JPS6359966A - 抗血液凝固性高分子材料およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗血液凝固性高分子材料およびその製法に関す
るものであシ、さらに詳しくは、本発明は機械的強度の
改善された高分子ポリイオンコンプレックスを主成分と
する抗血液凝固性高分子材料およびその製法に関する。

本発明の高分子材料は血液と接しても血液に凝固を起さ
せず、機械的強度が優れているので人工血管、人工臓器
、体列補助循環装置等の医用材料として有用である。

〔従来の技術〕

従来から人工血管、人工臓器などをけじめとして各種カ
テーテル、カニユーレ、チューブ類、血液保存容器、注
射器等多くの医療機器の分野で種々のプラスチック材料
が使用されているが、それらの材料が血液と接触した場
合、血液の凝固をひき起こす問題があった。この問題を
解決する手段として、抗凝固作用を有するヘパリンを高
分子材料にブレンドしたり結合させたりする方法が知ら
れている。しかしながら高分子材料の表面にヘパリンを
結合させることはその官能基の一部を材料との結合のた
めに消費してしまうため、へ７Ｊ？リンの抗凝固活性が
低下し、また生産加工性も乏しい。

ブレンドする場合はヘパリンが血液との接触面にないと
効果がなく、またその場合Ｖ−は血液中にヘパリンが溶
出するので長時間抗血液凝固作用を維持させることは困
難であった。このような問題点を解決するため、本発明
者等は先に多価カチオンセルロース誘導体と多価アニオ
ンセルロース誘導体とから形成さｊたセルロースポリイ
オンコンプレックスを主成分とする抗血液凝固性高分子
材料を提案した（特開昭６０−２０３２６５号公報）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

上記のセルロースポリイオンコンプレックスからなる高
分子材料は、抗血液凝固作用が優れており活性成分の溶
出の問題もなく、製造も容易であるという特長を有して
いる。しかしながら他方において機械的強度が弱（、水
分によって膨潤するのでこのもの自体で医療器機を作製
することはできず被覆用等に用途が限定されていた。そ
こで本発明は上記高分子材料の優れた抗血液凝固活性を
維持しつつ、その機械的強度や膨潤性の問題を解決せん
とするものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は上記の目的を達成するため下記の構成よシなる
。

即ち多価カチオン高分子化合物と多価アニオン高分子化
合物とから形成された高分子ポリイオンコンプレックス
を主成分とする抗血液凝固性高分子材料であって、上記
多価カチオン−もしくはアニオン高分子化合物の少なく
とも一方が実質的に水不溶性であることを特徴とする抗
血液凝固性高分子材料である。

具体的な態様として多価カチオン高分子化合物が実質的
に水不溶性のポリヒドロキシ高分子化合物のアミン化物
または４級アンモニウム塩である抗血液凝固性高分子材
料である。

さらに、ポリヒドロキシ高分子化合物４級アンモニウム
塩カセルロース４Ｒアンモニウム塩である抗血液凝固性
高分子材料である。

さらに多価アニオン高分子化合物がカルボキシメチルセ
ルロースまたはセルロースサルファイトである抗崩液凝
固性高分子材料である。

更にまた、多価アニオン高分子化合物の溶液に実質的に
水不溶性の多価カチオン高分子化合物を浸漬して高分子
ポリイオンエンブレックスを製造することを特徴とする
抗崩液凝固性高分子材料の製法である。

さらにカルボキシメチルセルロース筐たはセルロースサ
ルファイドの水溶液に実質的に水工ｍ　性ｏ　ポリヒド
ロキシ高分子化合物４級アンモニウム塩を浸漬して高分
子ポリイオンコンプレックスを製造することを特徴とす
る抗血液凝同性高分子材料の製法である。

本発明で使用する多価カチオン−もしくはアニオン高分
子化合物とは、分子内に多数の水酸基、アばノ基または
カルボキシル基を有する高分子化合物をそれ自体公知の
方法によってカチオンもしくはアニオン化したものを意
味する。

多価カチオン高分子化合物は例えば上記高分子化合物に
アミクイ１″、剤例えばジエチルアミンエチルクロライ
ド、アミノエチル硫酸などを反応させるか、第４級アン
モニウム基型のカチオン化剤、例えばグリシジルトリメ
チルアンモニウムハライト、クリシジルトリエチルアン
モニウムハライド、３−クロロ−２−ヒドロキシプロピ
ルトリメチルアンモニウムハライド、アリールトリメチ
ルアンモニウムハライドなどな反応させて得られる。グ
リシジルトリエチルアンモニウムクロライド、グリシジ
ルトリメチルアンモニウムクロライドなどエポキシ基を
有する４級アンモニウム塩を使用する場合はルイス酸、
第３アミン、水酸化ナトリウムなどの存在下で反応させ
るが操作性、毒性などの点から水酸化ナトリウムを使用
するのが好ましい。反応に使用する溶媒として高分子化
合物に難溶性を示し、エホキシ基を有する４級アンモニ
ウム塩を溶解し、実質的に非反応性のものが好ましく、
例えば水、低級アルコール、ジメチルホルムアミド等が
好適である。水酸化す）　ＩＪウムを使用する場合のそ
の濃度はＩ　Ｘ　１０−６〜１ｘ１ＯＮ％好ましく汀Ｉ
　Ｘ　１０−４〜ｌＸ１Ｏ−ＩＮであ夛、反応温度は２
００℃以下好箇しくけ室温から８０℃である。

反応時間は反応温度によるが、通常５秒から５０時間程
度である。

多価カチオン高分子化合物の例としては、水溶性のもの
として（β−ヒドロキシ−γ−トリメチルアンモニオプ
ロピル〕セルロースクロライド、（β−ヒドロキシ−γ
−トリメチルアンモニオフロビル）ヒドロキシエチルセ
ルロースクロライド、アミノエチルセルロース、ジエチ
ルアミノエチルセルロース等があげられ、水不溶性のも
のとして、 ポリアクリルアミド、ポリビニルアミンおよびフィブロ
イン；並びにキトサン、コラーゲン、ポリメタクリル酸
、ポリアクリル酸、ポリグルタミン酸、ハイドロキシエ
チルメタクレート、ポリエチレンビニルアルコール共重
合体、キチン、セルロース等ヲ４　級アンモニウム塩と
した訊導体 智があげられる。

多価アニオン高分子化合物の例としては、水溶性のもの
として、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ナト
リウムセルロースオキシプロピオネート、ナトリウムセ
ルロースサルフェート、セルロースフォスフェートなど
のセルロースエーテルまたはセルロースエーテルカアケ
られ、水不溶性のものとして ポリメタクリル酸及びその共重合体、ポリアクリル酸及
びその共１゛合体、ポリグルタミン酸等があげられ、 これらの多価アニオン高分子化合物はそれ自体公知の方
法に従って前駅の高分子化合物に７ニオン基を導入する
ことによって製造される。

本発明の高分子ポリイオンコンプレックスはそれ自体公
知の方法によって製造される。即ち、多価カチオン−お
よび多価アニオン高分子化合物の共通の溶媒、例えばト
リフルオロ酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドなどにそれぞれ溶解しておき、両溶液を混合す
ることによってポリイオンコンプレックスを生成させる
ことができる。あるいけ一方の高分子化合物を溶かし、
他方の高分子化合物を溶かさない溶剤例えば水を用いて
一方の高分子化合物溶液に他方の晶分子化合物を浸漬す
ることによってポリイオンコンプレックスを製造すると
とができる。

かくして得られたポリイオンコンプレックスは常法に従
ってフィルム、チューブその他の所望の形に成形される
。

次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明する。

実施例　１ １）水酸化ナトリウムを用いてｐＩ（１３に調製した水
溶液に再生セルロースおよびグリシジルトリメチルアン
モニウムクロライドをそれぞれ等モルずつ加え、この混
合液を８０℃に設定した振盪器を用いて５時間反応させ
る。

反応終了後、蒸留水で生成物を十分に洗浄してポリカチ
オン化セルロースを得る。

２）置換度が１．９４または２．７４の１　ｗ／ｖ係カ
ルボキシメチルセルロース（ＣＭり水溶液および置換度
が１，２５の１ｗ／ｖ％セルロースサルフエイト水溶液
を各々作製し、％Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で〆（８に
調整し、上記１）で得られたポリカチオン化セルロース
を２４時間浸漬する。浸漬後、生成物を蒸留水で十分洗
浄して目的とする水不溶性のセルロースポリイオンコン
プレックスを得る。

ヘパリンナトリウム（１５１工Ｕ／ｍｇ　）を生理食塩
水に溶解し、溶液濃度ａ　２　％　Ｃ′５０２工Ｕ／ｍ
ｔ）の溶液を作製する。この溶液に上記１）で作製した
ポリカチオン化セルロースを２４時間浸漬し、ヘパリン
を結合させる。処理後生理食塩水で十分洗浄し、対照材
料とする。

試験例　１ 上記の本発明旧料および対照材料のシート（ＩＸｌｃｇ
Ｌ）について以下の方法で血小板拡張能試験を行なった
。健常人の静脈血４．５−を＆８係クエン酸ナトリウム
０７５ｔ１１１．’＆収容したプラスチック注射器で採
血し、プシスナック試験管に移し、８００ｒｐｍで５分
間遠心する。稈られた多崩小板崩漿（ＰＲＰ　）を希釈
液（６，８％クエン酸ナトリウム：生理食塩水＝１７９
）で崩小板数を６万個／ｗｘ３に調整し、血小板浮遊液
をつくる。

試料シートに上記血小板浮遊液を滴下し、室温下で６０
分間接触させる。接触後各試料を上記希釈液にて軽く洗
浄し、′Ｌ５％ゲルタールアルデヒドで固定し、エタノ
ールで乾燥した。試料に固定化された血小板の付着蓋お
よび形態変化を走査型電子顕微硯で仙察した。結果を表
１に示す。

形態変化は以下の６種に分類した。

Ｉ型：正常形態である円盤形から球状化して３本の偽足
を形成したもの。

■型：４本以上の偽足な伸はし、偽足の長さの半分まで
胞体な拡けだもの。

■型：偽足の長さの半分以上に薄い胴体を拡げたものか
らはｙ光合に胞体を拡張したもの。

表　　１ 本発明材料Ａ　　　６４．５　　　３５．５　　　０　
　　１０７Ｆ　Ｂ　７７．５　２２５　０　１２０ｙ　
Ｏ６９，５３０，８０１２７ 対照材料　　６α７　　３Ｂ、９　　０．６　５４５未
処理材料　　４ａ８　　　４７．７　　　　＆５　６６
２本発本発明材料Ｃ：ポリカチオン化セルロース換度１
．９４のｃＭＯ水溶液で処理したもの 本発明材料Ｂ：ポリカチオン化ナセルロース置換１ｉ２
．７４の皇水溶液で処理したもの 本発明材料Ｃ：ポリカチオン化セルロースを置換度１．
２５のセルロースサルファイドで処理したもの表１から
本発明の詞書は、へ・ぞリン処理した対照旧科または未
処理材料に比較して廂小板の変形が少なく、またその付
着数も少ないことが明らかである。これらのこ乏は本発
明の材料（衝崩小板を活性化せず、血液凝固を惹起しに
くいことな示している。

実施例　２ 精練済みポリエステル繊維（日腸工業株式会社製、国際
規格１−０号）を６％セルローストリアセテート／塩化
メチレン溶液に浸漬し、脱気し、室温下でコーティング
する。ポリエステル繊維を溶液から引き上げ、さらＶこ
１５％アンモニア水溶液中に浸漬してコートしたセルロ
ーストリアセテートな脱アセチル化する。水酸化ナトリ
ウムを用いて１罰１６に調整した水溶液中に上記セルロ
ースコートポリエステル繊維およびグリシジルトリメチ
ルアンモニウムクロライドを等モル量加えさらに８０’
ＣＫ設定した振盪器を用いて５時間反応させる。反応終
了後、蒸留水で十分洗浄してカチオン化セルロースコー
トｓｌ！維を得るｃｋ置換度ｔ９４のカルボキシメチル
セルロース１　ｗ／ｖ％水溶液および置換度ｚ５のセル
ロースサルファイ）　１　ｗ／ｖ％水溶液を各々作製し
、水酸化ナトリウムで≠８に調整し、これらの水溶液に
カチオン化セルロースコート繊維を２４時間浸漬し、目
的とする水不溶性のポリイオンコンプレックス繊維を得
る。

試験例　２ 実施例２で得られた本発明のポリイオンコンプレックス
繊維！維を末梢静脈内に挿入し、１日経過後、ヘパリン
化して脱崩し、静脈を切開し、生理食塩水で洗浄した後
表面状態を肉眼で観察して評価した。結果を表２に示す
。

−ｌツー 表　　２ 本発明材料　Ｄ　　　　　− Ｅ　　　　　　　　　　　　　− 本発明材料Ｄ：カチオン化セルロースコート繊維を置換
度１９４のａｌｌＩＯで処理したもの 本発明材料Ｅ：カチオン化セルロースコート繊維を置換
度２５のセルロースサルファイドで処理したもの一：崩
栓形成なし ＋ニ一部血栓形成 升：全表面で血栓形成 表２からセルロースコートしたポリエステル繊維が血栓
を生じるのに対して、ポリイオンコンプレックスでコー
トされた本発明の材料は血栓を形成しないことが明らか
である。

〔発明の効果〕

本発明は多価カチオン高分子化合物と多価アニオン高分
子化合物とから形成された高分子ポリイオンコンプレッ
クスを主成分とする抗血液凝固性高分子材料において、
上記多価カチオン−もしくはアニオン高分子化合物の少
なくとも一方が水不溶性である抗崩液凝固性高分子材料
からなり、人工ｍ管、人工臓器、カテーテル、採血管、
崩液保存容器等崩液と接する医用機器の材料として有用
である。

本発明の高分子材料は抗血液凝固活性が優れている。

さらに、本発明の高分子材料は、多価カチオン−もしく
はアニオン高分子化合物の少なくとも一方が水不溶性で
あるため、そのポリイオンコンプレックスは水分によっ
て膨潤することがなく、機械的強度も優れている。従っ
て本発明の高分子材料自体で前述した各種の医用機器を
作製することができる。

手続補正書 昭和６２年　２月２７日 特許庁長官　　黒　１）明　雄　　殿 １、事件の表示 昭和６１年特許願第２０３６２０号 ２、発明の名称 抗血液凝固性高分子材料およびその製法３、補正をする
者 事件との関係　特許出願人 住所　東京都渋谷区幡ケ谷２丁目４４番１号名称　チル
千株式会社 ４代理人 ５、補正命令の日令ｊ　　（自発） ７、　Ｍ止の同各 １）特許請求の範囲を別紙のとおりに補正する。

２）第６頁末行〜第７頁第１行、第７頁第８行−第１７
頁第６行および第１８頁第９行の「ザルファイト」を「
サルフエイト」と補正する。

３）第７頁第４行の「エンプレックス」ヲ「コンプレッ
クス」と補正する。

４）第９頁下から第２行の「氷」を「水」と補正する。

５）第１０頁第１〜７行の「ポリアクリルアミド、・・
・・・・とした誘導体」を次のとおりに補正する。

「　低カチオン化並びに分子鎖の一部をカチオン化した
上記セルロース誘導体、およびフィブロイン、コラーゲ
ン、キチン、キトサン、ポリエチレンビニルアルコール
共重合体などのカチオン化した誘導体」 ５）第１１負第８行の１例えば」の次に「ギ酸、」を加
入する。

６）第１２頁第９行の「および」を「を浸漬し、」と補
正する。

７）同頁第１０〜１１行の「それぞれ等モルずっ加え、
」を「セルロースの水酸基に対し等モル加え、」と補正
する。

８）第１６頁第８行ないし下から第２行の「精練済み・
・・・・・繊維および」を次のとおりに補正する。

［精練済みポリエステル製手術糸（日腸工業株式会社製
、国際規格１−０号）の表面にセルローストリアセテー
トを塩化メチレン溶液がら溶媒蒸発法によりコーティン
グする。コーティングされたセルローストリアセテート
を１５％アンモニア水溶液中での脱アセチル化処理によ
りセルロースに再生する。水酸化ナトリウムを用いてｐ
Ｈ１３に調整した水溶液中に上記セルロースコートポリ
エステル製手術糸および」 ９）第１７頁第１〜２行の１−を等モル等加え・・・・
・・を用いて」を「をセルロースの水酸基と等モル量加
えさらに８０℃、振盪下で」と補正する。

１０）同頁下から第４行の「末梢静脈内」の前に「犬の
」を加入する。

１１）第１８頁下から第８行の「一部」を削除する。

１２）同頁下から第７行の［→（−：全表面で血栓形成
」を削除する。

以上 ２、特許請求の範囲 １）多価カヂオン高分子化合物と多価アニオン高分子化
合物とから形成された高分子ポリイオンコンプレックス
を主成分とする抗血液凝固性高分子材料であって、上記
゛多価カチオン−もしくはアニオン高分子化合物の少な
くとも一方が実質的に水不溶性であることを特徴とする
抗血液凝固性高分子材料。

２）多価カチオン高分子化合物が実質的に水下Ｂ’ｔＪ
＝のポリヒドロキシ高分子化合物のアミン化物または４
級アンモニウム塩である特許請求の範囲第１項記載の抗
血液凝固性高分子材料。

５）ポリヒドロキシ高分子化合物４級アンモニウム塩が
セルロース４級アンモニウム塩である特許請求の範囲第
２項記載の抗血液凝固性高分子材料。

４）多価アニオン高分子化合物がカルボキシメチルセル
ロースまたはセルロースサルフェイトである特許請求の
範囲第１項記載の抗血液凝固性高分子材料。

５）多価アニオン高分子化合物の溶液に実質的に水不溶
性の多価カチオン高分子化合物を浸漬して高分子ポリイ
オンコンプレックスを製造することを特徴とする抗血液
凝固性高分子材料の製法。

６）カルボキシメチルセルロースまたはセルロースサル
フエイトの水溶液に実質的に水不溶性のＮ　＋）ヒドロ
キシ高分子化合物４級アンモニウム塩を浸漬して高分子
ポリイオンコンプレックスを製造することを特徴とする
特許請求の範囲第５項に記載の抗血液凝固性高分子材料
の製法。

手続補正書 昭和６２年３月９０ 特許庁長官　　黒　１）明　雄　　殿 １、事件の表示 昭和６１年特許願第２０３６２０号 ２、発明の名称 抗血液凝固性高分子材料およびその製法３、補正をする
者 事件との関係　特許出願人 住所　東京都渋谷区幡ケ谷２丁目４４番１号名称　テル
モ株式会社 ４、代理人 ７、補正の内容 明細書を別紙訂正明細書のとおり全文補正します（なお
これは明細書を昭和６２年２月２′７［１付ｔ：Ｉ提出
の手続補正書でなｊ７カ―補１１−）事項に基き浄書し
たものであります）。

以　　−Ｌ ＝Ｔ丁Ｅ明糸「Ｉ書 １、発明の名称　　　抗血液凝固性高分子材料およびそ
の製法 ２、特許請求の範囲 〕）多価カチオン高分子化合物と多価アニオン高分子化
合物とから形成された高分子ポリイオンコンプレックス
を主成分とする抗血液凝固性高分子材料であって、」１
記多価カチオン−もしくはアニオン高分子化合物の少な
くとも一方が実質的に水不溶性であることを特徴とする
抗血液凝固性高分子材料。

２）多価カチオン高分子化合物が実質的に水不溶性のポ
リヒドロキシ高分子化合物のアミノ化物または４級アン
モニウム塩である特許請求の範囲第１項記載の抗血液凝
固性高分子材料。

３）ポリヒドロキシ高分子化合物４級アンモニウム塩が
セルロース４級アンモニウム塩である特許請求の範囲第
２項記載の抗血液凝固性高分子材料。

４）多価アニオン高分子化合物がカルボキシメチルセル
ロースまたはセルロースザルフェイトである特許請求の
範囲第１項記載の抗血液凝固性高分子材料。

５）多価アニオン高分子化合物の溶液に実質的に水不溶
性の多価カチオン高分子化合物を浸漬して高分子ポリイ
オンコンプレックスを製造することを特徴とする抗血液
凝固性高分子材料の製法。

６）カルボキシメチルセルロースまたはセルロースザル
フェイトの水溶液に実質的に水不溶性のポリヒドロキシ
高分子化合物４級アンモニウム塩を浸漬して高分子ポリ
イオンコンプレックスを製造することを特徴とする特許
請求の範囲第５項に記載の抗血液凝固性高分子材料の製
法。

３、発明の詳細な説明 「産業上の利用分野］ 本発明は抗血液凝固性高分子材料およびその製法に関す
るものであり、さらに詳しくは、本発明は機械的強度の
改善された高分子ポリイオンコンプレックスを主成分と
する抗血液凝固性高分子材料およびその製法に関する。

本発明の高分子材料は血液と接しても血液に凝固を起さ
せず、機械的強度が優れているので人工血管、人工臓器
、体外補助循環製置等の医用材料としてａ用である。

［従来の技術］ 従来から人工血管、人工臓器などをはじめとして各種カ
テーテル、カニユーレ、チューブ類、血液保存容器、注
射器等多くの医療機器の分野で種々のプラスチック材料
が使用されているが、それらの材料が血液と接触した場
合、血液の凝固をひき起こす問題があった。この問題を
解決する手段として、抗凝固作用を有するヘパリンを高
分子材料にブレンドしたり結合させたりする方法が知ら
れている。しかしながら高分子材料の表面にヘパリンを
結合させることはその官能基の一部を材料との結合のた
めに消費してしまうため、ヘパリンの抗凝固活性が低下
し、また生産加］二性も乏しい。

ブレンドする場合はヘパリンが血液との接触面にないと
効果がなく、またその場合には血液中にヘパリンが溶出
するので長時間抗血液凝固作用を維持させることは困難
であった。このような問題点を解決するため、本発明者
等は先に多価カチオンセルロース誘導体と多価アニオン
セルロース誘導体とから形成されたセルロースポリイオ
ンコンプレックスを主成分とする抗血液凝固性高分子材
料を提案した（特開昭［ｉｏ　−２０３２［４５号公報
）。

［発明が解決しようとする問題点］ 上記のセルロースポリイオンコンプレックスからなる高
分子材料は、抗血液凝固作用が優れており活性成分の溶
出の問題もなく、製造も容易であるという特長を有して
いる。しかしながら他方において機械的強度が弱く、水
分によって膨潤するのでこのもの自体で医療器機を作製
することはできず被覆用等に用途が限定されていた。そ
こで本発明は−１−２高分子材料の優れた抗血液凝固活
性を維持しつつ、その機械的強度や膨潤性の問題を解決
せんとするものである。

［問題点を解決するための手段］ 本発明は」１記の目的を達成するため下記の構成よりな
る。

即ち多価カチオン高分子化合物と多価アニオン高分子化
合物とから形成された高分子ポリイオンコンプレックス
を主成分とする抗血液凝固性高分子材料であって、上記
多価カチオン−もしくはアニオン高分子化合物の少なく
とも一方が実質的に水不溶性であることを特徴とする抗
血液凝固性高分子オイ料である。

具体的な態様として多価カチオン高分子化合物が実質的
に水不溶性のポリヒドロキシ高分子化合物のアミノ化物
または４級アンモニウム塩である抗血液凝固性高分子材
料である。

さらに、ポリヒドロキシ高分子化合物４級アンモニウム
塩がセルロース４級アンモニウム塩である抗血液凝固性
高分子材料である。

さらに多価アニオン高分子化合物がカルボキシメチルセ
ルロースまたはセルロースザルフェイトである抗血液凝
固性高分子材料である。

更にまた、多価アニオン高分子化合物の溶液に実質的に
水不溶性の多価カチオン高分子化合物を浸漬して高分子
ポリイオンコンプレックスを製造することを特徴とする
抗血液凝固性高分子材料の製法である。

さらにカルボキシメチルセルロースまたはセルロースサ
ルフェイトの水溶液に実質的に水不溶性のポリヒドロキ
シ高分子化合物４級アンモニウム塩を浸漬して高分子ポ
リイオンコンプレックスを製造することを特徴とする抗
血液凝固性高分子材料の製法である。

本発明で使用する多価カチオン−もしくはアニオン高分
子化合物とは、分子内に多数の水酸基、アミノ基または
カルボキシル基を有する高分子化合物をそれ自体公知の
方法によってカチオンもしくはアニオン化したものを意
味する。多価カチオン高分子化合物は例えば上記高分子
化合物にアミノ化剤例えばジエチルアミノエチルクロラ
イド、アミノエチル硫酸などを反応させるか、第４級ア
ンモニウム塩型のカチオン化剤、例えばグリシジルトリ
メチルアンモニウムハライド、グリシジルトリエチルア
ンモニウムハライド、３−クロロ−２−ヒドロキシプロ
ピルトリメチルアンモニウムハライド、アリールトリメ
チルアンモニウムノーライドなどを反応させて得られる
。グリシジルトリエチルアンモニウムクロライド、グリ
シジルトリメチルアンモニウムクロライドなどエポキシ
基を有する４級アンモニウム塩を使用する場合はルイス
酸、第３アミン、水酸化すＩ−リウムなどの存在下で反
応させるが操作性、毒性などの点から水酸化ナトリウム
を使用するのが好ましい。反応に使用する溶媒として高
分子化合物に難溶性を示し、エポキシ基ををする４級ア
ンモニウム塩を溶解し、実質的に非反応性のものが好ま
しく、例えば水、低級アルコール、ジメチルホルムアミ
ド等が好適である。水酸化ナトリウムを使用する場合の
その濃度はｌＸｌ０’〜１．Ｘｌ０Ｎ、好ましくはｌＸ
１Ｏ〜ｌＸ１０’Ｎであり、反応温度は２００℃以下好
ましくは室温から８０℃である。反応時間は反応温度に
よるが、通常５秒から５０時間程度である。

多価カチオン高分子化合物の例としては、水溶−７＝ 性のものとして（β−ヒドロキシ−γ−トリメチルアン
モニオプロピル）セルロースクロライド、（β−ヒドロ
キシ−γ−トリメチルアンモニオプロピル）ヒドロキシ
エチルセルロースクロライド、アミノエチルセルロース
、ジエチルアミノエチルセルロース等があげられ、水不
溶性のものとして、低カチオン化並びに分子鎖の一部を
カチオン化した上記セルロース誘導体、およびフィブロ
イン、コラーゲン、キチン、キトサン、ポリエチレンビ
ニルアルコール共重合体などのカチオン化した誘導体 等があげられる。

多価アニオン高分子化合物の例としては、水溶性のもの
として、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ナト
リウムセルロースオキシプロピオネート、ナトリウムセ
ルロースサルフェイト、セルロースフォスフェートなど
のセルロースエーテルまたはセルロースエステルがあげ
られ、水不溶性のものとして、 ポリメタクリル酸及びその共重合体、ポリアクリル酸及
びその共重合体、ポリグルタミン酸等があげられ、 これらの多価アニオン高分子化合物はそれ自体公知の方
法に従って前記の高分子化合物にアニオン基を導入する
ことによって製造される。

本発明の高分子ポリイオンコンプレックスはそれ自体公
知の方法によって製造される。即ち、多価カチオン−お
よび多価アニオン高分子化合物の共通の溶媒、例えばギ
酸、トリフルオロ酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどにそれぞれ溶解しておき、再溶液を
混合することによってポリイオンコンプレックスを生成
させることができる。あるいは一方の高分子化合物を溶
かし、他方の高分子化合物を溶かさない溶剤例えば水を
用いて一方の高分子化合物溶液に他方の高分子化合物を
浸漬することによってポリイオンコンプレックスを製造
することができる。

かくして得られたポリイオンコンプレックスは常法に従
ってフィルム、チューブその他の所望の形に成形される
。

次に実施例および試験例を示し、て本発明をさらに具体
的に説明する。

実施例　１ 本発明高分子材料の作製 １）水酸化ナトリウムを用いてｐＨ１３に調製した水溶
液に再生セルロースを浸漬し、グリシジルトリメチルア
ンモニウムクロライドをセルロースの水酸基に対し等モ
ル加え、この混合液を８０℃に設定した振盪器を用いて
５時間反応させる。

反応終了後、蒸留水で生成物を十分に洗浄してポリカチ
オン化セルロースを得る。

２）置換度が１．９４または２．７４の１　ｗ／ｖ％カ
ルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）水溶液および置換
度が１．２５の１　ｗ／ｖ％セルロースサルフエイト水
溶液を各々作製し、’／　　Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
でｐＨ８に調整し、上記］）で得られたポリカチオン化
セルロースを２４時間浸漬する。

浸漬後、生成物を蒸留水で十分洗浄して目的とする水不
溶性のセルロースポリイオンコンプレックスを得る。

スナ照材料の作製 ヘパリンナトリウム（１５１１Ｕ／ｍｇ）を生理食塩水
に溶解し、溶液濃度０．２％（３０２１０／ｍｌ）の溶
液を作製する。この溶液に上記１）で作製したポリカチ
オン化セルロースを２４時間浸漬し、ヘパリンを結合さ
せる。処理後生理食塩水で十分洗浄し、対照材料とする
。

試験例　１ −１−記の本発明材料および対照材料のシート（ＩＸｌ
ｃｍ）について以下の方法で血小板拡張能試験を行なっ
た。健常人の静脈血４．５ｍｌを３．８％クエン酸ナト
リウム０．５ｍｌを収容したプラスチック注射器で採血
し、プラスチック試験管に移し、８００ｒｐｍで５分間
遠心する。得られた多血小板血漿（ＰＲＰ）を希釈液（
３，８％クエン酸ナトリウム：生理食塩水＝１：９）で
血小板数を６万個／−に調整し、血小板浮遊液をつくる
。試料シートに上記血小板浮遊液を滴下し、室温下で３
０分間接触させる。接触後者試料を」−２希釈液にて軽
く洗浄し、２．５％ゲルタールアルデヒドで固定し２、
エタノ−ルで乾燥した。試料に固定化された血小板の付
着量および形態変化を走査型電子顕微鏡で観察した。

結果を表１に示す。

形態変化は以下の３種に分類した。

Ｉ型：正常形態である円盤形から球状化して３本の偽足
を形成したもの。

■型：４本以上の偽足を伸ばし、偽足の長さの半分まで
胞体を拡げたもの。

■型：偽足の長さの半分以上に薄い胴体を拡げたものか
らはゾ完全に胞体を拡張したもの。

（以下余白） 表　　　　１ 本発明材料Ａ　　Ｂ４．５　３５．５　０　　１０７〃
Ｂ　７７．５２２．５０１２０ 〃Ｃ６９，３３０，８０１２７ 対照材料６０．７３８．９０．６　５４５未処理祠料　
４８．８４７．７３．５　６６２本発本発明材料Ｃ：ポ
リカチオン化セルロース換度１゜９４のＣＭＣ水溶液で
処理した もの 本発明材料Ｂ：ポリカチオン化セルロースを置換度２．
７４のＣＭＣ水溶液で処理した もの 本発明材料Ｃ：ポリカチオン化セルロースを置換度１．
２５のセルロースザルフェイト で処理したもの 表１から本発明の材料は、ヘパリン処理した対照材料ま
たは未処理材料に比較して血小板の変形が少なく、また
その付着数も少ないことが明らかである。これらのこと
は本発明の材料は血小板を活性化せず、血液凝固を惹起
しにくいことを示している。

実施例　２ 精練済みポリエステル製手術糸（日腸工業株式会社製、
国際規格１−０号）の表面にセルローストリアセテート
を塩化メチレン溶液から溶媒蒸発法によりコーティング
する。コーティングされたセルローストリアセテートを
１５％アンモニア水溶液中での脱アセチル化処理により
セルロースに再生する。水酸化ナトリウムを用いてｐｎ
ｉ３に調整した水溶液中に上記セルロースコートポリエ
ステル製手術糸およびグリシジルトリメチルアンモニウ
ムクロライドをセルロースの水酸基と等モル星加えさら
に８０℃、振盪下で５時間反応させる。反応終了後、蒸
留水で十分洗浄してカチオン化セルロースコート繊維を
得る。置換度１．９４のカルホキジメチルセルロース１
．ｗ／ｖ％水溶液および置換度２．５のセルロースサル
フェイト１．ｗ／ｖ％水溶液を各々作製し、水酸化ナト
リウムでｐｎｇに調整し、これらの水溶液にカチオン化
セルロースコート繊維を２４時間浸漬し、目的とする水
不溶性のポリイオンコンプレックス繊維を得る。

試験例　２ 実施例２で得られた本発明のポリイオンコンプレックス
繊維を犬の末梢静脈内に挿入【７．１日経過後、ヘパリ
ン化して脱血し、静脈を切開し、生理食塩水で洗浄した
後表面状態を肉眼で観察して評価した。結果を表２に示
す。

（以下余白） ＝　１５− 表　　　　２ 試　　　　料　　　　　　　　　評　価本発明材料Ｄ　
　　　　　− ／／　　　Ｅ　　　　　　− ポリエステル繊維 本発明材料Ｄ：カチオン化セルロースコート繊維を置換
度１．９４のＣＭＣで処理した もの 本発明材料Ｅニカチオン化セルロースコート繊維を置換
度２．５のセルロースザル フエイトで処理したもの −二　血栓形成なし 十　：血栓形成 表２からセルロースコートシたポリエステル繊維が血栓
を生じるのに対して、ポリイオンコンプレックスでコー
トされた本発明の＋イ料は血栓を形成しないことが明ら
かである。

「発明の効果コ 本発明は多価カチオン高分子化合物と多価アニオン高分
子化合物とから形成された高分子ポリイオンコンプレッ
クスを主成分とする抗血液凝固性高分子材料において、
上記多価カチオン−もしくはアニオン高分子化合物の少
なくとも一方が水不溶性である抗血液凝固性高分子材料
からなり、人工血管、人工臓器、カテーテル、採血管、
血液保存容器等血液と接する医用機器の材料どして有用
である。

本発明の高分子材料は抗血液凝固活性が優れている。

さらに、本発明の高分子材料は、多価カチオン−もしく
はアニオン高分子化合物の少なくとも一方が水不溶性で
あるため、そのポリイオンコンプレックスは水分によっ
て膨潤することかなく、機械的強度も優れている。従っ
て本発明の高分子材料自体で前述した各種の医用機器を
作製することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）多価カチオン高分子化合物と多価アニオン高分子化
   合物とから形成された高分子ポリイオンコンプレックス
   を主成分とする抗血液凝固性高分子材料であつて、上記
   多価カチオン−もしくはアニオン高分子化合物の少なく
   とも一方が実質的に水不溶性であることを特徴とする抗
   血液凝固性高分子材料。 ２）多価カチオン高分子化合物が実質的に水不溶性のポ
   リヒドロキシ高分子化合物のアミノ化物または４級アン
   モニウム塩である特許請求の範囲第１項記載の抗血液凝
   固性高分子材料。 ３）ポリヒドロキシ高分子化合物４級アンモニウム塩が
   セルロース４級アンモニウム塩である特許請求の範囲第
   ２項記載の抗血液凝固性高分子材料。 ４）多価アニオン高分子化合物がカルボキシメチルセル
   ロースまたはセルロースサルファイドである特許請求の
   範囲第１項記載の抗血液凝固性高分子材料。 ５）多価アニオン高分子化合物の溶液に実質的に水不溶
   性の多価カチオン高分子化合物を浸漬して高分子ポリイ
   オンコンプレックスを製造することを特徴とする抗血液
   凝固性高分子材料の製法。 ６）カルボキシメチルセルロースまたはセルロースサル
   ファイドの水溶液に実質的に水不溶性のポリヒドロキシ
   高分子化合物４級アンモニウム塩を浸漬して高分子ポリ
   イオンコンプレツクスを製造することを特徴とする特許
   請求の範囲第５項に記載の抗血液凝固性高分子材料の製
   法。