JPWO2005025605A1 - 歯周病と歯髄疾患の治療剤と治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ヒト歯周靱帯由来線維芽細胞(human periodontal ligament cell、HPL細胞)およびヒト歯肉上皮細胞(human gingival keratinocyte、HGK)に及ぼすBDNFの影響を検討した。
(i)ヒト歯周靱帯由来線維芽細胞(HPL細胞)
矯正治療のために便宜的に抜歯された健全なヒト小臼歯の歯周靭帯から、HPL細胞を分離した。歯周靭帯周囲の他の結合組織からの細胞の混入を防ぐため、抜去ヒト小臼歯の歯頚部、根尖部を除く歯根中央部の健康な歯周靭帯を、メスを用いて剥離し、細切した。細切した組織を、直径60mmの細胞培養用シャーレ(CORNING、NY)に貼り付け、37℃、5%CO2気相条件で培養した。培地は、10%FBS(GIBCO、Buffalo、NY)、ペニシリン(100ユニット/ml)(明治製菓、東京)、ストレプトマイシン(100μg/ml)(明治製菓)、およびアンホテリシンB(1μg/ml)(GIBCO)を添加したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM、日水製薬、東京)を使用した(ここで使用した培地を「培地A」と記す)。4〜8代継代したHPL細胞を以下の実験に供した。
ヒト培養細胞を用いた実験の必要性および歯肉の使用目的などを患者に十分説明し、患者の同意を得た後に、歯肉の提供を受けた。智歯周囲炎の患者から、原因となった智歯を抜歯する際に、余剰の歯肉弁から歯肉片を獲得した。得られた歯肉片を、4℃で一昼夜、0.01%エチレンジアミン4酢酸(EDTA)と0.025%トリプシンを含むダルベッコPBS(−)(PBS(−),日水製薬)で処理して、HGKを分離した。ウシインシュリン(10μg/ml)(Sigma、St.Rouis,MO,USA)、ヒトトランスフェリン(5μg/ml)(Sigma)、2−メルカプトエタノール(10μM)、2−アミノエタノール(10μM)、亜セレン酸ナトリウム(10μM)、牛下垂体抽出液(50μg/ml)、ペニシリン(100ユニット/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)およびアンホテリシンB(50ng/ml)を含むMCDB153培地(Sigma)で初代培養を行った(ここで使用した培地を「培地C」と記す)。培養は、ウシI型コラーゲンがコートされた直径60mmのシャーレ(SUMILON セルタイトC−1、住友ベークライト、東京)を用いて、37℃、5%CO2気相条件で行った。3〜4代継代したHGKを以下の実験に供した。
HPL細胞およびヒト歯周靭帯におけるBDNFとTrkBのmRNA発現を、1st Strand cDNA Synthesis Kit for RT−PCR(Roche、Indianapolis)を使用して、逆転写PCR法で調べた。
(i)HPL細胞
上記(1)(i)で得られたHPL細胞を、ウシI型コラーゲンがコートされた直径60mmのシャーレ(SUMILON セルタイトC−1)に、1シャーレあたり3.5×105個で、50μg/mlのL−アスコルビン酸を含む培地Aを用いて、37℃、5%CO2気相条件で13日間培養した(ここで使用した培地を「培地B」と記す)。培地は2日に1回交換した。14日目の培養終了前0、3、6、12または24時間において、細胞をDMEMで2回洗浄し、最終濃度0、1、10、50または100ng/mlのBDNF(Recombinant Human BDNF、R & D system、Minneapolis、USA)を含む無血清培地(ペニシリン(100ユニット/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)、アンホテリシンB(1μg/ml)(GIBCO)、およびL−アスコルビン酸(50μg/ml)を添加したDMEM)(ここで使用した培地を「培地D」と記す)に交換した。
上記(1)(ii)で得られたHGKを、ウシI型コラーゲンがコートされた96穴プレート(SUMILON セルタイトC−1プレート96F、住友ベークライト)に、2×103個/ウェルで接種し、37℃、5%CO2気相条件で、培地Cを用いて培養した。培地は2日に1回交換した。細胞増殖期にあたる培養4〜5日目に、プレートの細胞をMCDB153培地で2回洗浄し、最終濃度0、1、10、25、50または100ng/mlのBDNFを含む培地(牛下垂体抽出液を含まないこと以外は培地Cと同一の組成の培地)に交換し、24時間培養した。
(i)mRNAの発現
上記(3)(i)に記載の方法と同様にして、最終濃度0、1、10、50または100ng/mlのBDNFで処理したHPL細胞から、ISOGENを用いて総RNAを抽出し、精製した。アルカリホスファターゼ(ALPase)、骨形成タンパク−2(bone morphogenetic protein−2、BMP−2)、骨形成タンパク−4(bone morphogenetic protein−4、BMP−4)、オステオポンチン(osteopontin、OPN)、オステオプロテジェリン(osteoprotegerin、OPG)のmRNA発現量は、ABI PRISM7700(Applied Biosystems、東京)を用いて、PCRプロダクトの生成過程をリアルタイムでモニタリングし、定量的に解析した(Real−time PCR法)。コントロールとしてはGAPDHを使用した。
上記(1)(i)で得られたHPL細胞を、ウシI型コラーゲンがコートされた48穴プレート(SUMILON セルタイトC−1プレート 48F、住友ベークライト)に、1×104個/ウェルで播種し、培地Bを用いて13日間培養した。培地は2日に1回交換した。14日目の培養終了24時間前に、プレートの細胞をDMEMで2回洗浄し、最終濃度0、1、10、25、50または100ng/mlのBDNFを含む無血清培地Dに交換した。培養終了後に、上清を回収し、上清中の分泌OPN量、分泌BMP−2量を、ELISA法で測定した。分泌OPN量の測定にはサンドイッチELISAキット(IBL、群馬)を、分泌BMP−2量の測定にはサンドイッチELISAキット(R & D system)を使用した。
HPL細胞とHGKのDNA合成能に及ぼすBDNFの影響を、Cell Proliferation ELISA system,version2(アマシャムファルマシアバイオテク)を用いて、ELISA法で測定した。
上記(1)(i)で得られたHPL細胞をウシI型コラーゲンをコートした48穴プレートに播種し、培地Bを用いて13日間培養した。培地は2日に1回交換した。14日目の培養終了前0、3、6、12または24時間、プレートの細胞をDMEMで2回洗浄し、最終濃度0、1、10、25、50または100ng/mlのBDNFを含む無血清培地Dに交換した。
(実施例2)
ビーグル犬の3級根分岐部病変モデルにおけるBDNFの効果を検討した。
(実施例3)
HPL細胞およびHGKに及ぼすNGFの影響を検討した。
上記実施例1(2)と同一の方法でHPL細胞から総RNAを回収し、精製した。得られた総RNAを試料として、NGFとTrkAとのmRNA発現をノーザンブロット法で測定した。コントロールとしてはGAPDHを使用した。
HPL細胞の骨関連タンパク質のmRNA発現に及ぼすNGFの影響を測定した。
HPL細胞とHGKのDNA合成能に及ぼすNGFの影響を測定した。
(実施例4)
HPL細胞およびHGKに及ぼすNT−3の影響を検討した。
上記実施例1(2)と同一の方法でHPL細胞から総RNAを回収し、精製した。得られた総RNAを試料として、NT−3とTrkCのmRNA発現を、ノーザンブロット法で測定した。コントロールとしてはGAPDHを使用した。
HPL細胞のALPase活性に及ぼすNT−3の影響を測定した。
実施例1(1)と同一の方法で分離したHPL細胞を、最終濃度0、1、5、10、50または100ng/mlのNT−3をBDNFの代わりに使用すること以外は、実施例1(5)と同一の方法で処理し、そのDNA合成能を、実施例1(5)と同一の方法で測定した。
(実施例5)
ヒト歯周靱帯由来線維芽細胞(human periodontal ligament cell、HPL細胞)におけるNT−4/5による骨関連タンパク質のmRNA発現を調べた。
上記実施例1(1)(i)で得られたHPL細胞を、ウシI型コラーゲンがコートされた直径60mmのシャーレ(SUMILON セルタイトC−1)に、1シャーレあたり3.5×105個で、50μg/mlの培地Bを用いて、37℃、5%CO2気相条件で13日間培養した。培地は2日に1回交換した。14日目の培養終了前0、3、6、12または24時間において、細胞をDMEMで2回洗浄し、最終濃度50ng/mlのNT−4/5(R&D)を含む培地Dに交換した。
上記(3)(i)に記載の方法と同様にして、最終濃度50ng/mlのNT−4/5で処理したHPL細胞から、ISOGENを用いて総RNAを抽出し、精製した。ALPase、BMP−2、OPN、オステオカルシン(OCN)、BMP−7、BMP−4、OPGのmRNA発現量は、ABI PRISM7700(Applied Biosystems、東京)を用いて、PCRプロダクトの生成過程をリアルタイムでモニタリングし、定量的に解析した(Real−time PCR法)。コントロールとしてはGAPDHを使用した。
(実施例6)
ヒト歯髄細胞(human pulp cell、HP細胞)に及ぼすNGF、BDNF、NT−3、NT−4/5の影響を検討した。
便宜的歯髄除去時に得られた健全歯髄を細切した。細切した組織を、直径60mmの細胞培養用シャーレ(コーニング、NY)に貼り付け、37℃、5%CO2気相条件で培地Aにて培養した。4〜8代継代したHP細胞を以下の実験に供した。
NGF、BDNF、NT−3またはNT−4/5を培地Dに最終濃度0、5、10、25、50、100ng/mlで加えて、各種濃度の神経栄養因子含有培地を用意した。上記(2)で得られたHP細胞を、ウシI型コラーゲンがコートされた直径60mmのシャーレ(SUMILON セルタイトC−1)に、1シャーレあたり3.5×105個で、培地Bを用いて、37℃、5%CO2気相条件で13日間培養した。培地は2日に1回交換した。14日目の培養終了前24時間において、細胞をDMEMで2回洗浄し、いずれかの神経栄養因子含有培地に交換した。
上記(1)で、各濃度のNGF、BDNF、NT−3、またはNT−4/5で24時間処理したHP細胞から、ISOGENを用いて総RNAを抽出し、精製した。ALPase、BMP−2、象牙質シアロタンパク(DSPP)、I型コラーゲン(collagen)、OPN、OCNのmRNA発現量は、ABI PRISM7700(Applied Biosystems、東京)を用いて、PCRプロダクトの生成過程をリアルタイムでモニタリングし、定量的に解析した(Real−time PCR法)。コントロールとしてはGAPDHを使用した。
HP細胞のDNA合成能に及ぼすNGF、BDNF、NT−3、NT−4/5の影響を、Cell Proliferation ELISA system,version 2(アマシャムファルマシアバイオテク)を用いて、ELISA法で測定した。
(実施例7)
ヒト間葉系幹細胞(human mesenchymal stem cell、HMS細胞)に及ぼすNGF、BDNF、NT−3、アスコルビン酸の影響を検討した。
HMS細胞の分離は堤ら(S.Tsutsumi:BBRC,26,288(2),2001)の方法に準じて行った。すなわち、十分なインフォームドコンセントを得た患者の智歯抜去時に下顎骨骨髄腔へ穿刺し、骨髄液を得た。得られた骨髄液をヘパリンナトリウム(200U/ml,シグマ、米国)を含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM、シグマ、米国)と速やかに混合し,遠心分離(150g,5min)を行った。遠心分離後、上清を除去し、得られた細胞成分を10%のウシ胎児血清(FCS,Biological Industries,イスラエル)、100units/mlのペニシリン(明治製菓、東京)、100μg/mlのストレプトマイシン(明治製菓,東京)、1μg/mlのアンホテリシンB(ギブコ、米国)を含むDMEMに懸濁し、骨髄液が200〜500μl/dish、培地が10ml/dishとなるように、直径100mmの細胞培養用シャーレ(コーニング、米国)に播種した。培養は37℃,5%CO2気相条件で行った。以後4日毎に培地交換を行った。増殖した細胞がコンフルエントに達する直前に、0.05%トリプシン(ディフコ、米国)、0.02%EDTA(片山化学、大阪)、100units/mlのペニシリン,100μg/mlのストレプトマイシンを含むリン酸緩衝生理食塩液(PBS,日水製薬,東京)を用いて細胞を分散させた。分散させた細胞は20%FCS、10%のジメチルスルホキシド(DMSO,片山化学,大阪)、100units/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシンを含むDMEMに、細胞密度が1.0x106細胞/mlとなるよう懸濁し、セラムチューブ(住友ベークライト,東京)に1mlずつ分注した後に−20℃で2時間、−80℃で通夜冷却した後に、液体窒素中に保存した。
(i)細胞のNGF、BDNF、NT−3での処理
上記(1)で得られたHMS細胞を、10%FCSを含むDMEM(100units/mlのペニシリン(明治製菓、東京)、100μg/mlのストレプトマイシン(明治製菓,東京)、1μg/mlのアンホテリシンB(ギブコ、米国)を含む)に懸濁し、1.0x105細胞/ウエルの密度で6穴細胞培養プレートに播種した。細胞を1週間培養し、細胞がコンフルエントになる直前の時点で培地をFCSを含まないDMEM(100units/mlのペニシリン(明治製菓、東京)、100μg/mlのストレプトマイシン(明治製菓,東京)、1μg/mlのアンホテリシンB(ギブコ、米国)を含む)に交換し、NGF、BDNF、NT−3のいずれかをそれぞれ100ng/mlの濃度で12時間および24時間作用させた。培養終了後,ISOGEN(商品名)を用いて総RNAの抽出を行った。
ALPase、OCN、OPN、骨シアロタンパク(BSP)、I型コラーゲンに特異的なプライマーを用いてPCRを行った。PCR反応は、94℃で2分間変性を行った後、94℃、15秒間、アニーリング30秒間、72℃、50秒間を30サイクル(BSPのみ35サイクル)繰り返し、その後72℃、7分間の伸長によって行った。得られたPCR産物は0.002%臭化エチジウムを含む2%アガロースゲルを用いて電気泳動を行った。電気泳動後のバンドの濃さをNIH imageを用いて測定した。
上記(1)で得られたHMS細胞を、10%FCSを含むDMEM(日水製薬製)(100units/mlのペニシリン(明治製菓、東京)、100μg/mlのストレプトマイシン(明治製菓,東京)、1μg/mlのアンホテリシンB(ギブコ、米国)を含む)に懸濁し、96穴細胞培養プレート(コーニング、米国)上に5.0x103細胞/ウエルの密度で播種した。試験群については、培養開始24時間後から50μg/mlのアスコルビン酸(シグマ、米国)、100ng/mlのNGF(フナコシ,東京)、100ng/mlのBDNF(フナコシ,東京)、あるいは100ng/mlのNT−3(フナコシ、東京)をそれぞれ単独で培地に添加し、さらに7日間培養した。培地交換は4日目に行った。対照群は10%FCSを含むDMEM(日水製薬製です)(100units/mlのペニシリン(明治製菓、東京)、100μg/mlのストレプトマイシン(明治製菓,東京)、1μg/mlのアンホテリシンB(ギブコ、米国)を含む)で培養したものとした。7日間培養後、培地を全て10%FCSを含むDMEM(100units/mlのペニシリン(明治製菓、東京)、100μg/mlのストレプトマイシン(明治製菓,東京)、1μg/mlのアンホテリシンB(ギブコ、米国)を含む)に交換し、CellTiter96(商品名)AQueous One Solution Cell Proliferation Assay Kit(Promega、米国)を用いて490nmにおける吸光度を測定することにより、生細胞数を計測した。
(実施例8)
ビーグル犬の3級根分岐部病変モデルにおけるNGFとNT−3の効果を検討した。
Claims (29)
- 神経栄養因子を有効成分とする、歯周病の治療剤。
- 歯周組織を再生させることを特徴とする、請求項1記載の治療剤。
- セメント質を再生させることを特徴とする、請求項1または2に記載の治療剤。
- 歯周靭帯を再生させることを特徴とする、請求項1〜3の何れか1項に記載の治療剤。
- 歯槽骨を再生させることを特徴とする、請求項1〜4の何れか1項に記載の治療剤。
- 歯肉上皮の歯根面根尖方向への進入を防止することを特徴とする、請求項1〜5の何れか1項に記載の治療剤。
- 歯髄を再生させることを特徴とする、請求項1〜6の何れか1項に記載の治療剤。
- 歯髄腔における修復象牙質の産生を促進することを特徴とする、請求項1〜7の何れか1項に記載の治療剤。
- 神経栄養因子が、脳由来神経栄養因子、神経成長因子、ニューロトロフィン3、またはニューロトロフィン4/5である、請求項1〜8の何れか1項に記載の治療剤。
- 神経栄養因子を含有する歯周組織再生用移植材。
- セメント質を再生するために使用する、請求項10に記載の歯周組織再生用移植材。
- 歯周靭帯を再生するために使用する、請求項10または11に記載の歯周組織再生用移植材。
- 歯槽骨を再生するために使用する、請求項10〜12の何れか1項に記載の歯周組織再生用移植材。
- 歯肉上皮の歯根面根尖方向への進入を防止するために使用する、請求項10〜13の何れか1項に記載の歯周組織再生用移植材。
- 歯髄を再生するために使用する、請求項10〜14の何れか1項に記載の歯周組織再生用移植材。
- 歯髄腔における修復象牙質の産生を促進するために使用する、請求項10〜15の何れか1項に記載の歯周組織再生用移植材。
- 神経栄養因子が、脳由来神経栄養因子、神経成長因子、ニューロトロフィン3、またはニューロトロフィン4/5である、請求項10〜16の何れか1項に記載の治療剤。
- 神経栄養因子を使用する歯周組織の再生方法。
- セメント質を再生させることを特徴とする、請求項18に記載の再生方法。
- 歯周靭帯を再生させることを特徴とする、請求項18に記載の再生方法。
- 歯槽骨を再生させることを特徴とする、請求項18に記載の再生方法。
- 歯肉上皮の歯根面根尖方向への進入を防止することを特徴とする、請求項18に記載の再生方法。
- 歯髄を再生させることを特徴とする、請求項18に記載の再生方法。
- 歯髄腔における修復象牙質の産生を促進することを特徴とする、請求項18に記載の再生方法。
- 神経栄養因子が脳由来神経栄養因子、神経成長因子、ニューロトロフィン3、またはニューロトロフィン4/5である請求項18〜24の何れか1項に記載の再生方法。
- 神経栄養因子を有効成分とする、修復象牙質の形成促進剤。
- 神経栄養因子が、脳由来神経栄養因子、神経成長因子、ニューロトロフィン3、またはニューロトロフィン4/5である、請求項26記載の修復象牙質の形成促進剤。
- 歯髄疾患の治療方法であって、そうした疾患に罹患しているまたは罹患しやすい対象に、修復象牙質の形成を促進するために治療有効量の神経栄養因子を投与することを含む、歯髄疾患の治療法。
- 神経栄養因子が、脳由来神経栄養因子、神経成長因子、ニューロトロフィン3、またはニューロトロフィン4/5である、請求項28記載の方法。
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