JPS636554B2

JPS636554B2 -

Info

Publication number: JPS636554B2
Application number: JP20267886A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Kodama; Masao Nakabayashi; Yoshifumi Nakajima; Takashi Nagai; Toshuki Matsukawa; Isao Myokan; Tetsuya Kajita; Mikio Kawabata; Masaaki Shibata; Kyoshi Goda
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1986-08-30
Filing date: 1986-08-30
Publication date: 1988-02-10
Also published as: JPS6242995A

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］本発明は、一般式［式中、R¹はC_8〜22アルカノイル基またはC_8〜22脂
肪族炭化水素基を；R²は

【式】（ただし、R⁴およびR⁵は同一または異なつて水素原子
またはハロゲン原子もしくはカルボキシルもしく
はアルコキシカルボニルもしくはアルアルキルオ
キシカルボニル基で置換されていてもよいアルキ
ル、アリール、アルアルキル、アルケニル、アル
カンスルホニルまたはアレーンスルホニル基を示
し、Ｘは酸素原子またはイオウ原子を示す。）で
表わされる基を：R³はC_1〜3アルキル基を示す。
式中、R¹およびR²は交換可能である。］で表わされる新規なリゾレシチン型化合物または
その塩の製造法に関する。［従来の技術］一般式（）で表わされる化合物の原料となる
リゾレシチン類の（一般式（）でR²が水素原
子である化合物）は、合成的にＤ、ＬおよびDL
型構造のものが得られており、またＬ−リゾレシ
チン類は天然には、動物臓器、生体膜および体液
内中に存在することも知られており、これが有す
る溶血作用について特に詳細に検討されている。
また西独特許2009342号および第2009343号の明細
書中にリゾレシチン類が生体の抵抗増大および免
疫学的アジユバンドとして用い得ることが開示さ
れている。更にリゾレシチン類が腹膜マクロフア
ージの食作用を増大させることも一般的に知られ
ている。［発明が解決しようとする問題点］本願発明者等は長年生体組織から制癌作用を有
する物質を見い出すべく研究してきたが、生体組
織の抽出成分の制癌作用を有する物質の本体の１
つがリゾレシチンであることをつきとめた（特公
昭57−42046号）。［問題点を解決するための手段］更にリゾレシチン型化合物に関して研究を重ね
た結果、一般式（）で表わされる化合物が癌細
胞に対する殺細胞作用を低下させることなしに、
遠隔部位への投与による治療も可能にすると共
に、安全性においても飛躍的に良い結果をもたら
すことを見い出し本発明を完成した。次に一般式（）で表わされる化合物について
詳説する。 R¹はC_8〜22アルカノイル基またはC_8〜22アルキル
もしくはC_8〜22アルケニルなどのC_8〜22脂肪族炭化
水素基を示すが、特にC_16〜20アルカノイル基の場
合が好ましい。また、R³はC_1〜3アルキル基を示
すが、特にメチル基の場合が好ましい。Ｘは酸素
原子またはイオウ原子を示し、R⁴およびR⁵は同
一または異なつて水素原子；C_1〜22アルキル基；
フエニルなどのアリール基；ベンジル、フエネチ
ル、フエニルプロピル、フエニルイソプロピルま
たはフエニルブチルなどのアル−C_1〜4アルキル
基；ビニルまたはアリルなどのアルケニル基；メ
チタンスルホニルまたはエタンスルホニルなどの
アルカンスルホニル基；ベンゼンスルホニルなど
のアレーンスルホニル基を示し、これらはハロゲ
ン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、アルアルキルオキシカルボニル基で置換され
ていてもよい。一般式（）で表わされる化合物は、次に示す
方法により製造することができる。天然レシチンから酸素分解で得られるＬ型もし
くは純合成的に製造されたＤ、ＬまたはDL型の
いずれの構造式でもよい次式［式中、R¹およびR³は前記した意味を有する。］
で表わされる化合物と一般式 R⁴−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ（）または一般式［式中、R⁴およびＸは前記した意味を有し、R⁶
およびR⁷は同一または異なつてハロゲン原子も
しくはカルボキシルもしくはアルコキシカルボニ
ルもしくはアルアルキルオキシカルボニル基で置
換されていてもよいアルキル、アリール、アルア
ルキル、アルケニル、アルカンスルホニルまたは
アレーンスルホニル基を示す。］で表わされる化合物を反応させることにより、目
的化合物を得ることができる。なお、R⁶および
R⁷は具体的には、それぞれ（）式中のR⁴およ
びR⁵と同じものを挙げることができる。更に、本発明製造法を詳説する。本反応においては、特に溶媒を使用しなくても
よいが、使用する場合、反応に関与しないもの、
たとえば、ｎ−ヘキサンまたはシクロヘキサンな
どの脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロロエタンまたは１・１・２−トリク
ロロエタンなどの脂肪族ハロゲン化炭化水素類；
ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはトリ
クロロベンゼンなどのベンゼン類；ジメチルホル
ムアミド；ジメチルスルホキサイド；ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジ
エチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルな
どのエーテル類が挙げられる。（）式および（）式で表わされる化合物が
イソシアナト、チオイソシアナト、カルバモイル
クロリドまたはチオカルバモイルクロリドなどの
基以外の活性基（たとえばアミノまたはカルボキ
シル基など）を有する場合、通常用いられる保護
基でこの活性基を保護しておき、（）式で表わ
される化合物と反応させた後、常套手段により脱
離される。また、本縮合反応はピリジンもしくはトリエチ
ルアミンなどの有機塩基またはジブチルスズジア
セテートなどのスズ化合物を触媒として添加した
方が速く進行する。本縮合反応を実施するに当つて、（）式で表
わされる化合物と、（）式または（）式で表
わされる化合物の反応は、一般に発熱反応である
ため、氷冷下反応を行つてもよいが、反応完結の
ために室温〜150℃、特に溶媒を用いる場合には、
溶媒の還流下に行うのが好ましい。反応時間は一
般に30分〜５時間であり、反応終了後、通常の化
学的操作により単離精製すれば目的化合物が得ら
れる。この様にして得られた化合物は、常套手段によ
り塩化カルシウム、塩化マグネシウムまたは塩化
亜鉛などの無機塩との錯塩並びに（）式で表わ
される化合物がカルボキシル基を有する場合、カ
ルシウム、ナトリウム、マグネシウムもしくは亜
鉛などの無機金属またはトリエチルアミン、トリ
エタノールアミン、ピリジンもしくはアンモニア
などの有機塩基との塩としてもよい。［発明の効果］次に本発明における代表的化合物の制癌効果に
ついて説明する。 (A) in vitroに於ける試験各種リゾレシチン誘導体の制癌作用（癌細胞
傷害試験）および溶血性について検討した。試験方法 (イ) 癌細胞傷害試験（CIR）エールリツヒ腹水癌細胞および洗浄懸濁液
を種々の濃度の被検薬剤溶液と混合し、37℃
で１時間振盪させ、癌細胞が破壊されること
によつて細胞内容物が溶出するので、その反
応液の遠沈上清について260ｍμに於ける吸
光度を測定し、破壊の程度を知るという方法
により検討した。なお、完全に癌細胞を破壊
しその内容物を溶出させることで知られてい
る塩化第二水銀125μｇ／ml生理食塩水溶液
を被検薬剤溶液と同様に処理し、得られた吸
光度の増加分を100％とし、被検薬剤溶液の
癌細胞傷害作用の50％傷害の場合の被検薬剤
の濃度をもつて癌細胞傷害作用の程度の指標
とした。 (ロ) 溶血性試験溶血性は家兎赤血球浮遊液と、被検薬剤溶
液を混合し、37℃で１時間振盪させ、遠沈上
清の550ｍμに於ける吸光度を測定し蒸留水
で完全に溶血した場合の吸光度を100％とし、
癌細胞傷害試験と同様、50％溶血の場合の被
検薬剤の濃度をもつて溶血性の程度の指標と
した。上記した方法により得られた結果を記すに
あたり癌細胞破壊率および溶血性の程度の表
示を次の如く表わす。（＋＋＋）80％以上（＋）20〜50％（＋＋）50〜80％（−）20％以下試験結果を表−１に示す。また、表−１の
R¹、R²およびR³は次の一般式で表わされる
化合物の基を表わすものとし、R¹における
ｎは14および16の混合物を表わす。

【表】

【表】 (B) in vivoに於ける試験動物移植癌に於ける治療実験をエールリツヒ
腹水癌およびザルコーマ180を用いて行つた。 (イ) エールリツヒ腹水癌に対する効果試験方法エールリツヒ腹水癌細胞１×10⁶個をddN
系雄性マウスの腹腔内に接種し、24時間後に
被検薬剤40mg／Kgを腹腔内に投与した。癌接
種後10日目に腹水癌細胞を測定した。コント
ロール群の平均腹水量を100％とし、被検薬
剤投与群の平均腹水量の割合を算定し、活性
を次の如く表示する。Ｔ／Ｃ（％） 100〜66％（＋） 40〜11％（＋＋） 65〜41％（＋） 10〜０％（＋＋＋）なお、※印の付いている被検薬剤は、７日
間連続投与した。試験結果を表−２に示す。

【表】

【表】 (ロ) ザルコーマ180固型癌に対する効果試験方
法ザルコーマ180癌細胞１×10⁶個をddN系マ
ウス（体重18〜20ｇ）の鼠蹊部に接種し、１
日後より被検薬剤を１日１回７日間腹腔内に
投与し、癌接種後14日目に腫瘍重量を測定し
た。試験結果を表−３に示す。

【表】 (ハ) マウス急性毒性試験一群５匹のddY系マウス（雄、５週齢）
に、生理食塩水に溶解または懸濁させた被験
化合物をそれぞれ静脈内に１回投与した。投
与後７日目にマウスの生死を判定し、LD₅₀
を算出した。その結果を表−４に示す。

【表】以上、表−１、−２、−３および−４の結果よ
り、（）式で表わされる化合物は溶血性が弱く、
腹水癌および固型癌のいずれに対しても制癌作用
が優れていることが理解される。特に、リゾレシ
チンで効果の弱い固型癌に対しても（）式で表
わされる化合物は有効であり、遠隔部位への投与
による治療も可能であることも理解される。また、（）式で表わされる化合物は、従来の
制癌剤に適用できる剤形に調製することができ
る。投与経路、投与回数および投与量は一般に患
者の症状に応じて適宜最適条件が選択されるが、
一般に注射、特に皮下または患部などの局部への
注射によつて投与されるのが好ましく、その注射
剤の剤形としては局部麻酔剤を含んでいてもよい
懸濁液もしくは溶液または使用する前に滅菌され
た水、生理食塩水もしくはブドウ糖水溶液で溶解
させる粉末であつてもよく、これらを単位投与量
アンプルまたは多投与量容器中に封入しておく。
人に投与する場合、成人１日あたり通常（0.1〜
200mg／Kg）×（１〜４回）の範囲より選ばれる。［実施例］次に（）式で表わされる化合物の代表的なも
のについて製剤の具体例を挙げて説明する。例１滅菌したＬ−１−アシル−２−（β−アラニノ）
カルバモイル−グリセリン−３−ホスホリルコリ
ン「“アシル”はパルミトイルとステアロイルが
71：29の構成比から成つている、天然由来型であ
ることを意味する。］１ｇを注射用生理食塩水100
mlに溶解させた後、無菌濾過をし、２mlの注射用
アンプルに封入し、注射剤を得る。例２滅菌したＬ−１−アシル−２−（β−アラニノ）
カルバモイル−グリセリン−３−ホスホリルコリ
ンのトリエタノールアミン塩１ｇを注射用0.5％
リドカイン（キシロカイン）入り生理食塩水100
mlに溶解させた後、無菌濾過をし、２mlの注射用
アンプルに封入し、注射剤を得る。例３滅菌したDL−２−カルバモイル−１−パルミ
トイル−グリセリン−３−ホスホリルコリン１ｇ
を無菌的に注射用オリーブ油10mlに懸濁させ、注
射用アンプルに封入し、注射用懸濁液を得る。次に、（）式で表わされる化合物の製造法を
実施例を挙げて説明する。実施例１塩化カルシウム管付きの冷却管を設けたナス型
フラスコ中にＬ（−）−１−アシル−グリセリン−
３−ホスホリルコリン［本実施例において使用す
るＬ（−）−１−アシル−グリセリン−３−ホスホ
リルコリンは、新鮮な鶏卵黄を原料として、酵素
分解を行つて得られたものであり、“アシル”は
種々の炭素鎖のアシル基を示すが、鶏卵黄は大部
分、パルミトイルおよびステアロイルとから構成
されており、その比率はおよそ71：29である。な
お、実施例の化合物名称中の“アシル”は上記の
事柄を意味し、上記化合物は、Rf値0.146（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール：水＝65：25：
４）および旋光度［α］−2.75（Ｃ：11.5、溶媒；
クロロホルム：メタノール＝４：１）を示す天然
型リゾレシチンである。］3.5ｇを乾燥トルエン70
mlに懸濁させる。これに、Ｌ−α−イソシアナト
プロピオン酸のベンジルエステル4.0ｇおよび乾
燥ピリジン１mgを加え、３時間加熱還流させる。
次いで、トルエンを留去し、残留油状物より、カ
ラムクロマトグラフイー（和光シリカゲルＣ−
200、展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水
＝65：25：４）を用いて、Rf値0.23の物質が溶出
したフラクシヨンを分取する。この溶液から溶媒
を留去し、更にトルエンで数回共沸脱水させ、白
色無定形晶状のＬ−１−アシル−２−［Ｌ−α−
（ベンジルオキシカルボニル）エチルカルバモイ
ル］−グリセリン−３−ホスホリルコリン3.0ｇを
得る。デイツトマー試験（Dittmer）＋ドラーゲンドルフ試験（Dragendorff）＋ IR吸収スペクトル（KBr）cm^-1； 1720（νC＝０）、1245（νP＝０）、 1060（νP＝０）、965 Rf値 0.23 （展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝
65：25：４）次いで、上記で得られた化合物2.0ｇを、tert.
−ブタノール50mlに溶解させ、パラジウム−炭素
（パラジウム５％含有）1.0ｇを加え、60〜70℃で
５時間水素添加させ、ベンジルエステルを切断す
る。その後、パラジウムおよび炭素を熱時濾過
し、数回熱エタノールで洗浄し、瀘液を合わせて
溶媒を減圧下に留去し、白色結晶1.1ｇを得る。
これをエタノールより再結晶すれば、白色結晶で
あるＬ−１−アシル−２−［Ｌ−α−（カルボキ
シ）エチルカルバモイル］−グリセリン−３−ホ
スホリルコリン600mgを得る。デイツトマー試験＋ドラーゲンドルフ試験＋ IR吸収スペクトル（KBr）cm^-1； 1715（νC＝０）、1240（νP＝０）、 1055（νP＝０）、965 Rf値 0.05 （展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝
65：25：４）実施例２塩化カルシウム管付きの冷却管を設けたナス型
フラスコの中で、Ｌ（−）−１−アシル−グリセリ
ン−３−ホスホリルコリン3.1ｇを乾燥トルエン
50mlに懸濁させる。これに、β−イソシアナトプ
ロピオン酸のベンジルエステル2.5ｇおよびジブ
チルスズジアセテート１mgを加え、３時間加熱還
流させる。次いで、トルエンを留去し、残留油状物を実施
例１と同様にカラムクロマトグラフイーにより精
製すれば、薄層クロマトグラフイーで完全に単一
スポツトを示す白色無定形晶状のＬ−１−アシル
−２−［β−（ベンジルオキシカルボニル）エチル
カルバモイル］−グリセリン−３−ホスホリルコ
リン2.2ｇを得る。デイツトマー試験＋ドラーゲンドルフ試験＋ IR吸収スペクトル（ニート）cm^-1； 1730（νC＝０）、1710（νC＝０）、 1250（νP＝０）、1055（νP＝０）、970 Rf値 0.23 （展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝
65：25：４） NMRスペクトル（CD₃OD）ppm 2.7（5H、5.75（14H）、6.70（9H）、7.40（4H）、
8.75（27H）、9.10（3H）次いで、実施例１と同様にtert.−ブタノールを
溶媒とし市、パラジウム−炭素を用い、水素添加
させベンジルエステルを切断し、白色結晶700mg
を得る。これをエタノールより再結晶すれば、Ｌ
−１−アシル−２−［β−（カルボキシ）エチルカ
ルバモイル］−グリセリン−３−ホスホリルコリ
ン600mgを得る。デイツトマー試験＋ドラーゲンドルフ試験＋ IR吸収スペクトル（KBr）cm^- ₁； 1720（νC＝０）、1255（νP＝０）、 1060（νP＝０）、970 Rf値 0.05 （展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝
65：25：４） NMRスペクトル（CD₃OD）ppm 0.90（3H）、1.30（27H）、2.40（4H）、3.25（9H）、
4.25（12H）実施例３塩化カルシウム管付きの冷却管を設けたナス型
フラスコの中で、Ｌ（−）−１−アシル−グリセリ
ン−３−ホスホリルコリン1.2ｇを乾燥トルエン
30mlに懸濁させる。これに、Ｌ−α−イソシアナ
トプロピオン酸のエチルエステル900mgおよびジ
ブチルスズジアセテート0.5mgを加え、２時間加
熱還流させる。次に、トルエンを留去し、残留油状物を実施例
１と同様にカラムクロマトグラフイーおよび再結
晶により精製すれば、白色泡末晶状のＬ−１−ア
シル−２−［Ｌ−α−（エトキシカルボニル）エチ
ルカルバモイル］−グリセリン−３−ホスホリル
コリン900mgを得る。デイツトマー試験＋ドラーゲンドルフ試験＋ IR吸収スペクトル（ヌジヨール）cm^-1； 1722（νC＝０）、1710（νC＝０）、 1240（νP＝０）、1060（νP＝Ｏ）、965 Rf値 0.21 （展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝
65：25：４） NMRスペクトル（CD₃OD）ppm 0.90（3H）、1.30（33H）、2.28（5H）、3.40（9H）、
4.20（13H）施光度［α］ −5.39 （Ｃ；５、溶媒；クロロホルム：メタノール＝
４：１）実施例４ DL−１−パルミトイル−グリセリン−３−ホ
スホリルコリン1.02ｇ、Ｌ−α−イソシアナトプ
ロピオン酸のエチルエステル570mgおよびジブチ
ルスズアセテート0.5mgを用い、実施例３と同様
に反応させ、精製すれば、白色泡末晶としてDL
−２−［Ｌ−α−（エトキシカルボニル）エチルカ
ルバモイル］−１−パルミトイル−グリセリン−
３−ホスホリルコリン1.0ｇを得る。デイツトマー試験＋ドラーゲンドルフ試験＋ IR吸収スペクトル（ヌジヨール）cm^-1； 1720（νC＝０）、1240（νP＝０）、 1060（νP＝０）、965 Rf値 0.21 （展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝
65：25：４） NMRスペクトル（CD₃OD）ppm 0.90（3H）1.25（32H）、2.30（2H）、3.20（9H）、
4.04（12H）元素分析値（％）C₃₀H₃₁O₁₁N₂P・H₂O ＣＨＮＰ計算値 54.86 9.36 4.27 4.72 実測値 54.78 9.43 4.40 0.82 実施例５Ｌ（−）−１−アシル−グリセリン−３−ホスホ
リルコリン1.5ｇ、フエニルイソシアナート1.1ｇ
およびジブチルスズジアセテート0.5mgを用い、
実施例３と同様に反応、精製すれば、白色泡末晶
状のＬ−１−アシル−２−フエニルカルバモイル
−グリセリン−３−ホスホリルコリン1.7ｇを得
る。デイツトマー試験＋ドラーゲンドルフ試験＋ IR吸収スペクトル（KBr）cm^-1； 1720（νC＝０）、1600（νC＝０）、 1240（νP＝０）、1060（νP＝０）、965 Rf値 0.21 （展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝
65：25：４） NMRスペクトル（CDCl₃）ppm 0.90（3H）、1.25（27H）、2.30（2H）、3.15（9H）、
4.20（9H）、5.20（1H）、7.15（5H）実施例６ DL−１−パルミトイル−グリセリン−３−ホ
スホリルコリン1.5ｇ、フエニルイソシアナート
1.1ｇおよびジブチルスズジアセテート1.1ｇおよ
びジブチルスズジアセテート0.5mgを用い、実施
例３と同様に反応、精製すれば、白色泡末晶状の
DL−１−パルミトイル−２−フエニルカルバモ
イル−グリセリン−３−ホスホリルコリン1.6ｇ
を得る。デイツトマー試験＋ドラーゲンドルフ試験＋ IR吸収スペクトル（KBr）cm^-1 1720（νC＝０）、1600（νC＝０）、 1235（νP＝０）、1060（νP＝０）、965 NMRスペクトル（CDCl₃）ppm 0.90（6H）、1.25（26H）、2.30（2H）、3.15（9H）、
4.20（9H）、5.20（1H）、7.15（5H）実施例７Ｌ（−）−１−アシル−グリセリン−３−ホスホ
リルコリン1.5ｇ、ｎ−ブチルイソシアナート650
mgおよびジブチルスズジアセテート0.2mgを用い、
実施例３と同様に反応、精製すれば、白色泡末晶
状のＬ−１−アシル−２−ｎ−ブチルカルバモイ
ル−グリセリン−３−ホスホリルコリン1.5ｇを
得る。デイツトマー試験＋ドラーゲンドルフ試験＋ IR吸収スペクトル（ヌジヨール）cm^-1； 1720（νC＝０）、1695（νC＝０）、 1245（νP＝０）、1060（νP＝０）、965 Rf値 0.21 （展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝
65：25：４） NMRスペクトル（CD₃OD）ppm 0.90（6H）、1.05（31H）、2.25（2H）、3.35（9H）、
4.00（12H）実施例８Ｌ（−）−１−アシル−グリセリン−３−ホスホ
リルコリン2.0ｇ、ｎ−ヘプチルイソシアナート
およびジブチルスズジアセテート0.5mgを用い、
実施例３と同様に反応、精製すれば、白色泡末晶
状のＬ−１−アシル−２−ｎ−ヘプチルカルバモ
イル−グリセリン−３−ホスホリルコリン1.9ｇ
を得る。デイツトマー試験＋ドラーゲンドルフ試験＋ IR吸収スペクトル（ヌジヨール）cm^-1； 1720（νC＝０）、1695（νC＝０）、 1245（νP＝０）、1060（νP＝０）、965 Rf値 0.24 （展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝
65：25：４） NMRスペクトル（CDCl₃）ppm 0.90（3H）、1.05（37H）、2.25（2H）、3.35（9H）、
4.00（12H）実施例９Ｌ（−）−１−アシル−グリセリン−３−ホスホ
リルコリン2.05ｇ、β−クロロエチルイソシアナ
ート2.11ｇおよびジブチルスズジアセテート0.5
mgを用い、実施例３と同様に反応、精製すれば、
白色泡末晶状のＬ−１−アシル−２−（β−クロ
ロエチルカルバモイル）−グリセリン−３−ホス
ホリルコリン2.2ｇを得る。デイツトマー試験＋ドラーゲンドルフ試験＋バイエルシユタイン試験＋ IR吸収スペクトル（ヌジヨール）cm^-1； 1720（νC＝０）、1240（νP＝０）、 1080（νP＝０）、960 Rf値 0.17 （展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝
65：25：４）施光度［α］＋6.02 （Ｃ；11、溶媒；クロロホルム：メタノール＝
４：１）実施例 10 Ｌ（−）−１−アシル−グリセリン−３−ホスホ
リルコリン3.0ｇ、フエニルチオイソシアナート
15mlおよびジブチルスズジアセテート１mgを用い
て、実施例３と同様に反応、精製すれば、白色泡
末晶状のＬ−１−アシル−２−フエニルチオカル
バモイル−グリセリン−３−ホスホリルコリン
1.4ｇを得る。デイツトマー試験＋ドラーゲンドルフ試験＋ラセニユー試験（Lassaignes）＋ IR吸収スペクトル（KBr）cm^-1 1715（νC＝０）、1230（νP＝０）、 1060（νP＝０）、960 Rf値 0.22 （展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝
65：25：４）実施例 11 塩化カルシウム管を付けたナス型フラスコ中
で、Ｌ（−）−１−アシル−グリセリン−３−ホス
ホリルコリン2.0ｇを乾燥ベンゼン50mlに懸濁さ
せる。これに、シアン酸カリウム620mgおよびト
リフルオロ酢酸880mgを加え、室温で５時間撹拌
する。次いで、ベンゼンを留去し、残留油状物を
実施例３と同様に精製すれば、白色無定形晶状の
Ｌ−１−アシル−２−カルバモイル−グリセリン
−３−ホスホリルコリン2.1ｇを得る。デイツトマー試験＋ドラーゲンドルフ試験＋ IR吸収スペクトル（KBr）cm^-1； 1725（νC＝０）、1680（νC＝０）、 1245（νP＝０）、1060（νP＝０）、965 Rf値 0.14 （展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝
65：25：４）施光度［α］ −1.39 （Ｃ；10、溶媒；クロロホルム：メタノール＝
４；１）実施例 12 Ｌ（−）−１−アシル−グリセリン−３−ホスホ
リルコリン1.26ｇ、アリルイソチオシアナート
0.61ｇおよびジブチルスズジアセテート0.2mgを
用い、実施例３と同様に反応、精製すれば、Ｌ−
１−アシル−２−アリルチオカルバモイル−グリ
セリン−３−ホスホリルコリン250mgを得る。デイツトマー試験＋ドラーゲンドルフ試験＋ラセニユー試験＋ IR吸収スペクトル（ヌジヨール）cm^-1 1720（νC＝０）、1640（νC＝０）、 1240（νP＝０）、1070（νP＝０）、960 Rf値 0.21 （展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝
65：25：４）実施例 13 Ｌ（−）−１−アシル−グリセリン−３−ホスホ
リルコリン2.5ｇ、メタンスルホニルイソシアナ
ート1.74ｇおよびジブチルスズジアセテート１mg
を用い、実施例３と同様に反応、精製すれば、淡
黄色泡末晶状のＬ−１−アシル−２−メタンスル
ホニルカルバモイル−グリセリン−３−ホスホリ
ルコリン1.0ｇを得る。デイツトマー試験＋ドラーゲンドルフ試験＋ラセニユー試験＋ IR吸収スペクトル（ヌジヨール）cm^-1 1715（νC＝０）、1230（νP＝０）、 1150（νS＝０）、1060（νP＝０）、960 実施例 14 Ｌ（−）−１−アシル−グリセリン−３−ホスホ
リルコリン2.08ｇ、ベンゼンスルホニルイソシア
ナート1.82ｇおよびジブチルスズジアセテート１
mgを用い、実施例３と同様に反応、精製すれば、
淡黄色泡末晶状のＬ−１−アシル−２−ベンゼン
スルホニルカルバモイル−グリセリン−３−ホス
ホリルコリン600mgを得る。デイツトマー試験＋ドラーゲンドルフ試験＋ラセニユー試験＋ IR吸収スペクトル（ヌジヨール）cm^-1 1730（νC＝０）、1230（νP＝０）、 1150（νS＝０）、1080〜1050（νP＝０）、960 Rf値 0.13 （展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝
65：25：４）実施例 15 DL−０−ヘプタデシル−グリセリン−３−ホ
スホリルコリン500mg、シアン酸カリウム160mgお
よびトリフルオロ酢酸230mgを用い、実施例11と
同様に反応、精製すれば、白色無定形晶状のDL
−０−ヘプタデシル−２−カルバモイル−グリセ
リン−３−ホスホリルコリン450mgを得る。デイツトマー試験＋ドラーゲンドルフ試験＋ IR吸収スペクトル（KBr）cm^-1 1705（ν_C=0）、1675（sh）、 1225（ν_p=0）、1075（ν_p=0）、 1050（ν_p=0）、960 Rf値 0.14（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル：水＝65：25：４）実施例 16 Ｌ（−）−１−アシル−グリセリン−３−ホスホ
リンコリン、α−エトキシカルボニルベンジルイ
ソシアナートおよびジブチルスズジアセテートを
用い、実施例３と同様に反応、精製すれば、白色
泡末晶状のＬ−１−アシル−２−α−エトキシカ
ルボニルベンジルカルバモイル−グリセリン−３
−ホスホリルコリンを得る。デイツトマー試験＋ドラーゲンドルフ試験＋ IR吸収スペクトル（KBr）cm^-1； 1720（ν_C=0）、1710（ν_C=0）、 1245（ν_p=0）、1080（ν_p=0）、960 Rf値 0.21 （展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝
65：25：４）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式 R⁴−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ［式中、R⁴は水素原子またはハロゲン原子もし
くはカルボキシルもしくはアルコキシカルボニル
もしくはアルアルキルオキシカルボニル基で置換
されていてもよいアルキル、アリール、アルアル
キル、アルケニル、アルカンスルホニルまたはア
レーンスルホニル基を；Ｘは酸素原子またはイオ
ウ原子を示す。］で表わされる化合物または一般式［式中、R⁶およびR⁷は同一または異なつてハロ
ゲン原子もしくはカルボキシルもしくはアルコキ
シカルボニルもしくはアルアルキルオキシカルボ
ニル基で置換されていてもよいアルキル、アリー
ル、アルアルキル、アルケニル、アルカンスルホ
ニルまたはアレーンスルホニル基を示し、Ｘは前
記した意味を有する。］で表わされる化合物を一般式［式中、R¹はC_8〜22アルカノイル基またはC_8〜22脂
肪族炭化水素基を；R³はC_1〜3アルキル基を示す。
ただし、１位のR¹と２位の水素原子は交換可能
である。］で表わされる化合物と反応させることを特徴とす
る一般式［式中、R¹およびR³は前記した意味を；R²は【式】（ただし、R⁴およびR⁵は同一または異なつて水素原子またはハロゲン原子もしく
はカルボキシルもしくはアルコキシカルボニルも
しくはアルアルキルオキシカルボニル基で置換さ
れていてもよいアルキル、アリール、アルアルキ
ル、アルケニル、アルカンスルホニルまたはアレ
ーンスルホニル基を示し、Ｘは前記した意味を有
する。）で表わされる基を示す。式中、R¹およびR²は交換可能である。］で表わされるリゾレシチン型化合物またはその塩
の製造法。２ R¹が１位の酸素原子におよびR²が２位の酸
素原子に結合している特許請求の範囲第１項記載
のリゾレシチン型化合物またはその塩の製造法。３一般式 R⁴−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ［式中、R⁴およびＸは前記した意味を有する。］で表わされる化合物と、一般式［式中、R¹およびR³は前記した意味を有する。］で表わされる化合物を反応させることを特徴とす
る特許請求の範囲第１、２項いずれか記載のリゾ
レシチン型化合物またはその塩の製造法。４ R¹がC_16〜20アルカノイル基、R³がメチル基お
よびＸが酸素原子である特許請求の範囲第３項記
載のリゾレシチン型化合物またはその塩の製造
法。