JPS638949B2

JPS638949B2 -

Info

Publication number: JPS638949B2
Application number: JP13363979A
Authority: JP
Inventors: Suantai Chaba; Suabo Raiosu; Karausu Jeruji; Kureidoru Ianosu; Rarukasu Ieno; Nemesu Andorasu; Beruchikei Hedoigu; Benko Bera
Original assignee: RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
Current assignee: RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
Priority date: 1979-10-18
Filing date: 1979-10-18
Publication date: 1988-02-25
Also published as: JPS5665890A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式（）〔式中、R₁は炭素数１乃至４のアルキル基を表
わす〕の右旋性オクタヒドロ−インドロキノリジ
ンまたはそれらの酸付加塩の新規な製造方法に関
する。

本発明の製造方法においては、 (a) 側鎖にヒドロキシ基を有する一般式（）〔式中、R₂は炭素数１乃至４のアルキル基を
表わす〕の右旋性オクタヒドロ−インドロキノ
リジンを閉環し、 (b) 得られた式（）の左旋性15−ヒドロキシ−Ｅ−ホモ−エブルナ
ンを、場合によつては15−エピマーに分離した
後、ハロゲン化剤で処理し、 (c) 得られた一般式（）〔式中、Ｘはハロゲン原子を表わす〕の新規な
左旋性15ハロ−Ｅ−ホモ−エブルナンを、場合
によつては15−エピマーに分離した後、還元的
脱ハロゲン化せしめ、 (d) 次いで、得られた式（）の左旋性Ｅ−ホモ−エブルナンに開環反応を行
ない、そして (e) 場合によつてはさらに、得られた一般式
（）〔式中、R₁は前に定義した通り〕のオク
タヒドロ−インドロキノリジンを酸で処理す
る。

一般式（）の右旋性化合物物は新規である。
しかしながら、対応する左旋性1α−エチル、
12bαH化合物及びラセミ1α−エチル、12bαH化
合物は公知である（仏国特許明細書第2185624号
及び同第2315253号を各々参照）。

本発明方法によつて調製される一般式（）の
右旋性化合物はエピ化（ハンガリー特許出願No.
RI−660参照）によつて、血管拡張作用を有する
ビンカミン酸エステル及びアポビンカミン酸エス
テルの製造に使用される有用な中間化合物に転換
され得る。

一般式（）の化合物の置換基R₁は、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、tert.−ブチル及びｉ−ブチル基のような炭素
数１乃至４の直鎖もしくは分枝アルキル基であ
る。

一般式（）の出発化合物の置換基R₂は前記
R₁と同一の意味を有する。

R₂がメチル基である一般式（）の出発化合
物は、ビンカミン酸及びアポビンカミン酸エステ
ルの製造に関連したハンガリー特許出願第163143
号に記載の方法において副生物として得られる。
この化合物はこれまで使用されていない。すなわ
ち、前記製造方法においては左旋性1α−エチル
−12bαH−誘導体のみが使用でき、一般式（）
の対掌体はいまだに使用されていない。有益な治
療効果を有する有用な化合物の調製するのにこの
物質を使用する必要が生じた。本発明、この目的
を達成するための方法を提供しようとするもので
ある。

本発明の経済的に最も重要な点は、同様に有益
な薬理的有用性を有する化合物の他の製造方法に
おいては無用である副生物を使用可能にする事実
にある。

本発明の方法は、新規な中間物質を経て一連の
化学転換を行なうことを含んでなる。

一般式（）の化合物は、Tetrahedron33、
1803（1977）に記載されている、R₁としてメチル
基を含む左旋性化合物の製造方法に従つて、一般
式（）の化合物を閉環することによつて調製さ
れる。

この閉環は塩基性化合物の存在下、好ましくは
アルカリ金属アルコラートの存在下において行な
う。アルカリ金属はたとえば、リチウム、カリウ
ムもしくはナトリウムであることができ、そして
アルコラート部分は炭素数１乃至４の第１、第２
もしくは第３脂肪族アルコールから導かれる。こ
の種のアルコールの例としては、メタノール、エ
タノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノー
ル、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール及びtert.−
ブタノールが挙げられる。前記閉環に好ましい塩
基性化合物はカリウムtert.−ブチラートである。

前記閉環は、化学転換に関して不活性であるい
ずれの溶媒もしくは混合溶媒中で行なつてもよ
い。適当な溶媒としては、１もしくはそれ以上の
置換基を有するかまたは未置換の脂肪族及び芳香
族炭化水素、ならびに脂肪族及び芳香族ケトンが
挙げられる。好ましい系は、トルエンとアセトフ
エノンとの混合物である。

この反応は高温、好ましくは反応混合物の沸点
温度において行なわれる。反応時間は数時間、一
般には３乃至７時間である。

閉環生成物は、式（）の化合物の15−エピマ
ーの混合物である。このエピマーは分離する必要
はなく、本方法の次のステツプはエピマーの混合
物から出発して適当に実施される。必要があれ
ば、エピマーは調製用薄層クロマトグラフイー
（preparative layer chromatography）によつて
お互いを分離することができる。

式（）の左旋性化合物は新規である。

式（）の化合物は、アルコール性もしくはフ
エノール性ヒドロキシ基をハロゲン原子に交換す
ることのできる適当に選ばれたハロゲン化剤を用
いて一般式（）の化合物に転換する。この種の
ハロゲン化剤の例としては、リン及びイオウのハ
ロゲン化物及びオキシハロゲン化物が挙げられ
る。従つて、ハロゲン化試薬としては以下の化合
物を用いることができる：オキシ塩化リン、三塩
化リン、五塩化リン、塩化チオニル、五臭化リ
ン、三臭化リン等。

ハロゲン化には、反応の結果に影響を与えない
ものであればいかなる有機溶媒を用いてもよい。
溶媒としては置換もしくは未置換の芳香族炭化水
素を用いるのが好ましい。好ましい溶媒はクロロ
ベンゼンである。

ハロゲン化反応は高温、好ましくは反応混合物
の沸点温度で行なう。反応時間は数時間、通常は
１乃至５時間である。

この反応の結果、生成物のエピマー、すなわち
一般式（）の化合物のエピマーの混合物が形成
される。15位の不整中心は次のステツプの後に消
失するため、前のステツプと同様にエピマーを分
離する必要はない。しかしながら、これらのエピ
マーの分離が必要であるならば、これらのエピマ
ーのR_f値の差に基づいて調製用薄層クロマトグ
ラフイーで分離を行なうことができる。

一般式（）の化合物は新規である。

一般式（）の化合物は還元的脱ハロゲン化に
よつて式（）の化合物に転換する。この還元的
脱ハロゲン化は化学還元剤もしくは触媒活性化水
素を用いて行なう。

前記の還元的脱ハロゲン化に化学還元剤を用い
る場合には、反応は水素化トリ−ｎ−ブチルすず
もしくは酢酸中亜鉛を用いて行なう。

触媒活性水素を用いて還元的脱ハロゲン化を行
なう場合には、パラジウム、白金、ニツケル、
鉄、銅、コバルト、クロム、亜鉛、モリブデン、
タングステンのような水素化触媒金属、ならびに
それらの酸化物及び硫化物を用いる。触媒担体表
面に前もつて付着せしめた触媒もまた、この反応
に使用できる。適当な担体はたとえば木炭シリカ
（charcoal silica）、アルミナ、ならびにアルカリ
土類金属の硫酸塩及び炭酸塩である。最も頻繁に
用いられるのはパラジウム／木炭及びラニーニツ
ケル触媒であるが、触媒は水素化する物質の性質
及び反応の環境に応じて選択する。

接触水素添加に適当な溶媒は、水及びアルコー
ル等もしくはそれらの混合物のような、反応に対
して不活性な溶媒である。触媒として酸化白金を
用いる場合には反応は中性もしくは酸性媒体中で
行なうのが好ましく、ラニーニツケル触媒を用い
る場合には中性及びアルカリ性媒体が好ましい。
反応温度、反応圧力及び反応時間は出発化合物の
性質に応じて広範囲に変化可能であるが、計算量
の水素が吸収されるまで室温で反応を続けるのが
好ましい。

式（）の化合物は、一般式（）の化合物の
エピマーを分離し且つ分離されたエピマーから出
発して還元的脱ハロゲン化を行なうことによつて
別の方法で得ることができる。

次いで式（）の化合物に開環反応を行なうこ
とにより、一般式（）の化合物を形成する。こ
の開環反応は、一般式（）の分子内に導入すべ
きR₁基を含む一般式R₁−OMのアルカリ金属ア
ルコラートを用いて行なう。アルカリ金属Ｍはた
とえば、リチウム、カリウムもしくはナトリウム
であり、R₁は前述のC₁〜C₄アルキル基を表わす。
溶媒は、一般式R₁−OH（R₁は前述のとおり）の
アルコール及び場合によつてはこのアルコールと
その他の不活性有機溶媒との混合物である。適当
な溶媒の例は、１もしくはそれ以上のハロゲン原
子で置換された脂肪族炭化水素、たとえば、塩化
メチレンである。適当なアルコールは、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパ
ノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール及び
tert.−ブタノールである。

式（）の化合物は、一般式R₁−OHのアルコ
ールまたはこれと不活性有機溶媒との混合物に懸
濁せしめ、そしてアルコールR₁−OHにあらかじ
め溶解したアルカリ金属をこの懸濁液に添加する
のが好ましい。

反応は、反応混合物の沸点温度において実質的
にすぐにおこる。反応時間は10分乃至２時間であ
る。

一般式（）の化合物は、反応終了時に油の形
態で分解する。これらの生成物は、有機化学にお
いて普通であり且つ物質の溶解度を考慮して適当
に選ばれた溶媒から結晶化できる。

一般式（）の化合物は、反応終了時に遊離塩
基として得られる。この塩基は、無機酸及び有機
酸を用いて対応する塩に転換できる。この塩は、
一般には固体であり、充分に確認可能な結晶性化
合物である。通常は不活性有機溶媒、好ましくは
メタノールのような脂肪族アルコールに前記塩基
を溶解しそして混合物がわずかに酸性となるまで
対応する酸をこの溶液に加えることによつて、塩
がこの溶媒中に形成される。次いで、析出した塩
を混合物から単離する。適当な酸は無機酸、たと
えば塩酸のようなハロゲン化水素酸であるが、有
機カルボン酸も同様に用いることができる。

本発明を以下の実施例について説明するが、こ
れらは本発明の範囲を限定するものではない。

実施例１（−）−シス−14−オキソ−15−ヒドロキシ−
Ｅ−ホモ−エブルナン（13βH、17βエチル）（15−エピマーの混合物）（＋）−１−エチル−1β−（2′−ヒドロキシ−
2′−メチルオキシカルボニルエチル）−オクタヒ
ドロ−インドロ−〔２，３−ａ〕キノリジン
〔5.00ｇ（14.0ミリモル）〕及びアセトフエノン
（5.00ｇ）の無水トルエン（400ml）中懸濁液にカ
リウムtert.−ブチラート0.58ｇを加え、そして反
応混合物を窒素雰囲気中において撹拌しながら、
５時間還流した。次いで、反応混合物を０℃に冷
却し、2.5％冷却硫酸50mlで３回抽出した。酸性
層を合わせ、冷却しながらこれを濃アンモニアの
添加によつてPH９までアルカリ性にした。この混
合物を塩化メチレン50mlで４回抽出した。有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、過しそして
液を減圧下で蒸発乾固した。その結果、目的化合
物4.2ｇが得られた。収率：92％。

生成物は精製せずに次の調製ステツプに用い
た。

この生成物１ｇをメタノールに溶解し、そして
塩酸の添加によつて塩酸塩に転換した。得られた
塩酸塩を分析に用いた。得られた生成物の重量は
0.83ｇであつた。融点：250〜252℃。

〔α〕²⁰ _D＝−52゜（Ｃ＝1.75、ピリジン）この生成物は、出発化合物よりもR_f値が大き
かつた〔キーゼルゲルＧ（Kieselgel Ｇ）、ベンゼ
ン−メタノール14：３〕。

実施例２（−）−シス−14−オキソ−15−クロロ−Ｅ−
ホモ−エブルナン（3βH、17βエチル）（15−エピマーの混合物）実施例１の粗生成物4.2ｇ（13.0ミリモル）、ク
ロロベンゼン100ml及びオキシ塩化リン4.2ｇの混
合物を撹拌しながら３時間還流した。反応の進行
は薄層クロマトグラフイー（キーゼルゲルＧ、ベ
ンゼン−メタノール14：３）によつて追跡した。
−Ａ異性体のR_f値は−Ｂ異性体よりも大き
かつた。反応混合物を室温に冷却し、次いで撹拌
しながら氷水100mlを加えた。５％炭酸ナトリウ
ム溶液によつてこの混合物をアルカリ性にし、分
液漏斗中で振盪した。次いで、クロロベンゼン層
を分離し、そして水層を塩化メチレン50mlで２回
抽出した。有機相（すなわち、塩化メチレン層及
びクロロベンゼン層）を合わせて硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、過し、そして液を減圧下で蒸
発乾固した。その結果、残留物が3.70ｇ得られ
た。収率：81％。融点：148−152℃。粗生成物は
精製せずに次のステツプに用いた。

化学構造の確認試験のために、前記の粗生成物
の若干量を調製用薄層クロマトグラフイーによつ
て塩素化誘導体の15−エピマーに分離することが
できた。高い方のR_f値は−Ａ異性体のR_f値で
あつた。融点：155℃（メタノール）。

IR（KBr）：1700cm^-1（アミド−CO）。

MS（ｍ／ｅ；％）：M⁺342（100）、279（26）、252
（37.5）、251（21）、250（17）、249（48）、237
（13.4）、223（13.5）、194（16.6）、180（27.3）、
169（27.5）。

−Ｂ異性体は低い方の値R_fを有していた。
融点：142℃（メタノール）。

IR（KBr）：1720cm^-1（アミド−CO）。

MS（Ｍ／ｅ；％）：342（M⁺、71）、307（63.6）、
308（100）、280（22.6）、252（45.3）、249（33.9）
、
223（18）、169（20.4）。

〔α〕²⁰ _D＝−63.3（Ｃ＝1.01、CHCl₃）。

実施例３（−）−シス−14−オキソ−Ｅ−ホモ−エブル
ナン（3βH、17βエチル）実施例２で調製したエピマーの混合物3.7ｇを
メタノール100ml中に懸濁せしめ、そして塩酸と
メタノールとの混合物との添加によつてこの懸濁
液のPHを７にした。その結果、均質な溶液が得ら
れた。この溶液をパラジウム木炭触媒3.0ｇの存
在下において水素化した。計算量の水素は５時間
の間に消費された。触媒を過によつて除去し、
そして減圧下において液から溶媒を蒸留して除
いた。その結果、粗生成物3.2ｇが得られた。

粗生成物をメタノール５mlから結晶化して、目
的化合物が2.20ｇ得られた。収率：66％。出発ビ
ンカミンアルコールに基づいて計算した収率は49
％であつた。融点：150〜152℃。

IR（KBr）：1695cm^-1（アミド−CO）。

〔α〕²⁰ _D＝−32.5゜（Ｃ＝1.35、塩化メチレン）。

実施例４（＋）−1β−エチル−1α−（2′−メトキシカルボ
ニル−エチル）−１，２，３，４，６，７，12，
12bβ−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕
キノリジンメタノール９mlと塩化メチレン3.5mlとの混合
物中に実施例３の生成物4.8ｇを懸濁せしめた。
この懸濁液にナトリウム（0.18ｇ）のメタノール
（３ml）溶液を加え、そして得られた反応混合物
を10分間還流した。こうして得られた均質な溶液
を１時間室温に放置し、次いでこの溶液に塩化メ
チレン20ml及び水15mlを加え、そしてこの系を分
液漏斗中で振盪した。層を互いに分離し、そして
水層を塩化メチレン５mlで２回抽出した。この有
機層を合わせて水５mlで振盪し、そして分離し
た。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、過
し、そして液を減圧下において蒸発せしめた。

その結果、目的化合物1.52ｇが油状残留物とし
て得られた。この生成物はクロマトグラフイーに
おいて均質であつた。収率：77％。

この生成物の塩酸塩の融点は257℃であつた。

〔α〕²⁰ _D＝＋126゜（Ｃ＝1.54、塩化メチレン）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）〔式中、R₁は炭素数１乃至４のアルキル基を表
わす〕の右旋性オクタヒドロ−インドロキノリジ
ンまたはそれらの酸付加塩を製造するにあたり、 (a) 側鎖にヒドロキシ基を有する一般式（）〔式中、R₂は炭素数１乃至４のアルキル基を
表わす〕の右旋性オクタヒドロ−インドロキノ
リジンを閉環し、 (b) 得られた式（）の左旋性15−ヒドロキシ−Ｅ−ホモ−エブルナ
ンを、場合によつては15−エピマーに分離した
後、ハロゲン化剤で処理し、 (c) 得られた一般式（）〔式中、Ｘはハロゲン原子を表わす〕の新規な
左旋性15−ハロ−Ｅ−ホモ−エブルナンを、場
合によつては15−エピマーに分離した後、還元
的脱ハロゲン化せしめ、 (d) 次いで、得られた式（）の左旋性Ｅ−ホモ−エブルナンに開環反応を行
ない、そして (e) 場合によつてはさらに、得られた一般式
（）〔式中、R₁は前に定義した通り〕のオク
タヒドロ−インドロキノリジンを酸で処理する
ことを特徴とする製法。２側鎖にヒドロキシ基を有する一般式（）
〔式中、R₂は前に定義した通り〕の右旋性オクタ
ヒドロ−キノリジンを塩基の存在下において閉環
せしめる特許請求の範囲第１項記載の製法。３前記塩基がアルカリ金属アルコラートである
特許請求の範囲第２項記載の製法。４式（）の化合物を処理するための試薬とし
てハロゲン化リンもしくはオキシハロゲン化リン
を用いる特許請求の範囲第１項記載の製法。５一般式（）〔式中、Ｘはハロゲン原子〕の
左旋性15−ハロ−Ｅ−ホモ−エブルナンを還元的
脱ハロゲン化せしめるのに触媒活性化水素を用い
る特許請求の範囲第１項記載の製法。６前記触媒がパラジウム／木炭である特許請求
の範囲第５項記載の製法。７一般式R₁−OM〔R₁は前述の通りであつて且
つＭはアルカリ金属である〕のアルカリ金属アル
コラートを用いて前記開環を行なう特許請求の範
囲第１項記載の製法。８式（）及び一般式（）〔式中、Ｘはハロ
ゲン原子を表わす〕の15−置換−Ｅ−ホモ−エブ
ルナンの少なくとも一方をエピマーに分離する特
許請求の範囲第１項記載の製法。