。ここで、全7群のマウスに経口ゾンデを使用して、各試料(ラクトフェリン投与、生理食塩水投与)を7日間連日投与し、さらに1日間何も投与せず、8日目を投与完了日とする投与スケジュールを計画した。ここで、ラクトフェリン投与群3群、及び対照群のうちの3群のそれぞれについて、投与完了7日前にポリIC(POLYINOSINIC-POLYCYTIDYLIC ACID Sodium salt、製品番号:P-0913。シグマ社製)を100μg腹腔内に投与する群、投与完了3日前にポリICを100μg腹腔内に投与する群、投与完了1日前にポリICを100μg腹腔内に投与する群を設定し、また、対照群の残り1群はポリICの投与は行わない群として設定して、それぞれ試験を行った。
上記試験の結果を表1に示す。その結果、ラクトフェリン投与群のうち、投与完了3日前にポリICを投与した群において、腹腔内のNK細胞の割合及びNK細胞の絶対数は顕著に増加することが判明した。しかしながら、その他のラクトフェリン投与群および対照群では、腹腔内のNK細胞の割合及びNK細胞の絶対数のいずれも有意な増加は確認されなかった。尚、ラクトフェリン投与群3群において、いずれも脾臓でNK細胞の割合及びNK細胞の絶対数の増加は確認されたが、前記腹腔内で確認されたような顕著な変化は確認されなかった。
以上の結果より、上記の投与条件では、特に、ラクトフェリンを7日間連日投与し、8日目に投与を完了する投与スケジュールにおいて、投与完了3日前にポリICを投与することによって、腹腔内に特異的にNK細胞を誘導し、かつ顕著にNK細胞の割合及びNK細胞の絶対数を増加させることが可能であることが判明した。
(1)ラクトフェリン、及びトール様受容体リガンド、特にポリICを投与することによってヒトを含む動物のNK細胞を特異的に誘導かつ大量に増殖させることが可能である。この場合、他の細胞群が殆ど混入しないことから、標識抗体を使用してNK細胞を調製する際に採取量や純度の向上が図られる。
(2)高い細胞傷害活性を保った状態でNK細胞を効率的に得ることができるので、悪性腫瘍の治療等の細胞免疫療法等のための医薬として利用することが可能である。
(3)経口投与によって、in vivoにおいて、ナチュラルキラー活性(特にウイルスに対する)を上昇ないし賦活化させるような飲食品(食物)由来の因子を、放射能や特殊な施設を必要とせずにスクリーニングすることが可能である。
本発明のNK細胞の増殖剤は、ラクトフェリンを含む第1剤は経口投与され、ポリイノシン酸−ポリシチジル酸を含む第2剤は腹腔内投与されることを好ましい態様としている
。
されているものである。
本発明に使用するラクトフェリンは、市販のラクトフェリンや、哺乳動物(例えば、ヒト、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ等)の初乳、移行乳、常乳、末期乳、又はこれらの乳の処理物である脱脂乳、ホエー等を原料とし、例えばイオン交換クロマトグラフィー等の常法により、前記原料から分離して得られるラクトフェリンを用いることができる。中でも、工業的規模で製造されている市販のラクトフェリン(例えば、森永乳業社製)を使用することが好適である。更に、遺伝子工学的手法により、微生物、動物細胞、トランスジェニック動物等で生産したラクトフェリンを使用することも可能である。また、ラクトフェリンのNK細胞の増殖作用を損わない限り、アミノ酸配列が改変され、又は修飾された改変体も、本発明のラクトフェリンに含まれる。
法は、特に制限されないが、腹腔内投与が好ましい。また、第2剤は、ラクトフェリン投与開始5日目に一回投与する。
は組織、例えば脾臓等におけるNK細胞の増殖を確認することが好ましい。
本試験では、ラクトフェリン及びポリイノシン酸−ポリシチジル酸によるNK細胞増殖・誘導効果を検討する試験を行った。
(1)ラクトフェリン、及びポリICを投与することによってヒトを含む動物のNK細胞を特異的に誘導かつ大量に増殖させることが可能である。この場合、他の細胞群が殆ど混入しないことから、標識抗体を使用してNK細胞を調製する際に採取量や純度の向上が図られる。
(2)高い細胞傷害活性を保った状態でNK細胞を効率的に得ることができるので、悪性腫瘍の治療等の細胞免疫療法等のための医薬として利用することが可能である。
(3)経口投与によって、in vivoにおいて、ナチュラルキラー活性(特にウイルスに対する)を上昇ないし賦活化させるような飲食品(食物)由来の因子を、放射能や特殊な施設を必要とせずにスクリーニングすることが可能である。
本発明のNK細胞の増殖剤は、ラクトフェリンを含む第1剤は経口投与され、ポリイノシン酸−ポリシチジル酸を含む第2剤は腹腔内投与されることを好ましい態様としている。
Claims (21)
- ラクトフェリンを含む第1剤と、トール様受容体リガンドを含む第2剤からなり、かつ、前記第1剤と第2剤が別包されていることを特徴とする、動物のナチュラルキラー細胞の増殖剤。
- 前記第1剤は、ラクトフェリンの量として体重1kg当たり10〜2000mg/日となるように5〜10日間連日投与され、前記第2剤は、第1剤の投与終了の5〜2日前に、トール様受容体リガンドの量として体重1kg当たり10〜1000μg/日となるように投与されることを特徴とする、請求項1に記載のナチュラルキラー細胞の増殖剤。
- ラクトフェリンを含む第1剤は経口投与され、トール様受容体リガンドを含む第2剤は腹腔内投与されることを特徴とする、請求項1または2に記載のナチュラルキラー細胞の増殖剤。
- 前記トール様受容体リガンドがポリイノシン酸−ポリシチジル酸である請求項1〜3のいずれか一項に記載のナチュラルキラー細胞の増殖剤。
- 動物(ヒトを除く)にラクトフェリン及びトール様受容体リガンドを投与することを特徴とする動物におけるナチュラルキラー細胞の増殖方法。
- 体重1kg当たり10〜2000mg/日となるようにラクトフェリンを5〜10日間連日投与し、ラクトフェリンの投与終了の5〜2日前に、体重1kg当たり10〜1000μg/日となるようにトール様受容体リガンドを投与することを特徴とする、請求項5に記載のナチュラルキラー細胞の増殖方法。
- ラクトフェリンを経口投与し、トール様受容体リガンドを腹腔内投与することを特徴とする、請求項5または6に記載のナチュラルキラー細胞の増殖方法。
- 前記トール様受容体リガンドがポリイノシン酸−ポリシチジル酸である請求項5〜7のいずれか一項に記載のナチュラルキラー細胞の増殖方法。
- 動物(ヒトを除く)にラクトフェリン及びトール様受容体リガンドを投与し、同動物からナチュラルキラー細胞を採取することを特徴とする、ナチュラルキラー細胞の製造方法。
- 動物(ヒトを除く)に体重1kg当たり10〜2000mg/日となるようにラクトフェリンを5〜10日間連日投与し、ラクトフェリンの投与終了の5〜2日前に、体重1kg当たり10〜1000μg/日となるようにトール様受容体リガンドを投与し、同動物からナチュラルキラー細胞を採取することを特徴とする、請求項9に記載のナチュラルキラー細胞の製造方法。
- ラクトフェリンを経口投与し、トール様受容体リガンドを腹腔内投与し、ナチュラルキラー細胞を腹腔から採取することを特徴とする、請求項9または10に記載のナチュラルキラー細胞の製造方法。
- 前記トール様受容体リガンドがポリイノシン酸−ポリシチジル酸である請求項9〜11のいずれか一項に記載のナチュラルキラー細胞の製造方法。
- 動物の生体内でナチュラルキラー細胞を増殖する作用を有する物質のスクリーニング方法であって、動物(ヒトを除く)に被検物質とトール様受容体リガンドを投与し、同動物中のナチュラルキラー細胞の誘導を検出することを含む方法。
- 動物(ヒトを除く)に被検物質を5〜10日間連日投与し、被検物質の投与終了の5〜2日前にトール様受容体リガンドを投与することを特徴とする、請求項13に記載の方法。
- 被検物質を経口投与し、トール様受容体リガンドを腹腔内投与することを特徴とする、請求項13または14に記載の方法。
- 前記トール様受容体リガンドがポリイノシン酸−ポリシチジル酸である請求項13〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被検物質が飲食品又はその成分である請求項13〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 動物のナチュラルキラー細胞の増殖剤の製造における、ラクトフェリン及びトール様受容体リガンドの使用であって、前記ナチュラルキラー細胞の増殖剤は、ラクトフェリンを含む第1剤と、トール様受容体リガンドを含む第2剤とからなり、かつ、前記第1剤と第2剤が別包されていることを特徴とする、使用。
- 前記第1剤は、ラクトフェリンの量として体重1kg当たり10〜2000mg/日となるように5〜10日間連日投与され、前記第2剤は、第1剤の投与終了の5〜2日前に、トール様受容体リガンドの量として体重1kg当たり10〜1000μg/日となるように投与されることを特徴とする、請求項18に記載の使用。
- ラクトフェリンを含む第1剤は経口投与され、トール様受容体リガンドを含む第2剤は腹腔内投与されることを特徴とする、請求項18または19に記載の使用。
- 前記トール様受容体リガンドがポリイノシン酸−ポリシチジル酸である請求項18〜20のいずれか一項に記載の使用。
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