JPS641443B2

JPS641443B2 -

Info

Publication number: JPS641443B2
Application number: JP20267786A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Kodama; Masao Nakabayashi; Yoshifumi Nakajima; Takashi Nagai; Toshuki Matsukawa; Isao Myokan; Tetsuya Kajita; Mikio Kawabata; Masaaki Shibata; Kyoshi Goda
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1986-08-30
Filing date: 1986-08-30
Publication date: 1989-01-11
Also published as: JPS6242927A

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］本発明は、一般式［式中、R¹はC_8〜22アルカノイルまたはC_8〜22脂
肪族炭化水素基を；R²は（ただし、R⁴およびR⁵は同一または異なつて
水素原子またはハロゲン原子もしくはカルボキシ
ルもしくはアルコキシカルボニル基で置換されて
いてもよいアルキル、アリール、アルアルキルま
たはアルケニル基を示し、Ｘは酸素原子またはイ
オウ原子を示す。）で示される基を；R³はC_1〜3ア
ルキル基を示す。式中、R¹およびR²は交換可能
である。］で表わされる新規なリゾレシチン型化合物または
その塩を含有する制癌剤に関する。［従来の技術］一般式（）で表わされる本発明化合物の原料
となるリゾレシチン類［R²が水素原子である一
般式（）の化合物］は、合成的にＤ，Ｌおよび
DL型構造のものが得られており、またＬ−リゾ
レシチン類は天然には、動物臓器、生体膜および
体液内中に存在することも知られており、これら
が有する溶血作用について特に詳細に検討されて
いる。また西独特許第2009342号および第2009343
号の明細書中にリゾレシチン類が生体の抵抗増大
および免疫学的アジユバンドとして用い得ること
が開示されている。更にリゾレシチン類が腹膜マ
クロフアージの食作用を増大させることも知られ
ている。［発明が解決しようとする課題］本発明者らは長年生体組識から制癌作用を有す
る物質を見出すべく研究を重ねてきた結果、生体
組織抽出成分のうち、制癌作用を発揮する物質の
本体の１つがリゾレシチンであることを確認した
（特公昭57−42046号）。［課題を解決するための手段］さらにリゾレシチン型化合物に関して研究を重
ねた結果、一般式（）の化合物が癌細胞に対す
る殺細胞作用を低下させることなしに、遠隔部位
への投与による治療も可能にすると共に、安全性
においても飛躍的に良い結果をもたらすことを見
出し、本発明を完成した。本発明の目的は、遠隔部位への投与による治療
が可能であり、癌細胞に対する殺細胞作用が優
れ、高い安定性を有する制癌剤を提供することに
ある。つぎに本発明制癌剤として用いられる一般式
（）の化合物について詳説する。 R¹のC_8〜22脂肪族炭化水素基としては、C_8〜22ア
ルキルまたはC_8〜22アルケニルなどが挙げられる。また、同一または異なつていてもよいR⁴およ
びR⁵のアルキル基としては、C₁〜₂₂アルキル基
が；アリール基としては、フエニル基などが；ア
ルアルキル基としては、ベンジル、フエネチル、
フエニルプロピル、フエニルイソプロピルまたは
フエニルブチルなどのアル−C_1〜4アルキル基が；
アルケニル基としては、ビニルまたはアリルなど
が挙げられ、これらはハロゲン原子、カルボキシ
ル基、アルコキシカルボニル基で置換されていて
もよい。一般式（）の化合物において、特にR¹が
C_14〜18アルカノイル基である化合物またはR³がメ
チル基である化合物が好ましい。つぎに、一般式（）の化合物の製造法につい
て説明する。一般式（）の化合物は、公知方法またはそれ
に準じた方法で製造することができるが、たとえ
ば、つぎに示す方法により製造することができ
る。天然レシチンから酵素分解で得られるＬ型また
は純合成的に製造されたＤ，ＬもしくはDL型の
いずれの構造でもよい一般式［式中、R¹およびR³は前記した意味を有す
る。］で表わされる化合物と一般式［式中、R⁴およびＸは前記した意味を有し、
R⁶およびR⁷は同一または異なつてハロゲン原子
もしくはカルボキシルもしくはアルコキシカルボ
ニル基で置換されていてもよいアルキル、アリー
ル、アルアルキルまたはアルケニル基を示す。］で表わされる化合物を反応させることにより、目
的とする化合物を得ることができる。なお、R⁶
およびR⁷は具体的には、それぞれ一般式（）
中のR⁴およびR⁵と同じものを挙げることができ
る。この反応においては、特に溶媒を使用しなくて
もよいが、必要に応じて使用される溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に
限定されず、たとえば、ｎ−ヘキサンまたはシク
ロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタンまたは１，
１，２−トリクロロエタンなどの脂肪族ハロゲン
化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、クロロベン
ゼンまたはトリクロロベンゼンなどのベンゼン
類；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキサ
イド；およびジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジメチルエーテル、ジエチルエーテルまたはジイ
ソプロピルエーテルなどのエーテル類が挙げられ
る。イソシアナト、チオイソシアナト、カルバモイ
ルクロリドまたはチオカルバモイルクロリドなど
の基以外の活性基（たとえば、アミノまたはカル
ボキシル基など）を有する一般式（）および
（）の化合物は、通常用いられる保護基でこの
活性基を予め保護しておき、一般式（）の化合
物と反応させた後、常套手段により脱離すること
ができる。また、この縮合反応を速く進行させるためにピ
リジンもしくはトリエチルアミンなどの有機塩基
またはジブチルスズジアセテートなどのスズ化合
物を添加してもよい。この縮合反応を実施するに当つて、一般式
（）の化合物と、一般式（）または（）の
化合物との反応は、通常、発熱反応であるため、
氷冷下反応を行つてもよいが、反応完結のために
室温〜150℃、特に溶媒を用いる場合には、溶媒
の還流下に行うのが好ましい。反応時間は通常、
30分〜５時間であり、反応終了後、通常の化学的
操作により単離精製すれば目的化合物を得ること
ができる。このようにして得られた化合物は、常套手段に
より塩化カルシウム、塩化マグネシウムまたは塩
化亜鉛などの無機塩との錯塩としてもよく、ま
た、カルボキシル基を有する一般式（）の化合
物は、カルシウム、ナトリウム、マグネシウムも
しくは亜鉛などの無機金属またはトリエチルアミ
ン、トリエタノールアミン、ピリジンもしくはア
ンモニアなどの有機塩基との塩としてもよい。［発明の効果］つぎに本発明における代表的化合物の制癌効果
について説明する。 (A) in vitroにおける試験各種リゾレシチン誘導体の制癌作用（癌細胞傷
害試験）および溶血性について検討した。試験方法 (イ) 癌細胞傷害試験（CIR）エールリツヒ腹水癌細胞および洗浄懸濁液を
種々の濃度の被検薬剤溶液と混合し、37℃で１時
間振盪させ、癌細胞が破壊されることによつて細
胞内容物が溶出するので、その反応液の遠沈上清
について260ｍμにおける吸光度を測定し、破壊
の程度を知るという方法により検討した。なお、完全に癌細胞を破壊しその内容物を溶出
させることで知られている塩化第二水銀125μ
ｇ／ml生理食塩水溶液を被検薬剤溶液と同様に処
理し、得られた吸光度の増加分を100％とし、被
検薬剤溶液の癌細胞傷害作用の50％傷害の場合の
被検薬剤の濃度をもつて癌細胞傷害作用の程度の
指標とした。 (ロ) 溶血性試験溶血性は家兎赤血球浮遊液と、被検薬剤溶液を
混合し、37℃で１時間振盪させ、遠沈上清の550
ｍμにおける吸光度を測定し、蒸留水で完全に溶
血した場合の吸光度を100％とし、癌細胞傷害試
験と同様、50％溶血の場合の被検薬剤の濃度をも
つて溶血性の程度の指標とした。上記した方法により得られた結果を記すにあた
り癌細胞破壊率および溶血性の程度の表示をつぎ
の如く表わす。＋＋＋：80％以上、＋：20〜50％，＋＋：50〜80％，−：20％以下試験結果を表−１に示す。また、表−１のR¹、
R²およびR³はつぎの一般式で表わされる化合物
の基を表わし、R¹におけるｎは14および16の混
合物を表わす。

【表】

【表】 (B) in vivoにおける試験動物移植癌における治療実験をエールリツヒ腹
水癌およびザルコーマ180を用いて行つた。 (イ) エールイツヒ腹水癌に対する効果試験方法エールリツヒ腹水癌細胞１×10⁶個をddN系雄
性マウスの腹腔内に接種し、24時間後に被検薬剤
40mg／Kgを腹腔内に投与した。癌細胞接種後10日
目に腹水癌細胞数を測定した。コントロール群の
平均腹水癌細胞数を100％とし、被検薬剤投与群
の平均腹水癌細胞数の割合を算出し、活性をつぎ
の如く表示する。Ｔ／Ｃ（％） −：100〜66％，＋＋：40〜11％，＋：65〜41％，＋＋＋：10〜０％なお、※印の付いている被検薬剤は、１日１回
７日間連続投与した。試験結果を表−２に示す。また、表−２のR¹、R²およびR³はつぎの一般
式で表わされる化合物の基を表わし、R¹におけ
るｎは14および16の混合物を表わす。

【表】

【表】 (ロ) ザルコーマ180固型癌に対する効果試験方法ザルコーマ180癌細胞１×10⁶個をddN系マウス
（体重18〜20ｇ）の鼠蹊部に接種し、１日後より
被検薬剤40mg／Kgを１日１回７日間腹腔内に連続
投与し、癌細胞接種後14日目に腫瘍重量を測定し
た。その試験結果を表−３に示す。なお、表−３で使用されている被検薬剤番号
は、表−２で使用されている番号を引用した。

【表】 (ハ) マウス急性毒性試験一群５匹のddY系マウス（雄、５週齢）に、生
理食塩水に溶解または懸濁させた被験薬剤をそれ
ぞれ静脈内に１回投与した。投与後７日目にマウ
スの生死を判定し、LD₅₀を算出した。その結果
を表−４に示す。なお、表−４で使用される被験薬剤番号は、表
−３で使用されている番号を引用した。

【表】以上、表−１，２，３および４の結果より明ら
かなように、一般式（）の化合物は溶血性が弱
く、腹水癌および固型癌のいずれに対しても制癌
作用が優れている。特に、リゾレシチンで効果の
弱い固型癌に対しても一般式（）の化合物は有
効であり、遠隔部位への投与による治療も可能で
ある。また、一般式（）の化合物は、従来の制癌剤
に適用できる剤形に調製することができる。投与
経路、投与回数および投与量は一般に患者の年
齢、体重および症状に応じて適宜最適条件が選択
されるが、一般に注射、特に皮下または患部など
の局部への注射によつて投与されるのが好まし
く、その注射剤の剤形としては局部麻酔剤を含ん
でいてもよい懸濁液もしくは溶液または使用する
前に滅菌された水、生理食塩水もしくはブドウ糖
水溶液で溶解させる粉末であつてもよく、これら
を単位投与量アンプルまたは多投与量容器中に封
入しておく。人に投与する場合、成人１日あたり
通常（0.1〜200mg／Kg）×（１〜４回）の範囲より
選ばれる。［実施例］つぎに、一般式（）の化合物の代表的なもの
について製剤の具体例を挙げて説明する。なお、実施例の化合物名称中の“アシル”はパ
ルミトイルとステアロイルが71：29の構成比から
成つている。天然由来型であることを意味する。実施例１滅菌したＬ−１−アシル−２−（β−カルボキ
シ）エチルカルバモイル−グリセリン−３−ホス
ホリルコリン１ｇを注射用生理食塩水100mlに溶
解させた後、無菌濾過をし、２mlの注射用アンプ
ルに封入し、注射剤を得る。実施例２滅菌したＬ−１−アシル−２−（β−カルボキ
シ）エチルカルバモイル−グリセリン−３−ホス
ホリルコリンのトリエタノールアミン塩１ｇを注
射用0.5％リドカイン（キシロカイン）含有生理
食塩水100mlに溶解させた後、無菌濾過をし、２
mlの注射用アンプルに封入し、注射剤を得る。実施例３滅菌したＬ−２−カルバモイル−１−アシル−
グリセリン−３−ホスホリルコリン１ｇを無菌的
に注射用オリーブ油10mlに懸濁させ、注射用アン
プルに封入し、注射用懸濁液を得る。つぎに、一般式（）の化合物の製造方法を製
造例を挙げて説明する。なお、製造例において使用するＬ（−）−１−ア
シル−グリセリン−３−ホスホリルコリンは、新
鮮な鶏卵黄を原料として、酵素分解を行つて得ら
れたものであり、“アシル”は種々の炭素鎖のア
シル基を示すが、鶏卵黄は大部分、パルミトイル
およびステアロイルから構成されており、その比
率はおよそ71：29である。以下に説明する製造例
の化合物名称中の“アシル”は上記の事柄を意味
し、上記化合物は、Rf値0.146（展開溶媒；クロロ
ホルム：メタノール：水＝65：25：４）および旋
光度［α］²⁰ _D−2.75［Ｃ；11.5，溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝４：１容量比）を示す天然型リ
ゾレシチンである。また、カラムクロマトグラフイーにおける展開
溶媒および旋光度測定における溶媒の混合比は容
量比による。製造例１塩化カルシウム管付きの冷却管を設けたナス型
フラスコ中にＬ（−）−１−アシル−グリセリン−
３−ホスホリルコリン3.5ｇを乾燥トルエン70ml
に懸濁させる。これに、Ｌ−α−イソシアナトプ
ロピオン酸のベンジルエステル4.0ｇおよび乾燥
ピリジン１mgを加え、３時間加熱還流させる。つ
いで、トルエンを留去し、残留油状物より、カラ
ムクロマトグラフイー（和光シリカゲルＣ−200，
展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝65：
25：４）を用いて、Rf値0.23の物質が溶出したフ
ラクシヨンを分取する。この溶液から溶媒を留去
し、更にトルエンで数回共沸脱水させ、白色無定
形晶状のＬ−１−アシル−２−［Ｌ−α−（ベンジ
ルオキシカルボニル）エチルカルバモイル］−グ
リセリン−３−ホスホリルコリン3.0ｇを得る。デイツトマー（Dittmer）試験＋ドラーゲンドルフ（Dragendorff）試験＋ IR吸収スペクトル（KBr）cm^-1； 1720（ν_C=0），1245（ν_P=0）， 1060（ν_P=0），965 Rf値 0.23（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール：水＝65：25：４）ついで、上記で得られた化合物2.0ｇを、tert.
−ブタノール50mlに溶解させ、パラジウム−炭素
（パラジウム５％含有）1.0ｇを加え、60〜70℃で
５時間水素を添加させ、ベンジルエステルを切断
する。その後、パラジウムおよび炭素を熱時濾過
し、数回熱エタノールで洗浄し、濾液を合わせて
減圧下に溶媒を留去し、白色結晶1.1ｇを得る。
これをエタノールより再結晶すれば、白色結晶で
あるＬ−１−アシル−２−［Ｌ−α−（カルボキ
シ）エチルカルバモイル］−グリセリン−３−ホ
スホリルコリン600mgを得る。デイツトマー（Dittmer）試験＋ドラーゲンドルフ（Dragendorff）試験＋ IR吸収スペクトル（KBr）cm^-1； 1715（ν_C=0），1240（ν_P=0）， 1055（ν_P=0），965 Rf値 0.05（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール：水＝65：25：４）製造例２塩化カルシウム管付きの冷却管を設けたナス型
フラスコの中で、Ｌ−（−）−１−アシル−グリセ
リン−３−ホスホリルコリン3.1ｇを乾燥トルエ
ン50mlに懸濁させる。これに、β−イソシアナト
プロピオン酸のベンジルエステル2.5ｇおよびジ
ブチルスズジアセテート１mgを加え、３時間加熱
還流させる。ついで、トルエンを留去し、残留油
状物を製造例１と同様にカラムクロマトグラフイ
ーにより精製すれば、薄層クロマトグラフイーで
完全に単一スポツトを示す白色無定形晶状のＬ−
１−アシル−２−［β−（ベンジルオキシカルボニ
ル）エチルカルバモイル］−グリセリン−３−ホ
スホリルコリン2.2ｇを得る。デイツトマー（Dittmer）試験＋ドラーゲンドルフ（Dragendorff）試験＋ IR吸収スペクトル（ニート）cm^-1； 1730（ν_C=0），1710（ν_C=0）， 1250（ν_P=0），1055（ν_P=0），970 Rf値 0.23（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール：水＝65：25：４） NMRスペクトル（CD₃OD）ppm値； 2.7（5H），5.75（14H），6.70（9H），7.40
（4H），8.75（27H），9.10（3H）ついで、製造例１と同様にtert.−ブタノールを
溶媒とし、パラジウム−炭素を用い、水素添加さ
せベンジルエステルを切断し、白色結晶700mgを
得る。これをエタノールより再結晶すれば、Ｌ−
１−アシル−２−［β−（カルボキシ）エチルカル
バモイル］−グリセリン−３−ホスホリルコリン
600mgを得る。デイツトマー試験（Dittmer）試験＋ドラーゲンドルフ（Dragendorff）試験＋ IR吸収スペクトル（KBr）cm^-1； 1720（ν_C=0），1255（ν_P=0）， 1060（ν_P=0），970 Rf値 0.05（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール：水＝65：25：４） NMRスペクトル（CD₃OD）ppm値； 0.90（3H），1.30（27H），2.40（4H），3.25
（9H），4.25（12H）製造例３塩化カルシウム管付きの冷却管を設けたナス型
フラスコの中で、Ｌ（−）−１−アシル−グリセリ
ン−３−ホスホリルコリン1.2ｇを乾燥トルエン
30mlに懸濁させる。これに、Ｌ−α−イソシアナ
トプロピオン酸のエチルエステル900mgおよびジ
ブチルスズジアセテート0.5mgを加え、２時間加
熱還流させる。ついで、トルエンを留去し、残留
油状物を製造例１と同様にカラムクロマトグラフ
イーおよび再結晶により精製すれば、白色泡末晶
状のＬ−１−アシル−２−［Ｌ−α−（エトキシカ
ルボニル）エチルカルバモイル］−グリセリン−
３−ホスホリルコリン900mgを得る。デイツトマー試験（Dittmer）試験＋ドラーゲンドルフ（Dragendorff）試験＋ IR吸収スペクトル（ヌジヨール）cm^-1； 1722（ν_C=0），1710（ν_C=0）， 1240（ν_P=0），1060（ν_P=0），965 Rf値 0.21（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール：水＝65：25：４） NMRスペクトル（CD₃OD）ppm値； 0.90（3H），1.30（33H），2.28（5H），3.40
（9H），4.20（13H）旋光度［α］²⁰ _D−5.39 （Ｃ；５，溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝４：１）製造例４ DL−１−パルミトイル−グリセリン−３−ホ
スホリルコリン1.02ｇ、Ｌ−α−イソシアナトプ
ロピオン酸のエチルエステル570mgおよびジブチ
ルスズジアセテート0.5mgを用い、製造例３と同
様に反応させ、精製すれば、白色泡末晶状のDL
−２−［Ｌ−α−（エトキシカルボニル）エチルカ
ルバモイル］−１−パルミトイル−グリセリン−
３−ホスホリルコリン1.0ｇを得る。デイツトマー試験（Dittmer）試験＋ドラーゲンドルフ（Dragendorff）試験＋ IR吸収スペクトル（ヌジヨール）cm^-1； 1720（ν_C=0），1240（ν_P=0）， 1060（ν_P=0），965 Rf値 0.21（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール：水＝65：25：４） NMRスペクトル（CD₃OD）ppm値； 0.90（3H），1.25（32H），2.30（2H），3.20
（9H），4.04（12H）元素分析値（％）C₃₀H₃₁O₁₁N₂P・H₂O ＣＨＮＰ計算値 54.86 9.36 4.27 4.72 実測値 54.78 9.43 4.40 4.82 製造例５Ｌ−（−）−１−アシル−グリセリン−３−ホス
ホリルコリン1.5ｇ、フエニルイソシアナート1.1
ｇおよびジブチルスズジアセテート0.5mgを用い、
製造例３と同様に反応させ、精製すれば、白色泡
末晶状のＬ−１−アシル−２−フエニルカルバモ
イル−グリセリン−３−ホスホリルコリン1.7ｇ
を得る。デイツトマー試験（Dittmer）試験＋ドラーゲンドルフ（Dragendorff）試験＋ IR吸収スペクトル（KBr）cm^-1； 1720（ν_C=0），1600（ν_C=0）， 1240（ν_P=0），1060（ν_P=0），965 Rf値 0.21（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール：水＝65：25：４） NMRスペクトル（CDCl₃）ppm値； 0.90（3H），1.25（27H），2.30（2H），3.15
（9H），4.20（9H），5.20（1H），7.15（5H）製造例６ DL−１−パルミトイル−グリセリン−３−ホ
スホリルコリン1.5ｇ、フエニルイソシアナート
1.1ｇおよびジブチルスズジアセテート0.5mgを用
い、製造例３と同様に反応させ、精製すれば、白
色泡末晶状のDL−１−パルミトイル−２−フエ
ニルカルバモイル−グリセリン−３−ホスホリル
コリン1.6ｇを得る。デイツトマー試験（Dittmer）試験＋ドラーゲンドルフ（Dragendorff）試験＋ IR吸収スペクトル（KBr）cm^-1； 1720（ν_C=0），1600（ν_C=0）， 1235（ν_P=0），1060（ν_P=0），965 NMRスペクトル（CDCl₃）ppm値； 0.90（3H），1.25（26H），2.30（2H），3.15
（9H），4.20（9H），5.20（1H），7.15（5H）製造例７Ｌ−（−）−１−アシル−グリセリン−３−ホス
ホリルコリン1.5ｇ、ｎ−ブチルイソシアナート
650mgおよびジブチルスズジアセテート0.2mgを用
い製造例３と同様に反応させ、精製すれば、白色
泡末晶状のＬ−１−アシル−２−ｎ−ブチルカル
バモイル−グリセリン−３−ホスホリルコリン
1.5ｇを得る。デイツトマー試験（Dittmer）試験＋ドラーゲンドルフ（Dragendorff）試験＋ IR吸収スペクトル（ヌジヨール）cm^-1； 1720（ν_C=0），1695（ν_C=0）， 1245（ν_P=0），1060（ν_P=0），965 Rf値 0.21（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール：水＝65：25：４） NMRスペクトル（CD₃OD）ppm値； 0.90（6H），1.05（31H），2.25（2H），3.35
（9H），4.00（12H）製造例８Ｌ（−）−１−アシル−グリセリン−３−ホスホ
リルコリン2.0ｇ、ｎ−ヘプチルイソシアナート
およびジブチルスズジアセテート0.5mgを用い、
製造例３と同様に反応させ、精製すれば、白色泡
末晶状のＬ−１−アシル−２−ｎ−ヘプチルカル
バモイル−グリセリン−３−ホスホリルコリン
1.9ｇを得る。デイツトマー試験（Dittmer）＋ドラーゲンドルフ（Dragendorff）試験＋ IR吸収スペクトル（ヌジヨール）cm^-1； 1720（ν_C=0），1695（ν_C=0）， 1245（ν_P=0），1060，（ν_P=0），965 Rf値 0.24（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール：水＝65：25：４） NMRスペクトル（CDCl₃）ppm値； 0.90（6H），1.05（37H），2.25（2H），3.35
（9H），4.00（12H）製造例９Ｌ（−）−１−アシル−グリセリン−３−ホスホ
リルコリン2.05ｇ、β−クロロエチルイソシアナ
ート2.11ｇおよびジブチルスズジアセテート0.5
mgを用い、製造例３と同様に反応させ、精製すれ
ば、白色泡末晶状のＬ−１−アシル−２−（β−
クロロエチルカルバモイル）−グリセリン−３−
ホスホリルコリン2.2ｇを得る。デイツトマー試験（Dittmer）＋ドラーゲンドルフ（Dragendorff）試験＋バイエルシユタイン（Beilstein）試験＋ IR吸収スペクトル（ヌジヨール）cm^-1； 1720（ν_C=0），1240（ν_P=0）， 1080（ν_P=0），960 Rf値 0.17（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール：水＝65：25：４）旋光度［α］²⁰ _D＋6.02 （Ｃ；11，溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝４：１）製造例 10 Ｌ（−）−１−アシル−グリセリン−３−ホスホ
リルコリン3.0ｇ、フエニルチオイソシアナート
15mlおよびジブチルスズジアセテート１mgを用い
て、製造例３と同様に反応させ、精製すれば、白
色泡末晶状のＬ−１−アシル−２−フエニルチオ
カルバモイル−グリセリン−３−ホスホリルコリ
ン1.4ｇを得る。デイツトマー試験（Dittmer）＋ドラーゲンドルフ（Dragendorff）試験＋セラニユー（Lassaignes）試験＋ IR吸収スペクトル（KBr）cm^-1； 1715（ν_C=0），1230（ν_P=0）， 1060（ν_P=0），960 Rf値 0.22（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール：水＝65：25：４）製造例 11 塩化カルシウム管を付けたナス型フラスコ中
で、Ｌ（−）−１−アシル−グリセリン−３−ホス
ホリルコリン2.0ｇを乾燥ベンゼン50mlに懸濁さ
せる。これに、シアン酸カリウム650mgおよびト
リフルオロ酢酸880mgを加え、室温で５時間撹拌
する。ついで、ベンゼンを留去し、残留油状物を
製造例３と同様に精製すれば、白色無定形晶状の
Ｌ−１−アシル−２−カルバモイル−グリセリン
−３−ホスホリルコリン2.1ｇを得る。デイツトマー試験（Dittmer）＋ドラーゲンドルフ（Dragendorff）試験＋ IR吸収スペクトル（KBr）cm^-1； 1725（ν_C=0），1680（ν_C=0）， 1245（ν_P=0），1060（ν_P=0），965 Rf値 0.14（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール：水＝65：25：４）旋光度［α］²⁰ _D−1.39 （Ｃ；10，溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝４：１）製造例 12 Ｌ（−）−１−アシル−グリセリン−３−ホスホ
リルコリン1.26ｇ、アリルイソチオシアナート
0.61ｇおよびジブチルスズジアセテート0.2mgを
用い、製造例３と同様に反応させ、精製すれば、
Ｌ−１−アシル−２−アリルチオカルバモイル−
グリセリン−３−ホスホリルコリン250mgを得る。デイツトマー試験（Dittmer）＋ドラーゲンドルフ（Dragendorff）試験＋ラセニユー試験（Lassaignes）＋ IR吸収スペクトル（ヌジヨール）cm^-1； 1720（ν_C=0），1640（ν_C=0）， 1240（ν_P=0），1070（ν_P=0），960 Rf値 0.21（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール：水＝65：25：４）製造例 13 Ｌ−（−）−１−アシル−グリセリン−３−ホス
ホリルコリン2.5ｇ、メタンスルホニルイソシア
ナート1.74ｇおよびジブチルスズジアセテート１
mgを用い、製造例３と同様に反応させ、精製すれ
ば、淡黄色泡末晶状のＬ−１−アシル−２−メタ
ンスルホニルカルバモイル−グリセリン−３−ホ
スホリルコリン1.0ｇを得る。デイツトマー試験（Dittmer）＋ドラーゲンドルフ（Dragendorff）試験＋ラセニユー試験（Lassaignes）＋ IR吸収スペクトル（ヌジヨール）cm^-1； 1715（ν_C=0），1230（ν_P=0）， 1150（ν_S=0），1060（ν_P=0），960 製造例 14 Ｌ（−）−１−アシル−グリセリン−３−ホスホ
リルコリン2.08ｇ、ベンゼンスルホニルイソシア
ナート1.82ｇおよびジブチルスズジアセテート１
mgを用い、製造例３と同様に反応させ、精製すれ
ば、淡黄色泡末晶状のＬ−１−アシル−２−ベン
ゼンスルホニルカルバモイル−グリセリン−３−
ホスホリルコリン600mgを得る。デイツトマー試験（Dittmer）試験＋ドラーゲンドルフ（Dragendorff）試験＋ラセニユー試験（Lassaignes）＋ IR吸収スペクトル（ヌジヨール）cm^-1； 1730（ν_C=0），1230（ν_P=0）， 1150（ν_S=0），1080〜1050（ν_P=0），960 Rf値 0.13（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール：水＝65：25：４）実施例 15 DL−１−Ｏ−ヘプタデシル−グリセリン−３
−ホスホリルコリン500mg、シアン酸カリウム160
mgおよびトリフルオロ酢酸230mgを用い、製造例
11と同様に反応させ、精製すれば、白色無定形晶
状のDL−１−Ｏ−ヘプタデシル−２−カルバモ
イル−グリセリン−３−ホスホリルコリン450mg
を得る。デイツトマー試験（Dittmer）＋ドラーゲンドルフ試験（Dragendorff）＋ IR吸収スペクトル（KBr）cm^-1； 1705（ν_c=0），1675（sh），1225（ν_p=0）， 1075（ν_p=0），1050（ν_p=0），960 Rf値 0.14（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール：水＝65：25：４）製造例 16 Ｌ（−）−１−アシル−グリセリン−３−ホスホ
リルコリン、α−エトキシカルボニルベンジルイ
ソシアナートおよびジブチルスズジアセテートを
用い、製造例３と同様に反応させ、精製すれば、
白色泡末晶状のＬ−１−アシル−２−α−エトキ
シカルボニルベンジルカルバモイル−グリセリン
−３−ホスホリルコリンを得る。デイツトマー試験（Dittmer）＋ドラーゲンドルフ試験（Dragendorff）＋ IR吸収スペクトル（KBr）cm^-1； 1720（ν_C=0），1710（ν_C=0）， 1245（ν_P=0），1080（ν_P=0），960 Rf値 0.21（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール：水＝65：25：４）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R¹はC_8〜22アルカノイルまたはC_8〜22脂
肪族炭化水素基を；R²は（ただし、R⁴およびR⁵は同一または異なつて
水素原子またはハロゲン原子もしくはカルボキシ
ルもしくはアルコキシカルボニル基で置換されて
いてもよいアルキル、アリール、アルアルキルま
たはアルケニル基を示し、Ｘは酸素原子またはイ
オウ原子を示す。）で示される基を；R³はC_1〜3ア
ルキル基を示す。式中、R¹およびR²は交換可能
である。〕で表わされるリゾレシチン型化合物またはその塩
を含有する制癌剤。２ R¹が１位の酸素原子におよびR²が２位の酸
素原子に結合している特許請求の範囲第１項記載
のリゾレシチン型化合物またはその塩を含有する
制癌剤。３ R³がメチル基である特許請求の範囲第１，
２項いずれか記載のリゾレシチン型化合物または
その塩を含有する制癌剤。４ R¹がC_14〜18アルカノイル基である特許請求の
範囲第３項記載のリゾレシチン型化合物またはそ
の塩を含有する制癌剤。５ R⁴が水素原子またはハロゲン原子もしくは
カルボキシルもしくはアルコキシカルボニル基で
置換されていてもよいアルキル基およびR⁵が水
素原子である特許請求の範囲第４項記載のリゾレ
シチン型化合物またはその塩を含有する制癌剤。６ R⁴がハロゲン原子もしくはアルコキシカル
ボニルもしくはカルボキシル基で置換されたアル
キル基である特許請求の範囲第５項記載のリゾレ
シチン型化合物またはその塩を含有する制癌剤。７ R⁴がβ−クロロエチル、１−カルボキシエ
チルまたは２−カルボキシエチル基である特許請
求の範囲第６項記載のリゾレシチン型化合物また
はその塩を含有する制癌剤。８注射剤形態にある特許請求の範囲第１〜６項
いずれか記載のリゾレシチン型化合物またはその
塩を含有する制癌剤。