JPWO2006022340A1 - 複合微粒子及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(但し、R1は、水素原子又は炭素数1〜4の直鎖若しくは分岐したアルキル基を表し、
R2は、炭素数1〜4の直鎖又は分岐したアルキル基を表し、
R3は、炭素数1〜6のメチレン基を表し、
Xは、水素原子、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基又は−COOR4(R4は、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐したアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基又は置換ベンジル基を表す。)を表し、
Yは、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基又は−COOR4(R4は、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐したアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基又は置換ベンジル基を表す。)を表す。但し、R2及びR3は一体となって環を形成してもよい。)
R1は、水素原子又は炭素数1〜4の直鎖若しくは分岐したアルキル基を表し、
R2は、炭素数1〜4の直鎖又は分岐したアルキル基を表し、
R3は、炭素数1〜6のメチレン基を表し、
Xは、水素原子、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基又は−COOR4(R4は、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐したアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基又は置換ベンジル基を表す。)を表し、
Yは、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基又は−COOR4(R4は、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐したアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基又は置換ベンジル基を表す。)を表す。但し、R2及びR3は一体となって環を形成してもよい。
R5は、炭素数1〜6の直鎖又は分岐したアルキル基を表し、
X´は、アミノ基、アルキル置換アミノ基、カルボキシル基又は−COOR6(R6は、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐したアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基又は置換ベンジル基を表す。)、水酸基又はハロゲン原子を表し、
Y´は、ハロゲン原子又はアルコキシ基を表す。
先ず、市販の0.5gの磁性微粒子(平均直径:150nm)を、12.5mlの酢酸及び12.5mlのエタノールの混合溶媒に分散させた後、3―アミノプロピルトリメチルメトキシシラン0.5mlを添加し、室温で18時間攪拌を続けた。その後、エタノールで徹底的に洗浄し、乾燥させた。
未処理の市販の磁性微粒子(平均直径:150nm)を、コロジオン膜を張った同グリッドに載せ透過型電子顕微鏡で観察した。この観察像を図4に示す。図4に示すように、磁性微粒子の表面には何も観察されなかった。
磁性微粒子と3‐アミノプロピルトリメチルメトキシシランとを反応させる際には、次のような処理を行ってもよい。つまり、先ず、市販の磁性微粒子(平均直径:150nm)0.5gを、下記表2に記載の溶媒に分散させる。次に、0.5mlの3―アミノプロピルトリメチルメトキシシランを添加し、室温又は80℃で18時間攪拌を続け、その後、エタノールで徹底的に洗浄し、乾燥させる。
本実施例では、先ず、シランカップリング処理による微粒子の表面へのアミノ基の導入を行った。この導入では、先ず、2gのマグネタイト微粒子11を400mlの溶媒中に分散させ、30分間の超音波処理を行った。溶媒としては、体積比が1:1の酢酸及びエタノールの混合液を用いた。次に、図5に示すように、この溶媒中にシランカップリング剤として、10mlの3−アミノプロピルトリメトキシシランを加え、室温で24時間、反応させた。その後、蒸留水で5回洗浄した。続いて、エタノールで置換した。そして、24時間の減圧乾燥を行った後、微粒子を回収した。なお、図5では、マグネタイト微粒子11に水酸基が付されているが、この水酸基は水酸化鉄の一部である。
Temperature)以下である20℃とした。下限臨界溶液温度(LCST)は相転移温度と捉えることも可能である。また、参考のために、ポリマー固定化を行う前のシランカップリング処理後の微粒子についても、同様の観察を行った。この結果、図10に示すように、シランカップリング処理のみの微粒子(●)では、時間経過に伴う明らかな粒径の増加が観測された。これは、シランカップリング剤の固定化に伴う分散性の向上以上に、マグネタイトの磁気的な相互作用及び粒子間凝集作用による影響が強いために、粒子の凝集が進んだためであると考えられる。これに対し、ポリマー固定化後の複合微粒子(■)では、時間経過に伴う粒径の増加は観測されなかった。これは、固定化されたポリマーの水和により、粒子間で起こる凝集作用以上に分散性が向上したためであると考えられる。
度応答性を発現するアクリルアミド誘導体の重合物に着目して研究してきたところ、磁性微粒子とこの重合物とを結合させることにより、磁性微粒子の磁場内での自発的な発熱に基づいて敏感に温度応答磁性微粒子の合成が可能であることを見出した。また、本発明者は、上記の重合体を用いれば、磁性微粒子以外の微粒子、例えば金属微粒子又は活性炭の微粒子を用いた場合にも、有効な化学療法が可能であることを見出し、本発明に想到した。
[0007] 本発明に係る複合微粒子は、交流磁場において発熱する磁性微粒子と、前記磁性微粒子の表面に結合し、温度応答性高分子と水とで構成される水和グラフト構造体と、前記水和グラフト構造体にイオン結合した機能性物質と、を有し、前記温度応答性高分子の一般式は、
【化1】
で表されることを特徴とする。
(但し、R1は、水素原子又は炭素数1〜4の直鎖若しくは分岐したアルキル基を表し、
R2は、炭素数1〜4の直鎖又は分岐したアルキル基を表し、
R3は、炭素数1〜6のメチレン基を表し、
Xは、水素原子、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基又は−COOR4(R4は、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐したアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基又は置換ベンジル基を表す。)を表し、
Yは、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基又は−COOR4(R4は、炭
2/1
Claims (11)
- 微粒子と、
前記微粒子の表面に結合し、温度応答性高分子と水とで構成される水和グラフト構造体と、
を有し、
前記温度応答性高分子の一般式は、
(但し、R1は、水素原子又は炭素数1〜4の直鎖若しくは分岐したアルキル基を表し、
R2は、炭素数1〜4の直鎖又は分岐したアルキル基を表し、
R3は、炭素数1〜6のメチレン基を表し、
Xは、水素原子、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基又は−COOR4(R4は、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐したアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基又は置換ベンジル基を表す。)を表し、
Yは、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基又は−COOR4(R4は、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐したアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基又は置換ベンジル基を表す。)を表す。但し、R2及びR3は一体となって環を形成してもよい。) - 前記微粒子は、交流磁場において発熱する磁性微粒子であることを特徴とする請求項1に記載の複合微粒子。
- 前記微粒子の表面にシランカップリング剤が結合され、
前記水和グラフト構造体は前記シランカップリング剤を介して前記微粒子の表面に結合されていることを特徴とする請求項2に記載の複合微粒子。 - 前記水和グラフト構造体に結合した機能性物質を有することを特徴とする請求項4に記載の複合微粒子。
- 前記機能性物質は前記水和グラフト構造体にイオン結合していることを特徴とする請求項5に記載の複合微粒子。
- 前記機能性物質は抗ガン剤であることを特徴とする請求項6に記載の複合微粒子。
- 磁性微粒子の表面に、シランカップリング試薬を用いて官能基を導入する工程と、
前記磁性微粒子の表面に、前記官能基を介して共有結合をもって温度応答性高分子と水とで構成される水和グラフト構造体を結合させる工程と、
前記水和グラフト構造体と化合物とをイオン結合をもって結合させる工程と、
を有することを特徴とする複合微粒子の製造方法。 - 請求項1乃至7のいずれか1項に記載の複合微粒子を有効成分として含有することを特徴とする薬剤。
- ガンに対する温熱併用化学療法の実施に用いられることを特徴とする請求項9に記載の薬剤。
- ガン細胞の位置を特定する位置特定手段を備えた局所注射手段と、
前記局所注射装置により局在させられた請求項2乃至7のいずれか1項に記載の複合微粒子に対し、100kHz〜10MHzの交流磁場を印加する交流磁場印加手段と、
を有することを特徴とする温熱併用化学療法用装置。
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