JPWO2004009240A1 - 成分分離デバイスとその製造方法及びこれを用いた微小固形成分の分離方法 - Google Patents
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Abstract
ステージ（１）上に、分離する対象物のサンプルを収容出来るウエル（２）を有し、ウエル（２）は底面の一点でのみステージ（１）に固定され、前記ステージ（１）上に形成されたベース（１３）が、ウエル（２）を振動させるアクチュエータをさらに有する。
Description
本発明は例えば血液、乳液などに代表される液体成分と固形成分が混合された溶液の成分や、質量・大きさの異なる複数の固形成分あるいは粒状成分が混合された固形成分をそれぞれ分離するための微小固形成分の分離デバイスとその製造方法、及びこれを用いた微小固形成分の分離方法であり、微小固形成分分離器、成分分析機などに応用される。
複数の固形成分が混合された流体もしくは粉流体として、例えば河川水、海水、血液などが挙げられる。これらは液体成分と固形成分が混合したものであり、砂、細菌、血球細胞などの固形成分は沈殿や分散などして液体成分に溶融することなく固形として存在している。
そして、これらの複数の成分を分離する方法、例えば血球・血漿分離装置としては以下のようなものがある。
通常、血液は液体成分である血漿と固形成分である血球細胞とその他の成分から構成された全血状態で採取される。しかしながら、検査のために必要な成分は血球細胞部分のみであったり、逆に血漿部分のみであったりする場合が多い。
例えば、血液中の血糖値を検査するためには血漿成分中に溶融している血糖を測定する必要があるし、ＤＮＡを検出するためには血球中の白血球細胞からＤＮＡを取り出さなければならない。このため、従来の一般的な方法では採取された全血を血漿・血球成分に分離するために試験管中に全血を入れた後、遠心分離器にセットして所定の遠心力を加えることを行っていた。このように、遠心分離器で遠心力を加えると試験管内の全血はそれぞれの成分に応じた遠心力を受けることになり、質量の違いによってこれら成分が分離される。
そしてこの後、上澄み液を抽出することで血漿成分を取り出したり、沈殿物から血球成分を取り出したりすることができる。その後、分離されたそれぞれの成分は検査工程で所定の測定を行う。
また、微量のサンプルを分離する手段としてフィルタを用いる方法もある。
これはＹｏｎｇ−Ｋｙｕ Ｙｏｏｎらによって開示されている方法であり、フィルタの多孔質性を利用して、所定の大きさ以上の血球を濾過して血漿成分を得たり、逆に血球を取り出したりするものである。この方法においてはフィルタの穴サイズ・数などが分離特性に影響を与えるので、どの成分を分離するかによって最適化されたフィルタを設計する必要がある。代表的な例では、フィルタの穴サイズ・数などを精度良く再現する方法としては感光性レジストを立体的に感光させることで、メッシュ状のフィルタを精度良く実現するものである。
しかしながら、従来の前記のような遠心分離器を用いると次のような問題点がある。すなわち、試験管のような容器に全血を入れる必要があり、これを遠心分離器で分離するので、試験管の中をある程度の量で満たす必要があり、数ミリリットルから数十ミリリットルほどのサンプルが必要である。よってこの方法は得られるサンプルの量が少ない場合には困難な方法である。
一方、フィルタによる方法はフィルタ部に複数成分の混合された流体もしくは粉流体が圧力などの力によって通過する際、固形成分の粒子の大きさによってトラップされたり、通過したりするものであり、このことは複数の大きさの固形成分粒子が存在する場合にこれら成分の分離を困難にする。つまり、特定の大きさの粒子を取り出すため、小さい粒子のみが通過するようにフィルタの大きさを構成すると、大きな粒子はフィルタにトラップされるのでフィルタが目詰まりを起こすようになり、小さな粒子の通過を妨げるようになってしまうという問題を有していた。
そして、これらの複数の成分を分離する方法、例えば血球・血漿分離装置としては以下のようなものがある。
通常、血液は液体成分である血漿と固形成分である血球細胞とその他の成分から構成された全血状態で採取される。しかしながら、検査のために必要な成分は血球細胞部分のみであったり、逆に血漿部分のみであったりする場合が多い。
例えば、血液中の血糖値を検査するためには血漿成分中に溶融している血糖を測定する必要があるし、ＤＮＡを検出するためには血球中の白血球細胞からＤＮＡを取り出さなければならない。このため、従来の一般的な方法では採取された全血を血漿・血球成分に分離するために試験管中に全血を入れた後、遠心分離器にセットして所定の遠心力を加えることを行っていた。このように、遠心分離器で遠心力を加えると試験管内の全血はそれぞれの成分に応じた遠心力を受けることになり、質量の違いによってこれら成分が分離される。
そしてこの後、上澄み液を抽出することで血漿成分を取り出したり、沈殿物から血球成分を取り出したりすることができる。その後、分離されたそれぞれの成分は検査工程で所定の測定を行う。
また、微量のサンプルを分離する手段としてフィルタを用いる方法もある。
これはＹｏｎｇ−Ｋｙｕ Ｙｏｏｎらによって開示されている方法であり、フィルタの多孔質性を利用して、所定の大きさ以上の血球を濾過して血漿成分を得たり、逆に血球を取り出したりするものである。この方法においてはフィルタの穴サイズ・数などが分離特性に影響を与えるので、どの成分を分離するかによって最適化されたフィルタを設計する必要がある。代表的な例では、フィルタの穴サイズ・数などを精度良く再現する方法としては感光性レジストを立体的に感光させることで、メッシュ状のフィルタを精度良く実現するものである。
しかしながら、従来の前記のような遠心分離器を用いると次のような問題点がある。すなわち、試験管のような容器に全血を入れる必要があり、これを遠心分離器で分離するので、試験管の中をある程度の量で満たす必要があり、数ミリリットルから数十ミリリットルほどのサンプルが必要である。よってこの方法は得られるサンプルの量が少ない場合には困難な方法である。
一方、フィルタによる方法はフィルタ部に複数成分の混合された流体もしくは粉流体が圧力などの力によって通過する際、固形成分の粒子の大きさによってトラップされたり、通過したりするものであり、このことは複数の大きさの固形成分粒子が存在する場合にこれら成分の分離を困難にする。つまり、特定の大きさの粒子を取り出すため、小さい粒子のみが通過するようにフィルタの大きさを構成すると、大きな粒子はフィルタにトラップされるのでフィルタが目詰まりを起こすようになり、小さな粒子の通過を妨げるようになってしまうという問題を有していた。
上記の問題を解決するために本発明の微小固形成分の分離デバイスは、ステージと、このステージの上に所定の容積を持つウエルと、ステージに固定されたベースを有し、前記ベースと前記ウエル間をアクチュエータで接続し、前記ウエル内に少なくとも２種類以上の異なる微小固形成分を蓄積でき、少量のサンプルであっても固形成分を分離できる。
また、本発明の成分分離デバイスの製造方法は、ガラスからなるステージにエッチングによってキャビティとベースを形成する工程と、このガラスからなるステージにシリコン基板を直接接合によって貼り合わせる工程と、貼り合わせたシリコン基板の上に下部電極、圧電体、上部電極を順にスパッタあるいは真空蒸着によってアクチュエータを形成する工程と、エッチングによって前記上部電極と圧電体と下部電極をパターニングする工程と、シリコン基板をエッチングすることによってキャビティの上部にウエルと支持材を形成する工程を含む。
また、本発明の微小固形成分の分離方法は、本発明の成分分離デバイスを用いるものであり、固形成分と液体成分からなるサンプルを前記ウエル内に蓄積した後、前記アクチュエータによってウエルに振動を加えることによってウエル内の前記サンプル中の異なる成分を偏在させ、それらを互いに分離する微小固形成分の分離方法であり、少量のサンプルで高精度に分離することができる。
また、本発明の成分分離デバイスの製造方法は、ガラスからなるステージにエッチングによってキャビティとベースを形成する工程と、このガラスからなるステージにシリコン基板を直接接合によって貼り合わせる工程と、貼り合わせたシリコン基板の上に下部電極、圧電体、上部電極を順にスパッタあるいは真空蒸着によってアクチュエータを形成する工程と、エッチングによって前記上部電極と圧電体と下部電極をパターニングする工程と、シリコン基板をエッチングすることによってキャビティの上部にウエルと支持材を形成する工程を含む。
また、本発明の微小固形成分の分離方法は、本発明の成分分離デバイスを用いるものであり、固形成分と液体成分からなるサンプルを前記ウエル内に蓄積した後、前記アクチュエータによってウエルに振動を加えることによってウエル内の前記サンプル中の異なる成分を偏在させ、それらを互いに分離する微小固形成分の分離方法であり、少量のサンプルで高精度に分離することができる。
図１は本発明の一実施の形態の成分分離デバイスの斜視図。
図２は本発明の一実施の形態の成分分離デバイスの分解斜視図。
図３は本発明の一実施の形態の成分分離デバイスの動作を説明する断面図。
図４は本発明の一実施の形態の成分分離デバイスの断面図。
図５は本発明の一実施の形態の成分分離デバイスの断面図。
図６は本発明の一実施の形態の成分分離デバイスを製造する工程を示す斜視図。
図７は本発明の一実施の形態の成分分離デバイスを製造する工程を示す斜視図。
図８は本発明の一実施の形態の成分分離デバイスを製造する工程を示す斜視図。
図９は本発明の一実施の形態の成分分離デバイスを製造する工程を示す斜視図。
図１０は本発明の一実施の形態の成分分離デバイスを製造する工程を示す斜視図。
図１１は本発明の成分分離デバイスを製造する工程を示す斜視図。
図１２は本発明の一実施の形態の成分分離デバイスの斜視図。
図１３は本発明の一実施の形態の成分分離デバイスの断面図。
図１４は本発明の一実施の形態の成分分離デバイスを製造する工程を示す斜視図。
図１５は本発明の一実施の形態の成分分離デバイスを製造する工程を示す斜視図。
図１６は本発明の一実施の形態の成分分離デバイスを製造する工程を示す斜視図。
図１７は本発明の一実施の形態の成分分離デバイスを製造する工程を示す斜視図。
図１８は本発明の一実施の形態の成分分離デバイスを製造する工程を示す斜視図。
図１９は本発明の一実施の形態の成分分離デバイスを製造する工程を示す斜視図。
図２は本発明の一実施の形態の成分分離デバイスの分解斜視図。
図３は本発明の一実施の形態の成分分離デバイスの動作を説明する断面図。
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図１２は本発明の一実施の形態の成分分離デバイスの斜視図。
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本発明の微小固形成分の分離デバイスは、シリコンウエル内に複数の成分を有するサンプルを保持し、そのサンプルに対してアクチュエータを用いて振動を加えることにより、サンプル中の各成分の振動に対する応答性の違いを利用して成分分離を行うものである。ウエルはシリコン基板を加工して形成するので、極めて小さな容器とすることができる。また、ウエルを振動させる手段もまたシリコン基板で形成するので、全体としてコンパクトなデバイスとすることができる。また、さまざまな混合成分を分離したい場合には、ウエルに加える振動の条件を変えることで特定の成分の分離を行うことが出来る。従って、フィルタのように特定目的に限った設計ではなく汎用性の高い微小固形成分分離デバイスとすることができる。
以下、本発明の成分分離デバイスについて具体的な実施の形態に従い、図面を用いて説明する。
（実施の形態１）
図１および図２は、本発明の微小固形成分分離デバイスの形態を示す。ガラスからなるステージ１上にはガラスキャビティ９およびガラスベース１３及び中心軸５が形成されている。図２で示すようにガラスベース１３は、櫛歯形状の部分とステップ部分とからなる。ガラスキャビティ９の上部には、シリコンからなるウエル２が、中心軸５を介して接合されている。これによってウエル２はこの中心軸５の回りを回転方向に振動できる。すなわち、接合により固定された中心軸の周りをウエルが捻じり方向に振動する。また、ウエル２はその一部が可動櫛歯電極３を構成している。
この可動櫛歯電極３は、シリコンからなる固定櫛歯電極４１および４２と対向電極を構成し、アクチュエータとして、可動櫛歯電極３を含むウエル２を引っ張る力を有する。ここでウエル２は中心軸５に設けられた共通電極６と接続されており、共通電極６を介して可動櫛歯電極３はステージ１上の共通電極パッド７と接続する。なお、ここで用いるシリコンは、電極として作用できる程度の電気伝導性を有している。
一方、ガラスベース１３上に備えられた固定櫛歯電極ユニット４は、図１および図２で示すように、中央で分離され、互いに対称形状の固定櫛歯電極４１と４２とに分割されている。固定櫛歯電極４１と４２は、それぞれステージ１上の個別電極パッド８１および８２に引き出されている。これによって個別電極パッド８１，８２を通して固定櫛歯電極４１，４２に電圧を印加すると、これらの対向電極で構成されたアクチュエータに静電引力が発生し、ウエル２は中心軸５の回りに動く。個別電極パッド８１，８２に印加する電圧を周期的に変化させると、ウエル２は中心軸５の回りを回転振動するようになる。
（使用方法１）
次に、本実施の形態の微小固形成分分離デバイスを用いて、異なる成分が混在する液体あるいは固体の各成分を分離する手順について説明する。図３から図５はこの手順を説明するための微小固形成分分離デバイスの模式断面図である。
まず、図３に示すウエル２のシリコンキャビティ１２内に、図４に示すように、固形成分１０と固形成分１１の混在した粒状固体成分を入れる。初めの状態では図４のようにこれら成分は混ざり合った状態である。次に、電極パッド８１、８２（図示せず）に周期的に変化する電圧を印加する。これによりウエル２は中心軸５の回りを回転振動する。この回転振動によって発生する加速度はウエル２内の固形成分１０及び１１に対し、慣性力を発生させる。この時発生する慣性力は成分の質量によって異なり、またそれぞれの成分間の摩擦力などにも差が発生する。そして、これらの力の違いが、各成分をシリコンキャビティ１２内で偏在させることとなり、固形成分１０と固形成分１１は、たとえば図５のように、シリコンキャビティ１２内で上下に分離する。
なお、実施の形態１では固体成分同士の混在について説明したが、固体成分と液状成分、液状成分と液状成分など、両者が融解しない系であれば同様の現象が発生し、微小固形成分の分離が可能である。
（製造方法１）
次にこの微小固形成分分離デバイスを製造するための工程について、図６から図１１を用いて説明する。
まず、図６のようにガラス基板からなるステージ１にレジストマスク１４がパターニングされる。次に図７に示すようにエッチングによってガラスキャビティ９形成し、同時にガラスベース１３及び中心軸５を形成される。ガラスベース１３のパターンは、固定櫛歯電極ユニット４と同様な形状の部分と、周囲のステップ部分とからなる。エッチング方法としてはドライエッチング、ウエットエッチングなどを用いることが出来る。
次に図８のように、金を用いて共通電極６が形成される。このパターンは中心軸５上の少なくとも一部を覆うように形成される。本実施の形態では中心軸の端の一部のみを覆うようにした。この理由は後にも説明するが、中心軸５の上に、接着剤を用いずに、シリコン基板を直接接合によって接合するためである。また、金電極の形成方法としてはスパッタリング、真空蒸着など通常の手段を用いることが出来る。また共通電極６の材料としては金以外に、クロム、チタン、白金などを用いることができる。
次に、図９のように、ステージ１の上に、シリコン基板１５を接合する。このとき接合する方法としては直接接合法を用いる。
先ず、たとえば、硫酸と過酸化水素水を混合した酸性溶液や、その他のアルカリ溶液を用いて、互いに貼り合わせる前のステージ１の表面とシリコン基板１５の表面とを、表面に汚れや埃が残留しないように洗浄する。なお、通常は上記酸性容器による洗浄で十分であるが、シリコンやガラスの表面粗さによっては接合できないことがあり、この場合に、アルカリ溶液が有効なことがある。通常、アルカリ溶液はシリコンやガラスをわずかではあるがエッチングするので、長時間の洗浄は好ましくない。実験により、１０分間ほどの短時間の洗浄により、良好な接合結果が選られることを確認した。
次に、上記のように洗浄した後、ステージ１とシリコン基板１５を貼り合わせ、２００〜５００℃で加熱を行うと、シリコンとガラス間の原子間接合が形成される。この原子間接合によって両者は強固に接合される。ここでシリコン基板１５が接合するのは、ガラス製のステージ１上に形成されたガラスベース１３と中心軸５の表面である。なお、中心軸５上の金やクロムなどの共通電極６が形成されている箇所はシリコン基板１５と接合されない。但し、共通電極６が形成された領域の面積が、中心軸５のうちガラスの露出している面積より十分小さいのであれば接合には影響しない。そして、中心軸５上に設けられた共通電極６がシリコン基板１５に十分な圧力で密着するので、シリコン基板１５と共通電極６は電気的に接続されるのである。なお、共通電極６として金を用いることにより、最も良好な電気的接続効果が得られる。すなわち、金とシリコンとが密着した状態で温度を４００〜５００℃にすると、金原子がシリコンに拡散する。それにより、中心軸５とシリコン基板１５の接合がより強固になる上、電気的な接続も確実に行われるのである。
次に、図１０のようにシリコン基板１５を上部から所定のパターンでドライエッチングして、シリコンキャビティ１２を形成する。このとき、シリコンキャビティ１２がシリコン基板１５を貫通してしまわないよう、所定のエッチング深さにエッチングを制御する。
最後に、図１１のようにシリコン基板１５を所定のパターンでドライエッチングして、ウエル２、固定櫛歯電極ユニット４、可動櫛歯電極３、共通電極パッド７及び電極パッド８を形成する。これらのパターンについては、シリコン基板１５を下に貫通するまでエッチングを行う。
完成した微小固形成分分離デバイスにおいて、共通電極６をグラウンドとし、各固定駆動電極４１，４２に導通する個別電極パッド８１，８２に電圧を加えると、可動櫛歯電極３と固定櫛歯電極４１、４２間に静電引力が発生する。この静電引力により、中心軸５を中心とした回転振動がウエル２に発生する
以上説明してきたように、本発明の実施の形態１における微小固形成分分離デバイスは、ガラスよりなるステージ１の上に液状または固形状の材料を収容するシリコンよりなるウエル２を有し、このウエル２の底面の一点でのみステージ１に固定される。このステージ１の上に形成されたガラスよりなるガラスベース１３と前記ウエル２間にアクチュエータを構成し、このアクチュエータによってウエル２を振動させる。アクチュエータを用いて、このようにウエル２のシリコンキャビティ１２内に収容したサンプル溶液を振動させ、それぞれの成分の振動に対する応答性の違いから成分分離を行うものである。
また、ウエル２はシリコン基板１５よりエッチングによって形成されることから極めて小さな容器の形状とすることができ、これを振動させる手段もまたシリコン基板１５からウエル２と同時に形成されているので、コンパクトなデバイス形状とすることができる。
また、ステージ１及びガラスベース１３をガラスで形成し、ウエル２をシリコン基板１５で形成することによりそれぞれのエッチングレートが大きく異なることから形状の制御を高精度に行うことができるので高精度な小型のデバイスを実現できる。
また、さまざまな成分を分離する場合には、ウエル２に加える振動の状態を変えることで特定の成分の分離を行うことができる。従って、フィルタのように特定目的に限った設計ではなく汎用性の高い微小固形成分分離デバイスとすることができる。
実施の形態１で説明した微小固形成分分離デバイスを用いると放射線状または同心円状に細胞の成分を分離できる微小固形成分分離デバイスを実現することができる。
（実施の形態２）
実施の形態２の微小固形成分分離デバイスについて、図１２および図１３を用いて説明する。
ガラスからなるステージ２１の上面には、図１４に示すようにガラスキャビティ２４及びガラスベース３２が形成されている。また、ガラスキャビティ２４の内側にはシリコン製のウエル２３とシリコンキャビティ２５が設けられている。
本実施の形態が実施の形態１と違う点は、ウエル２３を振動させるためのアクチュエータの構成が異なっていることである。
図１２に示すように、ウエル２３はステージ２１に固定されてはおらず、支持材３１によって支えられ、ガラスキャビティ２４内に、移動可能に収容されている。支持材３１はその片側が、シリコンのベース２２上に強固に接続されており、また複数個所で接続されているのでウエル２３を確実に支えることができる。また図１２のように縦横方向の位置に設けておくことにより、ウエル２３を縦横方向へ移動させることが可能になる。
また、図１３に示すように、それぞれの支持材３１の上面には、少なくとも一対の上部電極２６、圧電体２７、下部電極２８が設けられている。圧電体２７に電圧を加えるとひずみが発生し、支持材３１との曲げ応力作用によって支持材３１が変形を起こす方式のアクチュエータ３０を構成する。シリコンベース２２上には、このアクチュエータ３０に電圧を印加するための電極パッド３３，３４が形成されている。
また、支持材３１はアクチュエータとしての変位量が大きくなるように、図１２のようにミアンダ形状としたが、ミアンダ形状に限定されるものではない。
（使用方法２）
次に、このような構成を有する微小固形成分分離デバイスを用いて微小固形成分を分離する方法について説明する。
このような微小固形成分分離デバイスを用いて異なる成分が混在する液体あるいは固体を分離する際には、ウエル２３に振動を加える。実施の形態１とはウエルの振動方向が違うだけで成分が分離される原理は同じである。この様子を、図面を用いて説明する。図１３のように、アクチュエータ３０は、支持材３１の上面に圧電積層体４０を形成した構造である。電極パッド３３および３４を通じて、上部電極２６と下部電極２８間に電圧を供給すると、アクチュエータ３０が伸び縮みを起こし、ウエル２３が図１２の矢印に示す縦横方向へ移動する。この時、各アクチュエータ３０に加える電圧を周期的にし、各アクチュエータ３０間の動作を同期させることで、ウエル２３を縦横方向へ振動させることが出来る。
ウエル２３が振動すると、シリコンキャビティ２５内に収容された多成分系サンプルは、成分毎に発生する慣性力の違いに基づき、各成分が分離される。例えば、シリコンキャビティ２５に複数の細胞を含むサンプルを格納して振動させると、各成分は自身に発生する慣性力の違いから縦横方向に平行な状態で細胞の成分を分離することができる。
（製造方法２）
次に、実施の形態２の微小固形成分分離デバイスの製造方法について、図１４から図１９を用いて説明する。
まず、図１４に示すように、ガラス基板からなるステージ２１をエッチングしてガラスキャビティ２４とガラスベース３２を形成する。このときエッチングする方法としてはドライエッチング、ウエットエッチングなどの方法が使用できる。
次に、図１５のようにシリコン基板２９をガラス基板上に接合する。このとき接合する方法としては直接接合法によって行う。
先ず、たとえば、硫酸と過酸化水素水を混合した酸性溶液や、その他のアルカリ溶液を用いて、互いに貼り合わせるステージ２１の表面と、シリコン基板２９の表面とを、表面に汚れや埃が残留しないように洗浄する。なお、通常は上記酸性容器による洗浄で十分であるが、シリコンやガラスの表面粗さによっては接合できないことがあり、この場合に、アルカリ溶液が有効なことがある。通常、アルカリ溶液はシリコンやガラスをわずかではあるがエッチングするので、長時間の洗浄は好ましくない。実験により、１０分間ほどの短時間の洗浄により、良好な接合結果が選られることを確認した。
次に、上記のように洗浄した後、両基板を貼り合わせ、２００〜５００℃で加熱することにより、シリコンとガラス間で原子間接合が起きる。これによってシリコン基板２９は、ガラスベース３２に強固に接合される。
次に、図１６に示すように、シリコン基板２９の上に、白金の下部電極２８と、チタン酸ジルコン酸鉛の圧電体膜２７と、金の上部電極２６とをこの順にスパッタリングして圧電積層体４０を形成する。
次に、図１７に示すように、上部電極２６、圧電体２７、下部電極２８を順次エッチングして、圧電積層体４０をミアンダ形状に加工する。図１７では、シリコン基板２９上に、ミアンダ上にパターニングされた圧電積層体４０を４個示す。
次に、図１８のようにシリコン基板２９を上部からドライエッチングして、シリコンキャビティ２５を形成する。このとき、シリコンキャビティ２５の底面がシリコン基板２９を貫通することのないよう、所定のエッチング深さに制御する。従って、シリコンキャビティ２５の底面はシリコン基板で構成される。次に、図１９に示すようにシリコン基板２９を、所定のマスクを設けて、更にドライエッチングする。この工程において、支持材３１とウエル２３およびガラスキャビティ２４が作成される。このガラスキャビティ２４の個所では、シリコン基板２９は下に貫通するまでエッチングする。従って、ガラスキャビティ２４の底面は、ガラス基板２１で構成される。また。ミアンダ形状の圧電積層体４０の下部に相当するシリコン基板２９も同一形状に加工される。このようにして、何れもミアンダ形状に加工されたシリコン基板２９と圧電積層体４０とからアクチュエータ３０が構成される。
これにより、ウエル２３およびシリコンキャビティ２５は、ガラスキャビティ２４に対して一定の間隙を保持した状態で、アクチュエータ３０により支えられた構成となる。
完成した微小固形成分分離デバイスの、各支持材３１の上部に設けられた圧電積層体４０に電圧を供給すると、圧電積層体４０と支持材３１からなる各アクチュエータ３０が伸び縮みし、各アクチュエータ３０に接続されたウエル２３は縦横方向に振動する。
従って、縦横方向に平行な状態で細胞の成分を分離できる微小固形成分分離デバイスを実現することができる。
以下、本発明の成分分離デバイスについて具体的な実施の形態に従い、図面を用いて説明する。
（実施の形態１）
図１および図２は、本発明の微小固形成分分離デバイスの形態を示す。ガラスからなるステージ１上にはガラスキャビティ９およびガラスベース１３及び中心軸５が形成されている。図２で示すようにガラスベース１３は、櫛歯形状の部分とステップ部分とからなる。ガラスキャビティ９の上部には、シリコンからなるウエル２が、中心軸５を介して接合されている。これによってウエル２はこの中心軸５の回りを回転方向に振動できる。すなわち、接合により固定された中心軸の周りをウエルが捻じり方向に振動する。また、ウエル２はその一部が可動櫛歯電極３を構成している。
この可動櫛歯電極３は、シリコンからなる固定櫛歯電極４１および４２と対向電極を構成し、アクチュエータとして、可動櫛歯電極３を含むウエル２を引っ張る力を有する。ここでウエル２は中心軸５に設けられた共通電極６と接続されており、共通電極６を介して可動櫛歯電極３はステージ１上の共通電極パッド７と接続する。なお、ここで用いるシリコンは、電極として作用できる程度の電気伝導性を有している。
一方、ガラスベース１３上に備えられた固定櫛歯電極ユニット４は、図１および図２で示すように、中央で分離され、互いに対称形状の固定櫛歯電極４１と４２とに分割されている。固定櫛歯電極４１と４２は、それぞれステージ１上の個別電極パッド８１および８２に引き出されている。これによって個別電極パッド８１，８２を通して固定櫛歯電極４１，４２に電圧を印加すると、これらの対向電極で構成されたアクチュエータに静電引力が発生し、ウエル２は中心軸５の回りに動く。個別電極パッド８１，８２に印加する電圧を周期的に変化させると、ウエル２は中心軸５の回りを回転振動するようになる。
（使用方法１）
次に、本実施の形態の微小固形成分分離デバイスを用いて、異なる成分が混在する液体あるいは固体の各成分を分離する手順について説明する。図３から図５はこの手順を説明するための微小固形成分分離デバイスの模式断面図である。
まず、図３に示すウエル２のシリコンキャビティ１２内に、図４に示すように、固形成分１０と固形成分１１の混在した粒状固体成分を入れる。初めの状態では図４のようにこれら成分は混ざり合った状態である。次に、電極パッド８１、８２（図示せず）に周期的に変化する電圧を印加する。これによりウエル２は中心軸５の回りを回転振動する。この回転振動によって発生する加速度はウエル２内の固形成分１０及び１１に対し、慣性力を発生させる。この時発生する慣性力は成分の質量によって異なり、またそれぞれの成分間の摩擦力などにも差が発生する。そして、これらの力の違いが、各成分をシリコンキャビティ１２内で偏在させることとなり、固形成分１０と固形成分１１は、たとえば図５のように、シリコンキャビティ１２内で上下に分離する。
なお、実施の形態１では固体成分同士の混在について説明したが、固体成分と液状成分、液状成分と液状成分など、両者が融解しない系であれば同様の現象が発生し、微小固形成分の分離が可能である。
（製造方法１）
次にこの微小固形成分分離デバイスを製造するための工程について、図６から図１１を用いて説明する。
まず、図６のようにガラス基板からなるステージ１にレジストマスク１４がパターニングされる。次に図７に示すようにエッチングによってガラスキャビティ９形成し、同時にガラスベース１３及び中心軸５を形成される。ガラスベース１３のパターンは、固定櫛歯電極ユニット４と同様な形状の部分と、周囲のステップ部分とからなる。エッチング方法としてはドライエッチング、ウエットエッチングなどを用いることが出来る。
次に図８のように、金を用いて共通電極６が形成される。このパターンは中心軸５上の少なくとも一部を覆うように形成される。本実施の形態では中心軸の端の一部のみを覆うようにした。この理由は後にも説明するが、中心軸５の上に、接着剤を用いずに、シリコン基板を直接接合によって接合するためである。また、金電極の形成方法としてはスパッタリング、真空蒸着など通常の手段を用いることが出来る。また共通電極６の材料としては金以外に、クロム、チタン、白金などを用いることができる。
次に、図９のように、ステージ１の上に、シリコン基板１５を接合する。このとき接合する方法としては直接接合法を用いる。
先ず、たとえば、硫酸と過酸化水素水を混合した酸性溶液や、その他のアルカリ溶液を用いて、互いに貼り合わせる前のステージ１の表面とシリコン基板１５の表面とを、表面に汚れや埃が残留しないように洗浄する。なお、通常は上記酸性容器による洗浄で十分であるが、シリコンやガラスの表面粗さによっては接合できないことがあり、この場合に、アルカリ溶液が有効なことがある。通常、アルカリ溶液はシリコンやガラスをわずかではあるがエッチングするので、長時間の洗浄は好ましくない。実験により、１０分間ほどの短時間の洗浄により、良好な接合結果が選られることを確認した。
次に、上記のように洗浄した後、ステージ１とシリコン基板１５を貼り合わせ、２００〜５００℃で加熱を行うと、シリコンとガラス間の原子間接合が形成される。この原子間接合によって両者は強固に接合される。ここでシリコン基板１５が接合するのは、ガラス製のステージ１上に形成されたガラスベース１３と中心軸５の表面である。なお、中心軸５上の金やクロムなどの共通電極６が形成されている箇所はシリコン基板１５と接合されない。但し、共通電極６が形成された領域の面積が、中心軸５のうちガラスの露出している面積より十分小さいのであれば接合には影響しない。そして、中心軸５上に設けられた共通電極６がシリコン基板１５に十分な圧力で密着するので、シリコン基板１５と共通電極６は電気的に接続されるのである。なお、共通電極６として金を用いることにより、最も良好な電気的接続効果が得られる。すなわち、金とシリコンとが密着した状態で温度を４００〜５００℃にすると、金原子がシリコンに拡散する。それにより、中心軸５とシリコン基板１５の接合がより強固になる上、電気的な接続も確実に行われるのである。
次に、図１０のようにシリコン基板１５を上部から所定のパターンでドライエッチングして、シリコンキャビティ１２を形成する。このとき、シリコンキャビティ１２がシリコン基板１５を貫通してしまわないよう、所定のエッチング深さにエッチングを制御する。
最後に、図１１のようにシリコン基板１５を所定のパターンでドライエッチングして、ウエル２、固定櫛歯電極ユニット４、可動櫛歯電極３、共通電極パッド７及び電極パッド８を形成する。これらのパターンについては、シリコン基板１５を下に貫通するまでエッチングを行う。
完成した微小固形成分分離デバイスにおいて、共通電極６をグラウンドとし、各固定駆動電極４１，４２に導通する個別電極パッド８１，８２に電圧を加えると、可動櫛歯電極３と固定櫛歯電極４１、４２間に静電引力が発生する。この静電引力により、中心軸５を中心とした回転振動がウエル２に発生する
以上説明してきたように、本発明の実施の形態１における微小固形成分分離デバイスは、ガラスよりなるステージ１の上に液状または固形状の材料を収容するシリコンよりなるウエル２を有し、このウエル２の底面の一点でのみステージ１に固定される。このステージ１の上に形成されたガラスよりなるガラスベース１３と前記ウエル２間にアクチュエータを構成し、このアクチュエータによってウエル２を振動させる。アクチュエータを用いて、このようにウエル２のシリコンキャビティ１２内に収容したサンプル溶液を振動させ、それぞれの成分の振動に対する応答性の違いから成分分離を行うものである。
また、ウエル２はシリコン基板１５よりエッチングによって形成されることから極めて小さな容器の形状とすることができ、これを振動させる手段もまたシリコン基板１５からウエル２と同時に形成されているので、コンパクトなデバイス形状とすることができる。
また、ステージ１及びガラスベース１３をガラスで形成し、ウエル２をシリコン基板１５で形成することによりそれぞれのエッチングレートが大きく異なることから形状の制御を高精度に行うことができるので高精度な小型のデバイスを実現できる。
また、さまざまな成分を分離する場合には、ウエル２に加える振動の状態を変えることで特定の成分の分離を行うことができる。従って、フィルタのように特定目的に限った設計ではなく汎用性の高い微小固形成分分離デバイスとすることができる。
実施の形態１で説明した微小固形成分分離デバイスを用いると放射線状または同心円状に細胞の成分を分離できる微小固形成分分離デバイスを実現することができる。
（実施の形態２）
実施の形態２の微小固形成分分離デバイスについて、図１２および図１３を用いて説明する。
ガラスからなるステージ２１の上面には、図１４に示すようにガラスキャビティ２４及びガラスベース３２が形成されている。また、ガラスキャビティ２４の内側にはシリコン製のウエル２３とシリコンキャビティ２５が設けられている。
本実施の形態が実施の形態１と違う点は、ウエル２３を振動させるためのアクチュエータの構成が異なっていることである。
図１２に示すように、ウエル２３はステージ２１に固定されてはおらず、支持材３１によって支えられ、ガラスキャビティ２４内に、移動可能に収容されている。支持材３１はその片側が、シリコンのベース２２上に強固に接続されており、また複数個所で接続されているのでウエル２３を確実に支えることができる。また図１２のように縦横方向の位置に設けておくことにより、ウエル２３を縦横方向へ移動させることが可能になる。
また、図１３に示すように、それぞれの支持材３１の上面には、少なくとも一対の上部電極２６、圧電体２７、下部電極２８が設けられている。圧電体２７に電圧を加えるとひずみが発生し、支持材３１との曲げ応力作用によって支持材３１が変形を起こす方式のアクチュエータ３０を構成する。シリコンベース２２上には、このアクチュエータ３０に電圧を印加するための電極パッド３３，３４が形成されている。
また、支持材３１はアクチュエータとしての変位量が大きくなるように、図１２のようにミアンダ形状としたが、ミアンダ形状に限定されるものではない。
（使用方法２）
次に、このような構成を有する微小固形成分分離デバイスを用いて微小固形成分を分離する方法について説明する。
このような微小固形成分分離デバイスを用いて異なる成分が混在する液体あるいは固体を分離する際には、ウエル２３に振動を加える。実施の形態１とはウエルの振動方向が違うだけで成分が分離される原理は同じである。この様子を、図面を用いて説明する。図１３のように、アクチュエータ３０は、支持材３１の上面に圧電積層体４０を形成した構造である。電極パッド３３および３４を通じて、上部電極２６と下部電極２８間に電圧を供給すると、アクチュエータ３０が伸び縮みを起こし、ウエル２３が図１２の矢印に示す縦横方向へ移動する。この時、各アクチュエータ３０に加える電圧を周期的にし、各アクチュエータ３０間の動作を同期させることで、ウエル２３を縦横方向へ振動させることが出来る。
ウエル２３が振動すると、シリコンキャビティ２５内に収容された多成分系サンプルは、成分毎に発生する慣性力の違いに基づき、各成分が分離される。例えば、シリコンキャビティ２５に複数の細胞を含むサンプルを格納して振動させると、各成分は自身に発生する慣性力の違いから縦横方向に平行な状態で細胞の成分を分離することができる。
（製造方法２）
次に、実施の形態２の微小固形成分分離デバイスの製造方法について、図１４から図１９を用いて説明する。
まず、図１４に示すように、ガラス基板からなるステージ２１をエッチングしてガラスキャビティ２４とガラスベース３２を形成する。このときエッチングする方法としてはドライエッチング、ウエットエッチングなどの方法が使用できる。
次に、図１５のようにシリコン基板２９をガラス基板上に接合する。このとき接合する方法としては直接接合法によって行う。
先ず、たとえば、硫酸と過酸化水素水を混合した酸性溶液や、その他のアルカリ溶液を用いて、互いに貼り合わせるステージ２１の表面と、シリコン基板２９の表面とを、表面に汚れや埃が残留しないように洗浄する。なお、通常は上記酸性容器による洗浄で十分であるが、シリコンやガラスの表面粗さによっては接合できないことがあり、この場合に、アルカリ溶液が有効なことがある。通常、アルカリ溶液はシリコンやガラスをわずかではあるがエッチングするので、長時間の洗浄は好ましくない。実験により、１０分間ほどの短時間の洗浄により、良好な接合結果が選られることを確認した。
次に、上記のように洗浄した後、両基板を貼り合わせ、２００〜５００℃で加熱することにより、シリコンとガラス間で原子間接合が起きる。これによってシリコン基板２９は、ガラスベース３２に強固に接合される。
次に、図１６に示すように、シリコン基板２９の上に、白金の下部電極２８と、チタン酸ジルコン酸鉛の圧電体膜２７と、金の上部電極２６とをこの順にスパッタリングして圧電積層体４０を形成する。
次に、図１７に示すように、上部電極２６、圧電体２７、下部電極２８を順次エッチングして、圧電積層体４０をミアンダ形状に加工する。図１７では、シリコン基板２９上に、ミアンダ上にパターニングされた圧電積層体４０を４個示す。
次に、図１８のようにシリコン基板２９を上部からドライエッチングして、シリコンキャビティ２５を形成する。このとき、シリコンキャビティ２５の底面がシリコン基板２９を貫通することのないよう、所定のエッチング深さに制御する。従って、シリコンキャビティ２５の底面はシリコン基板で構成される。次に、図１９に示すようにシリコン基板２９を、所定のマスクを設けて、更にドライエッチングする。この工程において、支持材３１とウエル２３およびガラスキャビティ２４が作成される。このガラスキャビティ２４の個所では、シリコン基板２９は下に貫通するまでエッチングする。従って、ガラスキャビティ２４の底面は、ガラス基板２１で構成される。また。ミアンダ形状の圧電積層体４０の下部に相当するシリコン基板２９も同一形状に加工される。このようにして、何れもミアンダ形状に加工されたシリコン基板２９と圧電積層体４０とからアクチュエータ３０が構成される。
これにより、ウエル２３およびシリコンキャビティ２５は、ガラスキャビティ２４に対して一定の間隙を保持した状態で、アクチュエータ３０により支えられた構成となる。
完成した微小固形成分分離デバイスの、各支持材３１の上部に設けられた圧電積層体４０に電圧を供給すると、圧電積層体４０と支持材３１からなる各アクチュエータ３０が伸び縮みし、各アクチュエータ３０に接続されたウエル２３は縦横方向に振動する。
従って、縦横方向に平行な状態で細胞の成分を分離できる微小固形成分分離デバイスを実現することができる。
以上のように本発明により、従来の遠心分離器を用いた場合に比較して微少量のサンプルでも各成分を高精度に分離することが出来る微小固形成分分離デバイスを提供できる。また、従来のフィルタを用いた分離方式のように、穴サイズ・穴数などを特定の血漿・血球の分離のために個別に設計する必要がなく、汎用性の高い微小固形成分分離デバイスを提供することが出来る。
図面の参照符号の一覧表
１ ステージ
２ ウエル
３ 可動櫛歯電極
４ 固定櫛歯電極ユニット
４１、４２ 固定櫛歯電極
５ 中心軸
６ 共通電極
７ 共通電極パッド
８ 電極パッド
８１、８２ 個別電極パッド
９ ガラスキャビティ
１０ 固形成分
１１ 固形成分
１２ シリコンキャビティ
１３ ガラスベース
１４ レジストマスク
１５ シリコン基板
２１ ステージ
２２ シリコンベース
２３ ウエル
２４ ガラスキャビティ
２５ シリコンキャビティ
２６ 上部電極
２７ 圧電体
２８ 下部電極
２９ シリコン基板
３０ アクチュエータ
３１ 支持材
３２ ガラスベース
４０ 圧電積層体
図面の参照符号の一覧表
１ ステージ
２ ウエル
３ 可動櫛歯電極
４ 固定櫛歯電極ユニット
４１、４２ 固定櫛歯電極
５ 中心軸
６ 共通電極
７ 共通電極パッド
８ 電極パッド
８１、８２ 個別電極パッド
９ ガラスキャビティ
１０ 固形成分
１１ 固形成分
１２ シリコンキャビティ
１３ ガラスベース
１４ レジストマスク
１５ シリコン基板
２１ ステージ
２２ シリコンベース
２３ ウエル
２４ ガラスキャビティ
２５ シリコンキャビティ
２６ 上部電極
２７ 圧電体
２８ 下部電極
２９ シリコン基板
３０ アクチュエータ
３１ 支持材
３２ ガラスベース
４０ 圧電積層体
本発明は例えば血液、乳液などに代表される液体成分と固形成分が混合された溶液の成分や、質量・大きさの異なる複数の固形成分あるいは粒状成分が混合された固形成分をそれぞれ分離するための微小固形成分の分離デバイスとその製造方法、及びこれを用いた微小固形成分の分離方法であり、微小固形成分分離器、成分分析機などに応用される。
複数の固形成分が混合された流体もしくは粉流体として、例えば河川水、海水、血液などが挙げられる。これらは液体成分と固形成分が混合したものであり、砂、細菌、血球細胞などの固形成分は沈殿や分散などして液体成分に溶融することなく固形として存在している。
そして、これらの複数の成分を分離する方法、例えば血球・血漿分離装置としては以下のようなものがある。
通常、血液は液体成分である血漿と固形成分である血球細胞とその他の成分から構成された全血状態で採取される。しかしながら、検査のために必要な成分は血球細胞部分のみであったり、逆に血漿部分のみであったりする場合が多い。
例えば、血液中の血糖値を検査するためには血漿成分中に溶融している血糖を測定する必要があるし、ＤＮＡを検出するためには血球中の白血球細胞からＤＮＡを取り出さなければならない。このため、従来の一般的な方法では採取された全血を血漿・血球成分に分離するために試験管中に全血を入れた後、遠心分離器にセットして所定の遠心力を加えることを行っていた。このように、遠心分離器で遠心力を加えると試験管内の全血はそれぞれの成分に応じた遠心力を受けることになり、質量の違いによってこれら成分が分離される。
そしてこの後、上澄み液を抽出することで血漿成分を取り出したり、沈殿物から血球成分を取り出したりすることができる。その後、分離されたそれぞれの成分は検査工程で所定の測定を行う。
また、微量のサンプルを分離する手段としてフィルタを用いる方法もある。
これはＹｏｎｇ−Ｋｙｕ Ｙｏｏｎらによって開示されている方法であり、フィルタの多孔質性を利用して、所定の大きさ以上の血球を濾過して血漿成分を得たり、逆に血球を取り出したりするものである。この方法においてはフィルタの穴サイズ・数などが分離特性に影響を与えるので、どの成分を分離するかによって最適化されたフィルタを設計する必要がある。代表的な例では、フィルタの穴サイズ・数などを精度良く再現する方法としては感光性レジストを立体的に感光させることで、メッシュ状のフィルタを精度良く実現するものである。
しかしながら、従来の前記のような遠心分離器を用いると次のような問題点がある。すなわち、試験管のような容器に全血を入れる必要があり、これを遠心分離器で分離するので、試験管の中をある程度の量で満たす必要があり、数ミリリットルから数十ミリリットルほどのサンプルが必要である。よってこの方法は得られるサンプルの量が少ない場合には困難な方法である。
一方、フィルタによる方法はフィルタ部に複数成分の混合された流体もしくは粉流体が圧力などの力によって通過する際、固形成分の粒子の大きさによってトラップされたり、通過したりするものであり、このことは複数の大きさの固形成分粒子が存在する場合にこれら成分の分離を困難にする。つまり、特定の大きさの粒子を取り出すため、小さい粒子のみが通過するようにフィルタの大きさを構成すると、大きな粒子はフィルタにトラップされるのでフィルタが目詰まりを起こすようになり、小さな粒子の通過を妨げるようになってしまうという問題を有していた。
上記の問題を解決するために本発明の微小固形成分の分離デバイスは、ステージと、このステージの上に所定の容積を持つウエルと、ステージに固定されたベースを有し、前記ベースと前記ウエル間をアクチュエータで接続し、前記ウエル内に少なくとも２種類以上の異なる微小固形成分を蓄積でき、少量のサンプルであっても固形成分を分離できる。
また、本発明の成分分離デバイスの製造方法は、ガラスからなるステージにエッチングによってキャビティとベースを形成する工程と、このガラスからなるステージにシリコン基板を直接接合によって貼り合わせる工程と、貼り合わせたシリコン基板の上に下部電極、圧電体、上部電極を順にスパッタあるいは真空蒸着によってアクチュエータを形成する工程と、エッチングによって前記上部電極と圧電体と下部電極をパターニングする工程と、シリコン基板をエッチングすることによってキャビティの上部にウエルと支持材を形成する工程を含む。
また、本発明の微小固形成分の分離方法は、本発明の成分分離デバイスを用いるものであり、固形成分と液体成分からなるサンプルを前記ウエル内に蓄積した後、前記アクチュエータによってウエルに振動を加えることによってウエル内の前記サンプル中の異なる成分を偏在させ、それらを互いに分離する微小固形成分の分離方法であり、少量のサンプルで高精度に分離することができる。
以上のように本発明により、従来の遠心分離器を用いた場合に比較して微少量のサンプルでも各成分を高精度に分離することが出来る微小固形成分分離デバイスを提供できる。また、従来のフィルタを用いた分離方式のように、穴サイズ・穴数などを特定の血漿・血球の分離のために個別に設計する必要がなく、汎用性の高い微小固形成分分離デバイスを提供することが出来る。
本発明の微小固形成分の分離デバイスは、シリコンウエル内に複数の成分を有するサンプルを保持し、そのサンプルに対してアクチュエータを用いて振動を加えることにより、サンプル中の各成分の振動に対する応答性の違いを利用して成分分離を行うものである。ウエルはシリコン基板を加工して形成するので、極めて小さな容器とすることができる。また、ウエルを振動させる手段もまたシリコン基板で形成するので、全体としてコンパクトなデバイスとすることができる。
また、さまざまな混合成分を分離したい場合には、ウエルに加える振動の条件を変えることで特定の成分の分離を行うことが出来る。従って、フィルタのように特定目的に限った設計ではなく汎用性の高い微小固形成分分離デバイスとすることができる。
以下、本発明の成分分離デバイスについて具体的な実施の形態に従い、図面を用いて説明する。
（実施の形態１）
図１および図２は、本発明の微小固形成分分離デバイスの形態を示す。ガラスからなるステージ１上にはガラスキャビティ９およびガラスベース１３及び中心軸５が形成されている。図２で示すようにガラスベース１３は、櫛歯形状の部分とステップ部分とからなる。ガラスキャビティ９の上部には、シリコンからなるウエル２が、中心軸５を介して接合されている。これによってウエル２はこの中心軸５の回りを回転方向に振動できる。すなわち、接合により固定された中心軸の周りをウエルが捻じり方向に振動する。また、ウエル２はその一部が可動櫛歯電極３を構成している。
図１および図２は、本発明の微小固形成分分離デバイスの形態を示す。ガラスからなるステージ１上にはガラスキャビティ９およびガラスベース１３及び中心軸５が形成されている。図２で示すようにガラスベース１３は、櫛歯形状の部分とステップ部分とからなる。ガラスキャビティ９の上部には、シリコンからなるウエル２が、中心軸５を介して接合されている。これによってウエル２はこの中心軸５の回りを回転方向に振動できる。すなわち、接合により固定された中心軸の周りをウエルが捻じり方向に振動する。また、ウエル２はその一部が可動櫛歯電極３を構成している。
この可動櫛歯電極３は、シリコンからなる固定櫛歯電極４１および４２と対向電極を構成し、アクチュエータとして、可動櫛歯電極３を含むウエル２を引っ張る力を有する。ここでウエル２は中心軸５に設けられた共通電極６と接続されており、共通電極６を介して可動櫛歯電極３はステージ１上の共通電極パッド７と接続する。なお、ここで用いるシリコンは、電極として作用できる程度の電気伝導性を有している。
一方、ガラスベース１３上に備えられた固定櫛歯電極ユニット４は、図１および図２で示すように、中央で分離され、互いに対称形状の固定櫛歯電極４１と４２とに分割されている。固定櫛歯電極４１と４２は、それぞれステージ１上の個別電極パッド８１および８２に引き出されている。これによって個別電極パッド８１，８２を通して固定櫛歯電極４１，４２に電圧を印加すると、これらの対向電極で構成されたアクチュエータに静電引力が発生し、ウエル２は中心軸５の回りに動く。個別電極パッド８１，８２に印加する電圧を周期的に変化させると、ウエル２は中心軸５の回りを回転振動するようになる。
（使用方法１）
次に、本実施の形態の微小固形成分分離デバイスを用いて、異なる成分が混在する液体あるいは固体の各成分を分離する手順について説明する。図３から図５はこの手順を説明するための微小固形成分分離デバイスの模式断面図である。
次に、本実施の形態の微小固形成分分離デバイスを用いて、異なる成分が混在する液体あるいは固体の各成分を分離する手順について説明する。図３から図５はこの手順を説明するための微小固形成分分離デバイスの模式断面図である。
まず、図３に示すウエル２のシリコンキャビティ１２内に、図４に示すように、固形成分１０と固形成分１１の混在した粒状固体成分を入れる。初めの状態では図４のようにこれら成分は混ざり合った状態である。次に、電極パッド８１、８２（図示せず）に周期的に変化する電圧を印加する。これによりウエル２は中心軸５の回りを回転振動する。この回転振動によって発生する加速度はウエル２内の固形成分１０及び１１に対し、慣性力を発生させる。この時発生する慣性力は成分の質量によって異なり、またそれぞれの成分間の摩擦力などにも差が発生する。そして、これらの力の違いが、各成分をシリコンキャビティ１２内で偏在させることとなり、固形成分１０と固形成分１１は、たとえば図５のように、シリコンキャビティ１２内で上下に分離する。
なお、実施の形態１では固体成分同士の混在について説明したが、固体成分と液状成分、液状成分と液状成分など、両者が融解しない系であれば同様の現象が発生し、微小固形成分の分離が可能である。
（製造方法１）
次にこの微小固形成分分離デバイスを製造するための工程について、図６から図１１を用いて説明する。
次にこの微小固形成分分離デバイスを製造するための工程について、図６から図１１を用いて説明する。
まず、図６のようにガラス基板からなるステージ１にレジストマスク１４がパターニングされる。次に図７に示すようにエッチングによってガラスキャビティ９形成し、同時にガラスベース１３及び中心軸５を形成される。ガラスベース１３のパターンは、固定櫛歯電極ユニット４と同様な形状の部分と、周囲のステップ部分とからなる。エッチング方法としてはドライエッチング、ウエットエッチングなどを用いることが出来る。
次に図８のように、金を用いて共通電極６が形成される。このパターンは中心軸５上の少なくとも一部を覆うように形成される。本実施の形態では中心軸の端の一部のみを覆うようにした。この理由は後にも説明するが、中心軸５の上に、接着剤を用いずに、シリコン基板を直接接合によって接合するためである。また、金電極の形成方法としてはスパッタリング、真空蒸着など通常の手段を用いることが出来る。また共通電極６の材料としては金以外に、クロム、チタン、白金などを用いることができる。
次に、図９のように、ステージ１の上に、シリコン基板１５を接合する。このとき接合する方法としては直接接合法を用いる。
先ず、たとえば、硫酸と過酸化水素水を混合した酸性溶液や、その他のアルカリ溶液を用いて、互いに貼り合わせる前のステージ１の表面とシリコン基板１５の表面とを、表面に汚れや埃が残留しないように洗浄する。なお、通常は上記酸性容器による洗浄で十分であるが、シリコンやガラスの表面粗さによっては接合できないことがあり、この場合に、アルカリ溶液が有効なことがある。通常、アルカリ溶液はシリコンやガラスをわずかではあるがエッチングするので、長時間の洗浄は好ましくない。実験により、１０分間ほどの短時間の洗浄により、良好な接合結果が選られることを確認した。
次に、上記のように洗浄した後、ステージ１とシリコン基板１５を貼り合わせ、２００〜５００℃で加熱を行うと、シリコンとガラス間の原子間接合が形成される。この原子間接合によって両者は強固に接合される。ここでシリコン基板１５が接合するのは、ガラス製のステージ１上に形成されたガラスベース１３と中心軸５の表面である。なお、中心軸５上の金やクロムなどの共通電極６が形成されている箇所はシリコン基板１５と接合されない。但し、共通電極６が形成された領域の面積が、中心軸５のうちガラスの露出している面積より十分小さいのであれば接合には影響しない。そして、中心軸５上に設けられた共通電極６がシリコン基板１５に十分な圧力で密着するので、シリコン基板１５と共通電極６は電気的に接続されるのである。なお、共通電極６として金を用いることにより、最も良好な電気的接続効果が得られる。すなわち、金とシリコンとが密着した状態で温度を４００〜５００℃にすると、金原子がシリコンに拡散する。それにより、中心軸５とシリコン基板１５の接合がより強固になる上、電気的な接続も確実に行われるのである。
次に、図１０のようにシリコン基板１５を上部から所定のパターンでドライエッチングして、シリコンキャビティ１２を形成する。このとき、シリコンキャビティ１２がシリコン基板１５を貫通してしまわないよう、所定のエッチング深さにエッチングを制御する。
最後に、図１１のようにシリコン基板１５を所定のパターンでドライエッチングして、ウエル２、固定櫛歯電極ユニット４、可動櫛歯電極３、共通電極パッド７及び電極パッド８を形成する。これらのパターンについては、シリコン基板１５を下に貫通するまでエッチングを行う。
完成した微小固形成分分離デバイスにおいて、共通電極６をグラウンドとし、各固定駆動電極４１，４２に導通する個別電極パッド８１，８２に電圧を加えると、可動櫛歯電極３と固定櫛歯電極４１、４２間に静電引力が発生する。この静電引力により、中心軸５を中心とした回転振動がウエル２に発生する。
以上説明してきたように、本発明の実施の形態１における微小固形成分分離デバイスは、ガラスよりなるステージ１の上に液状または固形状の材料を収容するシリコンよりなるウエル２を有し、このウエル２の底面の一点でのみステージ１に固定される。このステージ１の上に形成されたガラスよりなるガラスベース１３と前記ウエル２間にアクチュエータを構成し、このアクチュエータによってウエル２を振動させる。アクチュエータを用いて、このようにウエル２のシリコンキャビティ１２内に収容したサンプル溶液を振動させ、それぞれの成分の振動に対する応答性の違いから成分分離を行うものである。
また、ウエル２はシリコン基板１５よりエッチングによって形成されることから極めて小さな容器の形状とすることができ、これを振動させる手段もまたシリコン基板１５からウエル２と同時に形成されているので、コンパクトなデバイス形状とすることができる。
また、ステージ１及びガラスベース１３をガラスで形成し、ウエル２をシリコン基板１５で形成することによりそれぞれのエッチングレートが大きく異なることから形状の制御を高精度に行うことができるので高精度な小型のデバイスを実現できる。
また、さまざまな成分を分離する場合には、ウエル２に加える振動の状態を変えることで特定の成分の分離を行うことができる。従って、フィルタのように特定目的に限った設計ではなく汎用性の高い微小固形成分分離デバイスとすることができる。
実施の形態１で説明した微小固形成分分離デバイスを用いると放射線状または同心円状に細胞の成分を分離できる微小固形成分分離デバイスを実現することができる。
（実施の形態２）
実施の形態２の微小固形成分分離デバイスについて、図１２および図１３を用いて説明する。
実施の形態２の微小固形成分分離デバイスについて、図１２および図１３を用いて説明する。
ガラスからなるステージ２１の上面には、図１４に示すようにガラスキャビティ２４及びガラスベース３２が形成されている。また、ガラスキャビティ２４の内側にはシリコン製のウエル２３とシリコンキャビティ２５が設けられている。
本実施の形態が実施の形態１と違う点は、ウエル２３を振動させるためのアクチュエータの構成が異なっていることである。
図１２に示すように、ウエル２３はステージ２１に固定されてはおらず、支持材３１によって支えられ、ガラスキャビティ２４内に、移動可能に収容されている。支持材３１はその片側が、シリコンのベース２２上に強固に接続されており、また複数個所で接続されているのでウエル２３を確実に支えることができる。また図１２のように縦横方向の位置に設けておくことにより、ウエル２３を縦横方向へ移動させることが可能になる。
また、図１３に示すように、それぞれの支持材３１の上面には、少なくとも一対の上部電極２６、圧電体２７、下部電極２８が設けられている。圧電体２７に電圧を加えるとひずみが発生し、支持材３１との曲げ応力作用によって支持材３１が変形を起こす方式のアクチュエータ３０を構成する。シリコンベース２２上には、このアクチュエータ３０に電圧を印加するための電極パッド３３，３４が形成されている。
また、支持材３１はアクチュエータとしての変位量が大きくなるように、図１２のようにミアンダ形状としたが、ミアンダ形状に限定されるものではない。
(使用方法２)
次に、このような構成を有する微小固形成分分離デバイスを用いて微小固形成分を分離する方法について説明する。
次に、このような構成を有する微小固形成分分離デバイスを用いて微小固形成分を分離する方法について説明する。
このような微小固形成分分離デバイスを用いて異なる成分が混在する液体あるいは固体を分離する際には、ウエル２３に振動を加える。実施の形態１とはウエルの振動方向が違うだけで成分が分離される原理は同じである。この様子を、図面を用いて説明する。図１３のように、アクチュエータ３０は、支持材３１の上面に圧電積層体４０を形成した構造である。電極パッド３３および３４を通じて、上部電極２６と下部電極２８間に電圧を供給すると、アクチュエータ３０が伸び縮みを起こし、ウエル２３が図１２の矢印に示す縦横方向へ移動する。この時、各アクチュエータ３０に加える電圧を周期的にし、各アクチュエータ３０間の動作を同期させることで、ウエル２３を縦横方向へ振動させることが出来る。
ウエル２３が振動すると、シリコンキャビティ２５内に収容された多成分系サンプルは、成分毎に発生する慣性力の違いに基づき、各成分が分離される。例えば、シリコンキャビティ２５に複数の細胞を含むサンプルを格納して振動させると、各成分は自身に発生する慣性力の違いから縦横方向に平行な状態で細胞の成分を分離することができる。
(製造方法２)
次に、実施の形態２の微小固形成分分離デバイスの製造方法について、図１４から図１９を用いて説明する。
次に、実施の形態２の微小固形成分分離デバイスの製造方法について、図１４から図１９を用いて説明する。
まず、図１４に示すように、ガラス基板からなるステージ２１をエッチングしてガラスキャビティ２４とガラスベース３２を形成する。このときエッチングする方法としてはドライエッチング、ウエットエッチングなどの方法が使用できる。
次に、図１５のようにシリコン基板２９をガラス基板上に接合する。このとき接合する方法としては直接接合法によって行う。
先ず、たとえば、硫酸と過酸化水素水を混合した酸性溶液や、その他のアルカリ溶液を用いて、互いに貼り合わせるステージ２１の表面と、シリコン基板２９の表面とを、表面に汚れや埃が残留しないように洗浄する。なお、通常は上記酸性容器による洗浄で十分であるが、シリコンやガラスの表面粗さによっては接合できないことがあり、この場合に、アルカリ溶液が有効なことがある。通常、アルカリ溶液はシリコンやガラスをわずかではあるがエッチングするので、長時間の洗浄は好ましくない。実験により、１０分間ほどの短時間の洗浄により、良好な接合結果が選られることを確認した。
次に、上記のように洗浄した後、両基板を貼り合わせ、２００〜５００℃で加熱することにより、シリコンとガラス間で原子間接合が起きる。これによってシリコン基板２９は、ガラスベース３２に強固に接合される。
次に、図１６に示すように、シリコン基板２９の上に、白金の下部電極２８と、チタン酸ジルコン酸鉛の圧電体膜２７と、金の上部電極２６とをこの順にスパッタリングして圧電積層体４０を形成する。
次に、図１７に示すように、上部電極２６、圧電体２７、下部電極２８を順次エッチングして、圧電積層体４０をミアンダ形状に加工する。図１７では、シリコン基板２９上に、ミアンダ上にパターニングされた圧電積層体４０を４個示す。
次に、図１８のようにシリコン基板２９を上部からドライエッチングして、シリコンキャビティ２５を形成する。このとき、シリコンキャビティ２５の底面がシリコン基板２９を貫通することのないよう、所定のエッチング深さに制御する。従って、シリコンキャビティ２５の底面はシリコン基板で構成される。
次に、図１９に示すようにシリコン基板２９を、所定のマスクを設けて、更にドライエッチングする。この工程において、支持材３１とウエル２３およびガラスキャビティ２４が作成される。このガラスキャビティ２４の個所では、シリコン基板２９は下に貫通するまでエッチングする。従って、ガラスキャビティ２４の底面は、ガラス基板２１で構成される。また。ミアンダ形状の圧電積層体４０の下部に相当するシリコン基板２９も同一形状に加工される。このようにして、何れもミアンダ形状に加工されたシリコン基板２９と圧電積層体４０とからアクチュエータ３０が構成される。
これにより、ウエル２３およびシリコンキャビティ２５は、ガラスキャビティ２４に対して一定の間隙を保持した状態で、アクチュエータ３０により支えられた構成となる。
完成した微小固形成分分離デバイスの、各支持材３１の上部に設けられた圧電積層体４０に電圧を供給すると、圧電積層体４０と支持材３１からなる各アクチュエータ３０が伸び縮みし、各アクチュエータ３０に接続されたウエル２３は縦横方向に振動する。
従って、縦横方向に平行な状態で細胞の成分を分離できる微小固形成分分離デバイスを実現することができる。
以上のように本発明により、従来の遠心分離器を用いた場合に比較して微少量のサンプルでも各成分を高精度に分離することが出来る微小固形成分分離デバイスを提供できる。また、従来のフィルタを用いた分離方式のように、穴サイズ・穴数などを特定の血漿・血球の分離のために個別に設計する必要がなく、汎用性の高い微小固形成分分離デバイスを提供することが出来る。
１ ステージ
２ ウエル
３ 可動櫛歯電極
４ 固定櫛歯電極ユニット
４１、４２ 固定櫛歯電極
５ 中心軸
６ 共通電極
７ 共通電極パッド
８ 電極パッド
８１、８２ 個別電極パッド
９ ガラスキャビティ
１０ 固形成分
１１ 固形成分
１２ シリコンキャビティ
１３ ガラスベース
１４ レジストマスク
１５ シリコン基板
２１ ステージ
２２ シリコンベース
２３ ウエル
２４ ガラスキャビティ
２５ シリコンキャビティ
２６ 上部電極
２７ 圧電体
２８ 下部電極
２９ シリコン基板
３０ アクチュエータ
３１ 支持材
３２ ガラスベース
４０ 圧電積層体
２ ウエル
３ 可動櫛歯電極
４ 固定櫛歯電極ユニット
４１、４２ 固定櫛歯電極
５ 中心軸
６ 共通電極
７ 共通電極パッド
８ 電極パッド
８１、８２ 個別電極パッド
９ ガラスキャビティ
１０ 固形成分
１１ 固形成分
１２ シリコンキャビティ
１３ ガラスベース
１４ レジストマスク
１５ シリコン基板
２１ ステージ
２２ シリコンベース
２３ ウエル
２４ ガラスキャビティ
２５ シリコンキャビティ
２６ 上部電極
２７ 圧電体
２８ 下部電極
２９ シリコン基板
３０ アクチュエータ
３１ 支持材
３２ ガラスベース
４０ 圧電積層体
Claims (17)
- 微小固形成分の成分分離デバイスであって、
ステージと、
前記ステージの上に所定の容積を持つウエルと、
前記ステージに固定されたベースと、
前記ベースと前記ウエル間を接続するアクチュエータを有し、
上記ウエル内に少なくとも二種類以上の異なる成分を収容できる。 - 請求項１記載の成分分離デバイスであって、前記ウエルが所定の容積のキャビティを有し、前記キャビティに複数の成分の混合物が収容され、前記アクチュエータが前記ウエルを加振することにより、前記混合物が成分毎に分離される。
- 請求項１記載の成分分離デバイスであって、前記アクチュエータが駆動することによって、前記ウエルが、前記ステージの平行平面内で回転方向に移動する。
- 請求項３記載の成分分離デバイスであって、前記アクチュエータは、前記ベースと接続された固定櫛歯電極及び前記ウエルと接続された可動櫛歯電極からなる対向電極によって構成される。
- 請求項３記載の成分分離デバイスであって、前記可動櫛歯電極は、金、クロム、チタンおよび白金のうちの一の金属よりなる共通電極によって前記ステージ上に引き出される。
- 請求項３記載の成分分離デバイスであって、前記ステージはさらに中心軸を有し、前記中心軸が前記ウエルと前記ステージを連結し、前記対向電極を複数有する。
- 請求項６記載の成分分離デバイスであって、一の前記対向電極と他の前記対向電極とにそれぞれ異なった電圧が周期的に与えられ、前記アクチュエータが、前記中心支持部を中心軸として、前記ウエルを回転方向に加振する。
- 請求項１記載の成分分離デバイスであって、前記アクチュエータを駆動することによって、前記ウエルは、前記ステージの平行平面内で縦横方向に移動方向を有する。
- 請求項１記載の成分分離デバイスであって、前記アクチュエータは、圧電素子層を有することを特徴とする。
- 請求項９記載の成分分離デバイスであって、前記アクチュエータは、シリコン基板と、圧電素子層との積層構造体であり、前記圧電素子層は、圧電体層を挟んで上部電極と下部電極を有する。
- 請求項１０記載の成分分離デバイスであって、前記下部電極が白金あるいはチタンで、圧電体がチタン酸ジルコン酸鉛で、上部電極が金あるいは白金あるいはチタンあるいはクロムよりなる。
- 請求項１記載の成分分離デバイスであって、前記アクチュエータは、ミアンダ形状である。
- 請求項１記載の成分分離デバイスであって、前記ウエルがシリコン製であり、前記ステージがガラス製であることを特徴とする。
- 成分分離デバイスの製造方法であって、
ガラス基材をエッチングしてガラスキャビティとガラスベースと中心軸を形成する工程と、
前記中心軸とガラスキャビティに、金、クロム、チタンおよび白金のうちの一の金属からなる、所定形状の共通電極を形成する工程と、
前記ガラス基材上にシリコン基板を直接接合によって貼り合わせる工程と、
貼り合わせた前記シリコン基板をエッチングする工程を有し、
前記シリコン基板のエッチング工程が、
前記ガラスキャビティの上に、所定の容量のシリコンキャビティを有するウエルと、可動櫛歯電極を形成し、前記ガラスベース上に固定櫛歯電極を形成する工程である。 - 成分分離デバイスの製造方法であって、
ガラス基材をエッチングしてガラスキャビティとガラスベースを形成する工程と、
前記ガラス基材上にシリコン基板を直接接合によって貼り合わせる工程と、
貼り合わせた前記シリコン基板の上に、下部電極、圧電体、上部電極をこの順に形成する工程と、
エッチングによって前記上部電極と圧電体と下部電極をパターニングする工程と、
前記シリコン基板をエッチングすることによってガラスキャビティの上部に前記ウエルと支持材を形成する工程とを含む。 - 微小固形成分の分離方法であって、
ステージと、前記ステージの上に所定の容積を持つウエルと、前記ステージに固定されたガラスベースと、前記ガラスベースと前記ウエル間を接続するアクチュエータを有し、前記ウエルが所定の容積のシリコンキャビティを有する成分分離装置を用いて、
前記ウエル内に収容された固形成分と液体成分からなるサンプルに前記アクチュエータによってウエルに振動を加えることによってウエル内の前記サンプル中の異なる成分を偏在させて前記成分毎に分離する方法。 - 請求項１６記載の微小固形成分の分離方法であって、前記サンプルは液体成分が血漿であり、固形成分が細胞である。
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