JPS641471B2 - - Google Patents
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- JPS641471B2 JPS641471B2 JP60293391A JP29339185A JPS641471B2 JP S641471 B2 JPS641471 B2 JP S641471B2 JP 60293391 A JP60293391 A JP 60293391A JP 29339185 A JP29339185 A JP 29339185A JP S641471 B2 JPS641471 B2 JP S641471B2
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Description
本発明は一般式
（式中、R1はメチルまたは塩素を表わす）の
化合物ならびにその低級アルキルエステルを提供
する。これらの化合物は一般式 （式中、R1は前記したとおりであり、Ｒは水
素または１〜４個の炭素原子を有するアルキルを
表わしそしてR3およびR4は低級アルキル基を表
わすかまたは一緒になつて環を構成しうる）の化
合物の酸またはアルカリ加水分解によつて得られ
る。場合により、得られた一般式の遊離カルボ
ン酸は引き続いて通常の方法でエステル化され
る。 出発原料として使用される一般式の化合物は
特願昭52―156333号明細書記載の方法に従い一般
式 （式中Ｒ、R1、R3およびR4は前記した意味を
有する）を有する化合物を下記式 （式中AlKは１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基好ましくはメチル基を表わす）を有する
２，５―ジアルコキシテトラヒドロフランと反応
させ、そして場合により得られた化合物を加水分
解することにより製造されうる。 一般式の化合物は驚くほど極めて有効な利尿
性および塩分排泄性を示す。このことは、一般式
の相当する未置換化合物（R1＝Ｈ）が弱い利
尿性だけを示しそしてその点に関して４―クロロ
―置換または４―メチル―置換化合物は数倍卓越
していることからして予相外である。 一般式のスルフアモイル安息香酸誘導体およ
びその製薬的に許容し得る塩は人または動物用医
薬剤における医薬として用いうる。それらは種々
の添加剤と一緒にカプセル、糖衣剤、錠剤または
溶液で0.5〜100mgの量で腸内投与または経口投
与、胃管または同様な装置によつてかあるいは非
経口投与（脈管系における注射例えば静脈内また
は筋肉内または皮下内）によつて投与される。そ
れらは心臓病、腎臓病または肝臓病に起因するよ
うな浮腫および水と電解質のバランス障害に起因
するその他の障害を治療するのに適している。こ
れらの化合物は単独でかあるいは塩類利尿作用ま
たはその他の作用を有するその他の物質と組合せ
て用いてもよくあるいはそれらをその他の種々の
医療と別々にか交互にかあるいは組合せのいずれ
かによつて投与してもよい。特に、スピロノラク
トン（SPIRONO―LACTON）、トリアムテレン
（TRIAMTEREN）、アミロリド（AMILORID）
およびクロルサリドン（CHLORTHALIDON）
のタイプの長時間持続型塩類利尿剤と交互にK+
を保持するその他の化合物あるいはカリウムを含
有し且つK+（塩類など）の損失を代償するその他
の化合物をあげることができる。 次に本発明化合物の犬における利尿活性および
塩類利尿活性を類似化合物（R1＝Ｈ）およびよ
く知られた塩類利尿剤で、市販されてもいるフロ
セミド（Furosemide）（２―フルフリルアミノ―
４―クロロ―５―スルフアモイル安息香酸）と比
較した薬理試験について記載する。この試験は
1.5625mg／Kgの薬用量を用いて犬に対して行なわ
れた（犬２匹の平均値）。 方法：テーブルで８時間おとなしくし、抵抗する
ことなく胃チユーブによる処置を受けそし
て膀胱にカテーテル導入されるように試験
操作に慣らす訓練をしたビーグル犬が試験
操作に用いられた。試験24時間前に動物か
ら食料をとり上げるが、水は自由に与えら
れた。試験日の朝、動物の膀胱をプラスチ
ツクカテーテルにより空にしそして得られ
た尿を捨てた。次に犬にはじめに体重１Kg
当り20mlの水を胃チユーブから与えた。１
時間間隔で（６〜８時間）、犬からカテー
テル導尿し、そしてかくして得られた尿の
量を測定しそして集めた。同時に、各動物
に１時間当り体重１Kg当り４mlの水を経口
で与えた。最初の２時間で得られた尿試料
はブランク対照試料とした。次に試験すべ
き製剤を犬に経口（または静脈から）投与
した。製剤投与１時間後から１時間毎に得
られた尿量を別々に集めて活性の経過につ
いての資料とした。集められた尿試料につ
いてナトリウム、カリウム（Eppendorf炎
光光度計を用いる炎光光度法による）なら
びにクロライド（クロライド滴定計
Amincoによるクロライド測定）の排出を
測定した。 経口投与後に排出された量（観察時間４時間）
を第１表に示す。
化合物ならびにその低級アルキルエステルを提供
する。これらの化合物は一般式 （式中、R1は前記したとおりであり、Ｒは水
素または１〜４個の炭素原子を有するアルキルを
表わしそしてR3およびR4は低級アルキル基を表
わすかまたは一緒になつて環を構成しうる）の化
合物の酸またはアルカリ加水分解によつて得られ
る。場合により、得られた一般式の遊離カルボ
ン酸は引き続いて通常の方法でエステル化され
る。 出発原料として使用される一般式の化合物は
特願昭52―156333号明細書記載の方法に従い一般
式 （式中Ｒ、R1、R3およびR4は前記した意味を
有する）を有する化合物を下記式 （式中AlKは１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基好ましくはメチル基を表わす）を有する
２，５―ジアルコキシテトラヒドロフランと反応
させ、そして場合により得られた化合物を加水分
解することにより製造されうる。 一般式の化合物は驚くほど極めて有効な利尿
性および塩分排泄性を示す。このことは、一般式
の相当する未置換化合物（R1＝Ｈ）が弱い利
尿性だけを示しそしてその点に関して４―クロロ
―置換または４―メチル―置換化合物は数倍卓越
していることからして予相外である。 一般式のスルフアモイル安息香酸誘導体およ
びその製薬的に許容し得る塩は人または動物用医
薬剤における医薬として用いうる。それらは種々
の添加剤と一緒にカプセル、糖衣剤、錠剤または
溶液で0.5〜100mgの量で腸内投与または経口投
与、胃管または同様な装置によつてかあるいは非
経口投与（脈管系における注射例えば静脈内また
は筋肉内または皮下内）によつて投与される。そ
れらは心臓病、腎臓病または肝臓病に起因するよ
うな浮腫および水と電解質のバランス障害に起因
するその他の障害を治療するのに適している。こ
れらの化合物は単独でかあるいは塩類利尿作用ま
たはその他の作用を有するその他の物質と組合せ
て用いてもよくあるいはそれらをその他の種々の
医療と別々にか交互にかあるいは組合せのいずれ
かによつて投与してもよい。特に、スピロノラク
トン（SPIRONO―LACTON）、トリアムテレン
（TRIAMTEREN）、アミロリド（AMILORID）
およびクロルサリドン（CHLORTHALIDON）
のタイプの長時間持続型塩類利尿剤と交互にK+
を保持するその他の化合物あるいはカリウムを含
有し且つK+（塩類など）の損失を代償するその他
の化合物をあげることができる。 次に本発明化合物の犬における利尿活性および
塩類利尿活性を類似化合物（R1＝Ｈ）およびよ
く知られた塩類利尿剤で、市販されてもいるフロ
セミド（Furosemide）（２―フルフリルアミノ―
４―クロロ―５―スルフアモイル安息香酸）と比
較した薬理試験について記載する。この試験は
1.5625mg／Kgの薬用量を用いて犬に対して行なわ
れた（犬２匹の平均値）。 方法：テーブルで８時間おとなしくし、抵抗する
ことなく胃チユーブによる処置を受けそし
て膀胱にカテーテル導入されるように試験
操作に慣らす訓練をしたビーグル犬が試験
操作に用いられた。試験24時間前に動物か
ら食料をとり上げるが、水は自由に与えら
れた。試験日の朝、動物の膀胱をプラスチ
ツクカテーテルにより空にしそして得られ
た尿を捨てた。次に犬にはじめに体重１Kg
当り20mlの水を胃チユーブから与えた。１
時間間隔で（６〜８時間）、犬からカテー
テル導尿し、そしてかくして得られた尿の
量を測定しそして集めた。同時に、各動物
に１時間当り体重１Kg当り４mlの水を経口
で与えた。最初の２時間で得られた尿試料
はブランク対照試料とした。次に試験すべ
き製剤を犬に経口（または静脈から）投与
した。製剤投与１時間後から１時間毎に得
られた尿量を別々に集めて活性の経過につ
いての資料とした。集められた尿試料につ
いてナトリウム、カリウム（Eppendorf炎
光光度計を用いる炎光光度法による）なら
びにクロライド（クロライド滴定計
Amincoによるクロライド測定）の排出を
測定した。 経口投与後に排出された量（観察時間４時間）
を第１表に示す。
【表】
結果：
第１表から、３―Ｎ―ピロロ―４―（4′―
メチルフエノキシ）―５―スルフアモイル
安息香酸（本発明化合物、R1＝CH3）お
よび３―Ｎ―ピロロ―４―（4′―クロロフ
エノキシ）―５―スルフアモイル安息香酸
（本発明化合物、R1＝Cl）が利尿および塩
類利尿活性に関して３―Ｎ―ピロロ―４―
フエノキシ―５―スルフアモイル安息香酸
（参考例化合物、R1＝Ｈ）より優れている
ことが示される。要求されるナトリウムお
よびクロライド排出は参考例化合物より相
当高く、望まれないカリウム排出は幾分高
いが耐容されうる限界内である。さらに、
塩類利尿活性は市販されている製品である
フロセミドのそれより良好である。 以下の実施例により本発明をより詳細に説明す
る。 例 １ ａ ３―Ｎ―ピロロ―４―（4′―メチルフエノキ
シ）―５―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ―メチレン
―アミノ―スルホニル―安息香酸メチルエステ
ル 19.5g（0.05モル）の３―アミノ―４―（4′―
メチルフエノキシ）―５―Ｎ，Ｎ―ジメチルア
ミノメチレンアミノスルホニル安息香酸メチル
エステルおよび７ml（約0.075モル）の２，５
―ジメトキシ―テトラヒドロフランを、150ml
の氷酢酸中で還流させる。 １時間の反応時間の後、混合物を氷水中に滴
加する。沈殿した淡褐色生成物を吸引しそして
CH3OH／アセトン（後者は少量で）から再結
晶させる。178〜179℃の融点を有する生成物
17.5〜18gが得られる。 ｂ ３―Ｎ―ピロロ―４―（4′―メチルフエノキ
シ）―５―スルフアモイル安息香酸17gの３―
Ｎ―ピロロ―４―（4′―メチルフエノキシ）―
５―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノメチレン―アミノ
スルホニル安息香酸メチルエステル（例1a参
照）を2NNaOHと少量のCH3OH中に懸濁さ
せそして清澄な溶液が得られるまで還流させ
る。続いて、4NHClをPH３〜４となるまで加
えて冷溶液から３―Ｎ―ピロロ―４―（4′―メ
チルフエノキシ）―５―スルフアモイル安息香
酸を沈殿させる。生成物を吸引し、水洗しそし
てCH3OH／H2Oから再結晶させる。205〜208
℃の融点を有する生成物12.7gが得られる。 例 ２ ａ ３―Ｎ―ピロロ―４―（4′―クロロフエノキ
シ）―５―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノメチレン―
アミノスルホニル安息香酸メチルエステル 20.6gの３―アミノ―４―（4′―クロロフエ
ノキシ）―５―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノメチレ
ンアミノ―スルホニル安息香酸メチルエステル
を７mlの２，５―ジメトキシ―テトラヒドロフ
ランにと共に150mlの氷酢酸中で１時間還流さ
せる。次に、反応混合物を1.5lの氷水中に導入
して物質を沈殿させ、吸引しそしてCH3OHか
ら再結晶させる。165℃の融点を有する淡褐色
の結晶が得られる。 ｂ ３―Ｎ―ピロロ―４―（4′―クロロフエノキ
シ）―５―スルフアモイル安息香酸 前記ａ）項で得られたエステルを2NNaOH
中に懸濁させそして清澄な溶液が得られるまで
還流させる。撹拌を0.5時間続けそして混合物
を2NHClを用いPH３〜４となるまで酸性にす
る。沈殿した生成物を単離し、CH3OH／H2O
＋活性炭から再結晶させ、続いてｎ―ヘキサン
をジイソプロピルエーテル中の熱過溶液に加
えて再結晶または沈殿させる。209〜214℃で融
解するベージユ色の粉末が得られる。 参考例 ａ ４―フエノキシ―３―ピロリル―５―ピロリ
ジニルメチレンアミノスルホニル安息香酸メチ
ルエステル 氷酢酸／メチレンクロリド（１：１）混合物
100ml中の３―アミノ―４―フエノキシ―５―
ピロリジニル―メチレンアミノスルホニル安息
香酸メチルエステル12.1g（0.03モル）の懸濁液
中に還流温度でジメトキシテトラヒドロフラン
13mlを加える。温度を約65℃に上昇せしめそし
て２〜３時間撹拌する。冷却された溶液をメチ
レンクロリドで希釈しそして水で３回抽出す
る。硫酸ナトリウムで乾燥した有機溶液を蒸発
させそして残留物をメタノール／DMFから再
結晶する。融点206〜208℃ ｂ ４―フエノキシ―３―ピロリル―５―スルフ
アモイル安息香酸 ４―フエノキシ―３―ピロリル―５―ピロリ
ジニルメチレンアミノスルホニル―安息香酸メ
チルエステル9g（約0.02モル）を2N―NaOH75
ml中に懸濁させそして80℃〜90℃で良く撹拌し
ながらけん化する。透明な溶液が生成すると、
同じ温度でさらに１時間撹拌する。冷却した溶
液を2N―HCl100ml中に加える。結晶性沈殿を
吸引過しそして氷酢酸／H2Oから再結晶す
る。融点214℃。
メチルフエノキシ）―５―スルフアモイル
安息香酸（本発明化合物、R1＝CH3）お
よび３―Ｎ―ピロロ―４―（4′―クロロフ
エノキシ）―５―スルフアモイル安息香酸
（本発明化合物、R1＝Cl）が利尿および塩
類利尿活性に関して３―Ｎ―ピロロ―４―
フエノキシ―５―スルフアモイル安息香酸
（参考例化合物、R1＝Ｈ）より優れている
ことが示される。要求されるナトリウムお
よびクロライド排出は参考例化合物より相
当高く、望まれないカリウム排出は幾分高
いが耐容されうる限界内である。さらに、
塩類利尿活性は市販されている製品である
フロセミドのそれより良好である。 以下の実施例により本発明をより詳細に説明す
る。 例 １ ａ ３―Ｎ―ピロロ―４―（4′―メチルフエノキ
シ）―５―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ―メチレン
―アミノ―スルホニル―安息香酸メチルエステ
ル 19.5g（0.05モル）の３―アミノ―４―（4′―
メチルフエノキシ）―５―Ｎ，Ｎ―ジメチルア
ミノメチレンアミノスルホニル安息香酸メチル
エステルおよび７ml（約0.075モル）の２，５
―ジメトキシ―テトラヒドロフランを、150ml
の氷酢酸中で還流させる。 １時間の反応時間の後、混合物を氷水中に滴
加する。沈殿した淡褐色生成物を吸引しそして
CH3OH／アセトン（後者は少量で）から再結
晶させる。178〜179℃の融点を有する生成物
17.5〜18gが得られる。 ｂ ３―Ｎ―ピロロ―４―（4′―メチルフエノキ
シ）―５―スルフアモイル安息香酸17gの３―
Ｎ―ピロロ―４―（4′―メチルフエノキシ）―
５―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノメチレン―アミノ
スルホニル安息香酸メチルエステル（例1a参
照）を2NNaOHと少量のCH3OH中に懸濁さ
せそして清澄な溶液が得られるまで還流させ
る。続いて、4NHClをPH３〜４となるまで加
えて冷溶液から３―Ｎ―ピロロ―４―（4′―メ
チルフエノキシ）―５―スルフアモイル安息香
酸を沈殿させる。生成物を吸引し、水洗しそし
てCH3OH／H2Oから再結晶させる。205〜208
℃の融点を有する生成物12.7gが得られる。 例 ２ ａ ３―Ｎ―ピロロ―４―（4′―クロロフエノキ
シ）―５―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノメチレン―
アミノスルホニル安息香酸メチルエステル 20.6gの３―アミノ―４―（4′―クロロフエ
ノキシ）―５―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノメチレ
ンアミノ―スルホニル安息香酸メチルエステル
を７mlの２，５―ジメトキシ―テトラヒドロフ
ランにと共に150mlの氷酢酸中で１時間還流さ
せる。次に、反応混合物を1.5lの氷水中に導入
して物質を沈殿させ、吸引しそしてCH3OHか
ら再結晶させる。165℃の融点を有する淡褐色
の結晶が得られる。 ｂ ３―Ｎ―ピロロ―４―（4′―クロロフエノキ
シ）―５―スルフアモイル安息香酸 前記ａ）項で得られたエステルを2NNaOH
中に懸濁させそして清澄な溶液が得られるまで
還流させる。撹拌を0.5時間続けそして混合物
を2NHClを用いPH３〜４となるまで酸性にす
る。沈殿した生成物を単離し、CH3OH／H2O
＋活性炭から再結晶させ、続いてｎ―ヘキサン
をジイソプロピルエーテル中の熱過溶液に加
えて再結晶または沈殿させる。209〜214℃で融
解するベージユ色の粉末が得られる。 参考例 ａ ４―フエノキシ―３―ピロリル―５―ピロリ
ジニルメチレンアミノスルホニル安息香酸メチ
ルエステル 氷酢酸／メチレンクロリド（１：１）混合物
100ml中の３―アミノ―４―フエノキシ―５―
ピロリジニル―メチレンアミノスルホニル安息
香酸メチルエステル12.1g（0.03モル）の懸濁液
中に還流温度でジメトキシテトラヒドロフラン
13mlを加える。温度を約65℃に上昇せしめそし
て２〜３時間撹拌する。冷却された溶液をメチ
レンクロリドで希釈しそして水で３回抽出す
る。硫酸ナトリウムで乾燥した有機溶液を蒸発
させそして残留物をメタノール／DMFから再
結晶する。融点206〜208℃ ｂ ４―フエノキシ―３―ピロリル―５―スルフ
アモイル安息香酸 ４―フエノキシ―３―ピロリル―５―ピロリ
ジニルメチレンアミノスルホニル―安息香酸メ
チルエステル9g（約0.02モル）を2N―NaOH75
ml中に懸濁させそして80℃〜90℃で良く撹拌し
ながらけん化する。透明な溶液が生成すると、
同じ温度でさらに１時間撹拌する。冷却した溶
液を2N―HCl100ml中に加える。結晶性沈殿を
吸引過しそして氷酢酸／H2Oから再結晶す
る。融点214℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、Ｒは水素、１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖状または枝分れ状アルキル基を表わしそし
てR1はメチル基または塩素を表わす）を有する
３―Ｎ―ピロロ安息香酸誘導体および塩基とのそ
れらの製薬的に許容し得る塩。 ２ 式 （式中、Ｒは水素、１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖状または枝分れ状アルキル基を表わしそし
ててR1はメチル基または塩素を表わす）を有す
る化合物または塩基とのそれらの製薬的に許容し
得る塩からなるかまたはそれを含有する利尿およ
び塩類利尿作用を有する医薬製剤。 ３ 塩類利尿作用を有するその他の化合物を含有
する前記特許請求の範囲第２項記載の医薬製剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2658766.6 | 1976-12-24 | ||
| DE2658766A DE2658766C2 (de) | 1976-12-24 | 1976-12-24 | 3-N-Pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2718494.7 | 1977-04-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62209060A JPS62209060A (ja) | 1987-09-14 |
| JPS641471B2 true JPS641471B2 (ja) | 1989-01-11 |
Family
ID=5996581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60293391A Granted JPS62209060A (ja) | 1976-12-24 | 1985-12-27 | ピロロ安息香酸誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62209060A (ja) |
| BE (1) | BE856645A (ja) |
| DE (1) | DE2658766C2 (ja) |
| ZA (1) | ZA777627B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2917997A1 (de) * | 1979-05-04 | 1980-11-20 | Hoechst Ag | Substituierte pyrrolidinyl-benzoesaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3208189A1 (de) * | 1982-03-06 | 1983-09-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 2-aminomethyl-6-sulfamoylphenolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
-
1976
- 1976-12-24 DE DE2658766A patent/DE2658766C2/de not_active Expired
-
1977
- 1977-07-08 BE BE179211A patent/BE856645A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-22 ZA ZA00777627A patent/ZA777627B/xx unknown
-
1985
- 1985-12-27 JP JP60293391A patent/JPS62209060A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62209060A (ja) | 1987-09-14 |
| BE856645A (fr) | 1977-10-31 |
| ZA777627B (en) | 1978-10-25 |
| DE2658766A1 (de) | 1978-07-06 |
| DE2658766C2 (de) | 1986-01-02 |
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