JPWO2006009149A1 - 肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患の進展抑制剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)SGLT2阻害薬を有効成分として含有することを特徴とする、肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患の進展抑制用の医薬組成物;
(2)SGLT2阻害薬が、2−(4−メトキシベンジル)フェニル β−D−グルコピラノシドまたはその薬理学的に許容される塩、或いはそのプロドラッグである、前記(1)記載の進展抑制用の医薬組成物;
(3)メトフォルミン、トログリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、ベザフィブラートおよびボグリボースから選択される1種類以上の薬剤と組み合わせて用いられる、前記(1)または(2)記載の医薬組成物;等に関するものである。
2−(4−メトキシベンジル)フェニル β−D−グルコピラノシド、2−(4−メチルベンジル)フェニル β−D−グルコピラノシド、2−(4−エチルベンジル)フェニル β−D−グルコピラノシド、2−(4−イソブチルベンジル)フェニル β−D−グルコピラノシド、2−(4−エトキシベンジル)フェニル β−D−グルコピラノシド、2−(4−イソプロポキシベンジル)フェニル β−D−グルコピラノシド、5−ヒドロキシメチル−2−(4−プロポキシベンジル)フェニル β−D−グルコピラノシド、2−(4−エチルベンジル)−5−ヒドロキシメチルフェニル β−D−グルコピラノシド、2−〔4−(2−ヒドロキシエチル)ベンジル〕−5−ヒドロキシメチルフェニル β−D−グルコピラノシド、2−〔4−(2−ヒドロキシエチル)ベンジル〕フェニル β−D−グルコピラノシド、2−〔4−(3−ヒドロキシプロピル)ベンジル〕フェニル β−D−グルコピラノシド、2−(4−エチルチオベンジル)フェニル β−D−グルコピラノシド、2−(4−メトキシベンジル)フェニル 6−O−エトキシカルボニル−β−D−グルコピラノシド、2−(4−メトキシベンジル)フェニル 6−O−メトキシカルボニル−β−D−グルコピラノシド、2−(4−メトキシベンジル)フェニル 6−O−〔2−(メトキシ)エチルオキシカルボニル〕−β−D−グルコピラノシド、2−(4−メトキシベンジル)フェニル 6−O−ヘキサノイル−β−D−グルコピラノシド、2−(4−メトキシベンジル)フェニル 6−O−プロピオニル−β−D−グルコピラノシド、2−(4−メトキシベンジル)フェニル 6−O−ブチリル−β−D−グルコピラノシド、2−(4−メトキシベンジル)フェニル 6−O−アセチル−β−D−グルコピラノシド、2−(4−メトキシベンジル)フェニル 6−O−イソブチリル−β−D−グルコピラノシド、2−(4−メトキシベンジル)フェニル 6−O−エチルスクシニル−β−D−グルコピラノシド、2−(4−メトキシベンジル)フェニル 6−O−イソプロピルオキシカルボニル−β−D−グルコピラノシド、2−(4−メチルベンジル)フェニル 6−O−エトキシカルボニル−β−D−グルコピラノシド、 2−(4−メチルベンジル)フェニル 6−O−メトキシカルボニル−β−D−グルコピラノシド、2−(4−エチルベンジル)フェニル 6−O−エトキシカルボニル−β−D−グルコピラノシド、2−(4−エチルベンジル)フェニル 6−O−メトキシカルボニル−β−D−グルコピラノシド、5−アミノ−2−(4−エチルベンジル)フェニル β−D−グルコピラノシド、 2−〔4−(3−ヒドロキシプロピル)ベンジル〕−3,5−ジメチルフェニル β−D−グルコピラノシド、2−〔4−(2−ヒドロキシエチル)ベンジル〕−3,5−ジメチルフェニル β−D−グルコピラノシド、2−(4−メトキシベンジル)−3,5−ジメチルフェニル β−D−グルコピラノシド、2−(4−エチルベンジル)−5−ヒドロキシメチルフェニル 6−O−エトキシカルボニル−β−D−グルコピラノシド、2−(4−エチルベンジル)−5−ピバロイルオキシメチルフェニル β−D−グルコピラノシド、2−(4−エチルベンジル)−5−ヒドロキシメチルフェニル 6−O−ブチリル−β−D−グルコピラノシド、5−アセトキシ−2−(4−エチルベンジル)フェニル 6−O−アセチル−β−D−グルコピラノシド、2−(4−エチルベンジル)−5−(エトキシカルボニルオキシメチル)フェニル β−D−グルコピラノシド、2−(4−エチルベンジル)−5−ヒドロキシメチルフェニル 6−O−ヘキサノイル−β−D−グルコピラノシド、2−(4−エチルベンジル)−5−ヒドロキシメチルフェニル 6−O−ピバロイル−β−D−グルコピラノシド、2−(4−エチルベンジル)−5−ヒドロキシメチルフェニル −O−イソブチルオキシカルボニル−β−D−グルコピラノシド、2−(4−エチルベンジル)−5−ヒドロキシメチルフェニル −O−イソプロピルオキシカルボニル−β−D−グルコピラノシド、2−〔4−(2−ベンジルオキシエチル)ベンジル〕フェニル 6−O−エトキシカルボニル−β−D−グルコピラノシド、2−〔4−(2−ベンジルオキシエチル)ベンジル〕フェニル 6−O−アセチル−β−D−グルコピラノシド、2−〔4−(2−アセトキシエチル)ベンジル〕フェニル 6−O−アセチル−β−D−グルコピラノシド、2−(4−ピラゾール−1−イルベンジル)フェニル β−D−グルコピラノシド、2−〔4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンジル〕 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β−D−グルコピラノシド、2−〔4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンジル〕フェニル β−D−グルコピラノシド、4−〔(4−イソプロポキシフェニル)メチル〕−1−イソプロピル−3−(6−O−メトキシカルボニル−β−D−グルコピラノシルオキシ)−5−メチルピラゾール、3−(6−O−エトキシカルボニル−β−D−グルコピラノシルオキシ)−4−〔(4−イソプロポキシフェニル)メチル〕−1−イソプロピル−5−メチルピラゾール、3−(6−O−イソプロポキシカルボニル−β−D−グルコピラノシルオキシ)−4−〔(4−イソプロポキシフェニル)メチル〕−1−イソプロピル−5−メチルピラゾール、3−(6−O−イソブトキシカルボニル−β−D−グルコピラノシルオキシ)−4−〔(4−イソプロポキシフェニル)メチル〕−1−イソプロピル−5−メチルピラゾール、4−〔(4−エチルフェニル)メチル〕−1−イソプロピル−3−(6−O−メトキシカルボニル−β−D−グルコピラノシルオキシ)−5−メチルピラゾール、3−(6−O−エトキシカルボニル−β−D−グルコピラノシルオキシ)−4−〔(4−エチルフェニル)メチル〕−1−イソプロピル−5−メチルピラゾール、4−〔(4−エチルフェニル)メチル〕−3−(6−O−イソプロポキシカルボニル−β−D−グルコピラノシルオキシ)−1−イソプロピル−5−メチルピラゾール、4−〔(4−エチルフェニル)メチル〕−3−(6−O−イソブトキシカルボニル−β−D−グルコピラノシルオキシ)−1−イソプロピル−5−メチルピラゾール、4−〔(4−エトキシフェニル)メチル〕−1−イソプロピル−3−(6−メトキシカルボニル−β−D−グルコピラノシルオキシ)−5−メチルピラゾール、3−(6−O−エトキシカルボニル−β−D−グルコピラノシルオキシ)−4−〔(4−エトキシフェニル)メチル−1−イソプロピル−5−メチルピ
ラゾール、4−〔(4−エトキシフェニル)メチル〕−3−(6−O−イソプロポキシカルボニル−β−D−グルコピラノシルオキシ)−1−イソプロピル−5−メチルピラゾール、3−(6−O−エトキシカルボニル−β−D−グルコピラノシルオキシ)−1−イソプロピル−4−〔(4−メトキシフェニル)メチル〕−5−メチルピラゾール、4−(4−エトキシフェニル)メチル〕−3−(6−O−イソブトキシカルボニル−β−D−グルコピラノシルオキシ)−1−イソプロピル−5−メチルピラゾール、1−イソプロピル−3−(6−O−メトキシカルボニル−β−D−グルコピラノシルオキシ)−4−〔(4−メトキシフェニル)メチル〕−5−メチルピラゾール、3−(6−O−イソプロポキシカルボニル−β−D−グルコピラノシルオキシ)−1−イソプロピル−4−〔(4−メトキシフェニル)メチル〕−5−メチルピラゾール、3−(6−O−イソブトキシカルボニル−β−D−グルコピラノシルオキシ)−1−イソプロピル−4−〔(4−メトキシフェニル)メチル〕−5−メチルピラゾール、2−〔(4−エトキシフェニル)メチル〕−4−(β−D−グルコピラノシル)−1−クロロベンゼン、1−イソプロピル−3−(6−O−メトキシカルボニル−β−D−グルコピラノシルオキシ)−5−メチル−4−〔(4−メチルチオフェニル)メチル〕ピラゾール、3−(6−O−エトキシカルボニル−β−D−グルコピラノシルオキシ)−1−イソプロピル−5−メチル−4−〔(4−メチルチオフェニル)メチル〕ピラゾール、3−(6−O−イソプロポキシカルボニル−β−D−グルコピラノシルオキシ)−1−イソプロピル−5−メチル−4−〔(4−メチルチオフェニル)メチル〕ピラゾール、3−(6−O−イソブトキシカルボニル−β−D−グルコピラノシルオキシ)−1−イソプロピル−5−メチル−4−〔(4−メチルチオフェニル)メチル〕ピラゾール、3−(4−エチルベンジル)−2−(β−D−グルコピラノシルオキシ)−4,6−ジメチルピリジン、2−(β−D−グルコピラノシルオキシ)−3−(4−メトキシベンジル)−4,6−ジメチルピリジン、2−(β−D−グルコピラノシルオキシ)−3−{4−(2−ヒドロキシエチル)ベンジル}−4,6−ジメチルピリジン及び2−(β−D−グルコピラノシルオキシ)−6−メトキシ−3−(4−メトキシベンジル)−4−メチルピリジン。
実験動物として脂肪肝を呈するKKAyマウス(KKAy/Ta Jcl、日本クレア株式会社製)を用いて、SGLT2阻害作用に基づく肝臓脂肪の蓄積抑制効果について評価した。脂肪肝を呈するKKAyマウスは以下の方法により作製した。
1)肝臓1gに対し4mLの割合で氷冷した生理食塩水(大塚製薬株式会社製)を加え、ペッスル型ホモジナイザーにて均一な懸濁液を調製した。
2)1)の懸濁液100μLを取り、これに800μLのFolchの試薬(クロロホルム:メタノール=2:1)を加え激しく攪拌し、総脂質を抽出した。
3)2)の混合液を冷却遠心機(KUBOTA8900、株式会社久保田製作所)にて遠心分離した(3000rpm、10分、室温)。
4)3)の遠心分離後の下層を回収し別の容器に移し溶液(A)とした。
5)3)の遠心分離後の上層に150μLのFolchの試薬を加え激しく攪拌し、3)と同じ操作により遠心分離し、このうち下層を先の溶液(A)に加えた。
6)250μLの生理食塩水を、5)で得られた溶液(A)に加え激しく攪拌した後、再び3)と同じ操作により遠心分離した。
7)6)の遠心分離後の上層を吸引除去したのち、下層の溶媒を窒素気流下にて除去した。
8)7)の残渣に300μLのFolchの試薬を加え溶解した。
9)8)の溶解液のうち10μLをリアビーズチューブ(ダイナボット社)に移し、溶媒を窒素気流下にて除去した。
10)9)の残渣に対しトリグリセライドEテストワコー(和光純薬工業株式会社)の発色試薬1.5mLを加える反応系にてトリグリセリドを定量した。
11)10)の結果より肝臓1gあたりのトリグリセリド含有量を算出した。データは平均値±標準誤差で表記した。
Claims (3)
- ナトリウム/グルコース共輸送体2阻害薬を有効成分として含有することを特徴とする、肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患の進展抑制用の医薬組成物。
- ナトリウム/グルコース共輸送体2阻害薬が、2−(4−メトキシベンジル)フェニル β−D−グルコピラノシドまたはその薬理学的に許容される塩、或いはそのプロドラッグである、請求項1記載の進展抑制用の医薬組成物。
- メトフォルミン、トログリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、ベザフィブラート及びボグリボースから選択される1種類以上の薬剤と組み合わせて用いられる、請求項1または2記載の医薬組成物。
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