JPS6389167A - 抗血栓性成形物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】

本発明は、キトサン系成形物に部分脱硫化キトサンオリ
ゴマーを二官能性試薬で固定化した抗血栓性に優れた新
規な抗血栓性成形物に関するものであり、生体内等にお
いて長期的な使用に充分耐え得る医用材料、例えば手術
用縫合系１人工血管カテーテル、血液透析器等の抗血栓
性が要求される分野に利用することが出来る。

【従来の技術】

医用材料の利用において要求される最も重要な機能は生
体適合性である。その中でも抗血栓性を具備しているこ
とは重要な特性の一つである。従来から抗血栓性を有す
る人工医用材料を得るためにヘパリンを利用することは
試みられている。ヘパリンは生体内で産出される酸性ム
コ多糖類で、分子内にカルボキシル基と硫酸基を含み、
血液凝固阻止活性が強く、医用材料として有用である。 しかし、生体内で消化されるため血中濃度を一定にする
ためには多量の注入が必要である。そして、ヘパリン自
体フィルム形性能を有していないのでヘパリンそのもの
を利用することが出来ない欠点がある。 ヘパリンを人工材料に結合させる方法としては「ヘパリ
ン」　（講談社発行　１９８１．９．１）　　　２１９
〜２２０頁にグラファイトの微粒子とプラスチック結合
剤を有ｄ溶媒に混合し、これに人工材料を浸漬乾燥させ
てグラフ１イトの装膜層を表面に作り、ベンザルコニウ
ムクロライドに浸してグラファイト表面にベンザルコニ
ウムを結合させ、これをヘパリン水溶液に浸しベンザル
コニウムとヘパリン間にイオン結合を作り、材料表面を
ヘパリン化する方法が、又、人工材料に直接トリドデシ
ルメチルアンモニウムクロリドの様な陽イオン性界面活
性剤を付着させ、これにヘパリンをイオン結合させる方
法等が報告されている。 ポリマー基材に塩基性基を導入してヘパリンのＶＡＭ基
とイオン結合させると同時に基材に親水性基を導入し基
材内部のヘパリンの拡散速度を制御し表面から血液中に
ヘパリンを徐放させることが「高分子」　（高分子学会
）３５巻、４月号（１９８６）３４１頁に報告されてい
る。 一方、キトサンの硫酸化について「ジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサエティ」８１巻、　１７６
４〜６６頁（１９５９）に発表され、又キトサンを硫酸
化したヘパリノイドがヘパリンに近い抗血栓剤になると
いうこと、カルボキシメチル化キチンについて部分的に
アミノ基を脱アセチル化後、アミノ基の硫酸化、水酸基
の硫酸化の各段階でアンチトロンビン■やトロンビンと
の親和性及び抗血栓性についての研究報告が　８６７２
高分子可能性講座　講演要旨果（高分子学会）４７頁（
１９８６，７，１５゜１６）にされている。 に発明が解決しようとする問題点】・ 人工材料表面にヘパリンを付着させたものではヘパリン
が生体内で分解されると人工材料表面が露出してしまい
血液凝固を生じる欠点があり、・又、徐々にヘパリンを
溶出させる方法では長期に亘る使用が出来ない欠点があ
る。一方、キトサンの硫酸化物は水に溶解してしまう性
質を有しているため医用材料としての利用が妨げられて
いる。本発明は、上記の欠点を解決し、抗血栓性に優れ
、しかも生体内等において長期的な使用に耐え得る新規
な抗血栓性成形物を得ることを目的とする。

【問題点を解決するための手段】

本発明はキトサン系成形物に二官能性試薬を用いて、硫
酸化キトサンオリゴマーの部分脱硫酸化物を固定して得
られる優れた抗血栓性成形物に係わる。 本発明に用いられるキトサン成形、物は、甲殻類の外皮
や菌類の細胞壁構成成分であるムコ多糖キチンを脱アセ
チル化することにより得られるキトサンを先に出願した
特開昭５９−１１６４１８１％及び特開昭６０−５９１
２３ｑ公報に開示した方法により繊維化或いはフィルム
化したキトサン繊維、又、特開昭６１−　４０３３７号
公報及び特願昭６０−２０３００６号明細店で開示した
方法により得たキトサン粒状体等が用いられる。又、キ
トサンオリゴマーは、先に出願した特開昭６１−４０３
０３号公報で開示した方法により得ることが出来る。キ
トサンオリゴマーを使用する理由は、オリゴマーでない
場合はキトサン成形物の表面を覆ってしまい、キトサン
成形物それ自体の性質を変えてしまうからであり、オリ
ゴマーではその心配がない。キトサンオリゴマーとして
は、グルコサミン残基が２０以下であることが望ましい
が、使用するキトサンオリゴマーがすべて同一のグルコ
サミン残基のものである必要はない。グルコサミン残基
が２０以上であるとオリゴマーの調製段階で精製が困難
となり、純粋なものが得にくくなる。 キトサンオリゴマーのアミン基及び水酸基の硫酸化は、
クロルスルホン酸、ナトリウムスルホン酸等とピリジン
の混合物をキトサンオリゴマーと攪拌反応させて得られ
る。硫酸化させた後、アミン基の硫酸化されたト硫酸化
部分を水とジメチルスルホキシドを用いて部分的に脱硫
酸化し、アミノ基を再現させる。この場合、抗血栓性を
高めるためには、脱ＶＡＭ化により再現するアミノ基の
数は少ない方がよい。’ｆＡＭ化キトサンオリゴマーを
キトサン系成形物と以下に述べる二官能性試薬により結
合させる箇所は少ない方がＩｉｉ！ｉ酸化キトサンオリ
ゴマーの自由度が大きく、従って少ないキトサンオリゴ
マー■でキトサン系成形物の表面を口うことによって目
的を達成することができる。即ち硫酸化キトサンオリゴ
マーのＮ−１Ｉｉ！ｉＭ基の一つだけを脱硫酸化した場
合に最も大きな効果が得られる。 上記のようにして部分的に再現されたｆｔ酸化キトサン
オリゴマーのアミノ基を下記の二官能性試薬を用いてキ
トサン系成形物が有するアミノ基と反応させてキトサン
系成形物に硫酸化キトサンオリゴマーを結合させる。 二官能性試薬としては、ゲルタールアルデヒド。 コハク酸アルデヒド、マレイン酸アルデヒド、ハキサメ
チレンジイソシアネート、グリオキザール等が用いられ
るが、ゲルタールアルデヒドが一般的に供される。 に作　　　用】 本発明においては、キトサン系成形物の表面上にキトサ
ン系成形物の有するアミン基と、硫酸化されたキトサン
オリゴマーを部分的に脱硫酸化覆ることによって再現さ
れたアミン基とを二官能性試薬を用いて結合する。従っ
て、本発明の硫酸化キトサンオリゴマーを表面に持った
キトサン成形物は抗血栓性に優れた性質を発現すること
ができる。 実施例１ グルコサミン残基が３〜６（χ＝５）であるキトサンオ
リゴマーｓ　ｏ　ｏ　ａｇを１０−のピリジンに溶解し
、これにクロルスルホン１１．８６　ｇとピリジン１．
４ｇで調製した硫酸化試薬讐添加し、６０℃で３０分攪
拌する。氷冷下ＩＮ　　ＣＨｓＯＮａ／ＣＨ３０Ｈを添
加しｐＨを８にして沈澱物を得た。この沈澱物を５０蛇
の水に溶解する。過剰のクロルスルホン酸を１０％酢酸
バリウム水溶液で除去した後、イオン交換樹脂（商品名
Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＴＲ−ＣＧ−１２０，ローム・ア
ンド・ハース製）を通してエタノールで精製、乾ｆｉＬ
ｚ４１２７１ｇのａＢ化キトサンオリゴマーを得た。 このものは第１図に示す赤外線吸収スペクトルを有し、
１６００ｃ＃−１のアミノ基の吸収がなくなり、８００
ｃｍ−１の吸収が出ていることからＮ位が完全に硫酸化
されたことが、又１２４０ｃｍ−’に硫酸化エステルの
吸収が現れていることがら０位も硫酸化されていること
が証明された。 冑られた硫酸化キトサンオリゴマー３５０ηを１０−の
水に溶解しイオン交換樹脂（商品名　Ｄｏｗｅｘ５０１
４　Ｘ−８，ダウケミカル類）で脱塩後、ピリジンでピ
リジン塩とした後、５％Ｈ２０／ジメチルスルホキシド
１７．５ｄ　（１１５ｆｆｉのＮ−硫酸基の脱離に必要
な昂）を加えて脱硫酸化し、エタノールで沈澱分離後１
、水に溶解しＯ，ｌＮ−ＮａＯＨで中和し１０％硫酸バ
リウムで硫酸を除去し、イオン交換樹脂でｖ４製して１
６４〜の部分脱硫酸化キトサンオリゴマーを青だ。 このものを「ジャパン　アナリストＪ　　（Ｊａｐａｎ
＾ｎａｌｙｓｔ　）　１４巻、３５２〜３５４頁（１９
６５）に記載されているフラスコ燃焼法により、硫黄分
測定から略計算通りの１７５量のＮ部分脱硫酸化がされ
ていることがＮ認された。 得られた部分脱硫酸化キトサンオリゴマー６５ＩＲｇを
ジメチルスルホキシド２０成に溶解し、１０，５デニー
ル、長さ２ｃＪＩの脱アセチル化度９５％のキトサンｍ
維６５ｑを加えて、浸潤させた後ゲルタールアルデヒド
４０ＩＲｇを加えて２時間インキュベイトして固定化さ
せた後洗浄、乾燥して抗血栓性１維状成形物を得た。 この抗血栓性繊維状成形物と未処理のキトサン繊維を夫
々フィブリノーゲン（９５％クロッタプル）のｐＨ７，
４でイオン強度０．１５である０、１５ｍｙ／ｄのトリ
ス−塩酸緩衝溶液５．０−に浸漬し、１５時間インキュ
ベイトした後、上澄液の紫外ＩＧ　２８０ｍμの吸光度
を測定し、原液との差を求め吸着０を調べた結果、１．
３１１１ｙ／ｇと４．４６１１１ｆｆ／ｇで本発明品の
方がフィブリノーゲンの吸Ｗｆｆｌが少ないことから抗
血栓性に優れたものであることが判明した。 実施例２ 実施例１と同様の操作で得られた部分脱硫酸化キトサン
オリゴマー１ｏｏｍｇをジメチルスルホキシド３０ｒｄ
！に溶解し、これに平均分子ｆｉ６５，０００．脱アセ
チル化度８０のキトサンから得られたＩ　ＴｒＬ／ｍφ
。 比表面積６５ｍ／ｇのキトサン球状体２−を加えて浸潤
させた後、ゲルタールアルデヒド５０１１９を加えて２
時間インキュベイトして固定させた後洗浄。 乾燥して抗血栓性球状成形物を得た。 この抗血栓性球状成形物と未処理のキトサン球状体を夫
々フィブリノーゲン（９５％クロッタプルのＩ））１７
．４でイオン強度０．１５である０、１５ｍｇ／、１の
トリス−塩酸状′ｆｆ１溶液５．０厩に浸漬し、１５時
間インキュベイトした後、上澄液の紫外線２８０ｍμの
吸光度を測定し、原液との差を求め吸着量を調べた結果
、１．５６■／ｇと５．３２ｆＲ９／ｇで本発明品の方
がフィブリノーゲンの吸ＩＩが少ないことから抗血栓性
に優れたものであることが判明した。

【発明の効果】

本発明の抗血栓性成形物は、キトサン系成形物の表面上
にキトサン系成形物の有するアミノ基と硫酸化されたキ
トサンオリゴマーを部分的に脱硫酸化して再現したアミ
ノ基とを二官能性試薬を用いて結合したものであるので
、抗血栓性に優れた性質を具備する。しかも、該表面は
、ヘパリンとは異なり、生体内で分解されることが殆ん
どなくキ］・サンが表面に露出することがないので生体
内等において長期的な使用に充分耐え得る医用材料とし
て好適なものである。また、本発明による抗血栓性成形
物は、ｍ雄状２粒状、フィルム状等任意の形状に成形し
たキトサン系成形物を用いて抗血栓性を具備させること
が出来るので、人工医用材料として広範囲の用途を有す
る。

【図面の簡単な説明】

図面は、本発明の抗血栓性成形物の製造に用いられる硫
Ｍ化キ［・サンオリゴマーの赤外線吸収スペクトル図で
ある。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. キトサン系成型物に二官能性試薬を用いて、硫酸化キト
   サンオリゴマーの部分脱硫酸化物を固定したことを特徴
   とする抗血栓性成形物。