JPS6372698A - ステロイド及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、にきび等のアンドロゲン過多病等の治療薬と
して有用な、下記式で示される／、２α−メチレン−６
，７α−ジフルオロメチレン−２０−スピロクスーダー
エンー３−オン（以下。

ｒＭＤ８Ｊという）を製造するための中間体となるステ
ロイド及びその製法に関する。

Ｄ８ （従来の技術と発明が解決しようとする問題点）ＭＤＳ
の製法については、まず、下記式テ示すれる一〇−スビ
ロクスーダーエンー〇、ｌ／−ジオン（ハイドロカンレ
ノン）（以下ｒ　ＨＣ！ＲＪという）の３−位カルポニ
ル基なア七タール化した後、ラクトン環を還元し、つい
で閉環、脱７セタール化をｕ″′Ｃ２０−スビロクスー
ダーエンー３−オンに訪導し、タロラニルを用いて脱水
パして、下記式 テ示すれる２Ｑ−スピロクスー弘、６−ジニンー３−オ
ン（以下「８亭６」といつ）（米国特肝第３、コ！ＩＡ
０７ダ号明細書記載）を得た後、このＳＥ６を、重要な
中間生成物として１種々の方法によりＭＤＳを製造する
方法が提案されている。

しかしながら、従来法に於ては以上のような種々の間遠
点がある。例えば特公昭ｊ３−２１４１号公報に記載さ
れている。Ｓダ６かも数工程を紗てＭＤＳを製造する方
法においては、特に。

８４ｔＡのジフルオロメチレン化が問題である。

つまり、目的とする６、７α−ジフルオロメチレンーー
〇−スピロクスーｑ−エン−３−オン（α−８Ｆ４（） ！ α−８Ｆ４１ の他に、６，７β−ジフルオロメテレンーー〇−スビロ
クス−亭−エンー３−オン（β−８Ｆ’ｕ　）β−８Ｆ
弘 と２：　Ｊ、　６：　？−ジ（ジフルオロメチレン）−
３−ジフルオロメトキシーー〇−スビロクスーダーエン
（８弘ＦＦＦ） が相当量副生じ、目的物の収率な低下させ、かつ、その
単離な困難にする。

中でも、８１ＩＦ’Ｆ？のような遂次反応による副生物
の生成は反応の工程管理を困難にする。

その上、シフ□ルオロメチレン化の反応温度（通常／４
ＩＯ〜２００℃、好適には１１０〜１１０℃）に於て、
目的の生成物であるα−ｓｐ亭の熱安定性は、第１図に
示すように、悪（、収率低下の大きな要因となる（１６
コ℃でテスト）。

また、前述の５ＩＩ４の／−位および一一位の水素を脱
水素１次いでメチレン化して得られる下記式で示される
／１．２α−メチレン−２０−スビａクスー９，６−ジ
ニンー３−オン（以下、「８４４Ｍ」という） ６ダ・６Ｍ を用いて、ＭＤ日に誘導する方法も提案されている（特
公昭！Ｊ−３０７１０号公報参照）。該公報には、たと
えば８４１４Ｍの３位カルボニル基なアセタール化した
後に、Ｃ！１０Ｆ、０ＯＯＮａを反応させＭｎ２を得る
方法が記載されているが、り、Ａ−ジエン−３−オン系
化合物の３−位カルボニル基のケタール化によるブロッ
キング効果を研究した報告（テトラヘドロン、４５巻、
／、２／９（／９６デ））でΔ６°７へのＯＦ、の付力
口に失敗したと記載されているように、１＃に、Δ６゛
７へのＯＦ。

の付加に３−位のケタール形成は、効果があるとは考え
難い。

更に、上記特許公報には、８４１ＡＭに（ＯＨ３）３８
ｎＣＦ３　　を反応させ１ＭＤＳを脅威する方法が記載
されているが、ＯＦ２化試薬である（ＯＨ３）ｓＳｎＣ
Ｆ３は、工業的には入手が困誰であるという難点がある
。

また、ＳＥＡＭのΔ６・７をエポキシ化した後。

０１０Ｆ　０ＯＯＮａとＰ　（（４Ｈ６）３とから発生
させた”ｚ＝Ｐ（ＯｓＨｓ）、を作用させ、ＭＤＥＩを
合成する方法も記されているが、前述した３−位ケター
ル形成の場合と同様に反応工程が増えるといつ難点があ
る。

（問題点を解決するだめの手段） すなわち１本発明の要旨は、下記式ＣＩＩＨ で表わされる／、２α−メチレン−６，７α−ジフルオ
ロメチレン−１７α−（３′−ヒドロキシプロピル）ア
ンドロスタ−グーエン−／７β−オールー３−オン及び
その製造法、すなわち、下記式ＣＩ［”１ で表わされる／、゛コα−メチレンー２０−スピロクス
ーも６−レニン−３，−／−ジオンな下記一般式〔固 ｃ１ｃｙ２ａｏｏｎ　　　　　　・川・・・・・〔叩（
上記一般式中１Ｍはアルカリ金属を表わす。）で表わさ
れるアルカリ金属アセテートと反応させ、生じる下記式
囚 で負わされる１、コα−メチレン−６，７α−シフルオ
ロメテレン一一〇−スピロクスーダーエン−，３，２／
−ジオンの３位のカルボニル基なアセタール化して、下
記一般式〔Ｖ〕 水素原子又はメチル基を衣わし、ＸはＯ又はｌを表わす
。）を表わす。）で表わされる／、Ｊα−メチレン−６
，７α−ジフルオロメチレン−２０−スピａクスー弘−
エンー３．コｌ−ジオン３−アルキレンアセタールとし
１次いでこの化合物（Ｖ）を還元後ｅ注下で脱アセター
ルすることを特徴とする下記式〔Ｉ〕 ？ テ表ワされる／、−コα−メチレン−６，７α−ジフル
オロメチレン−１７α−（３′−ヒドロキシプロピル）
アントロスターダーエン−１７β−オール−Ｊ−オンを
製造する方法に存する。

以下１本発明の特徴について具体的に説明する。

前述のように、先行技術に於けるＣＩＣＦ、０００Ｍに
よるステロイドの４６・７へのジフルオロメチレン化で
の大きな問題点は、Φ日ｌＩ′ＩＰＦＶのような遂次反
応による副生物に起因する収率低下及び■目的とするジ
フルオロメチレン化生成物（α−ＥＩＮＦ４１の熱安定
性の悪さに起因する収率低下であるが、前記化合物〔■
〕に対するジフルオロメチレン化に於いては、前述の８
４ＦＦＦのよ５　す遂次反応副生物は認められない。又
、目的の生成物である前記式ｌ因で示される／、λα−
メチレン−６，７α−ジフルオロメチレン−２０−スビ
ロクスーダ、６−ジニンーＪ、！／−ジオンの熱安定性
も第１図に示すように、Ｓ４乙のジフルオロメチレン化
生成物であるα−８Ｆ＋に比べて優れており、化合物置
を好収率で単離することができる。

更に１本発明の方法は以下に述べる点においても浸れて
いる。

ジフルオロメチレン化は通常高温において行なわれる為
１反応溶液はかなり着色し、目的のジフルオロメチレン
化生成物もかなり着色した状態で得られ、再結晶の繰返
し、あるいはソリ力ゲル、アルミナおよび活性炭等の吸
着剤による脱色処理が必要となる。

しかし９本発明の方法の場合１Ｍ′ＤＢの製造に際し、
シフＮオロメチレン化後、前記式匿〕で示されるステロ
イドラクトンのラクトン環の還元工程を軽重する為１本
発明の新規物質である［Ｉ］を製造する段階に於いて、
着色成分は消滅し、除去される。

従って、ＣＩＩの７７位を閉環して生成されるＭＤＳは
、脱色する為に上述のような特別な手段を要することも
なく、容易に精製される。

次に本発明に係るステロイドの製造法について詳細に説
明する。

まず、下記式（ＩＩＩ で表わされろｌ９．２α−メチレンーコＯ−スピロクス
ーグ、６−レニン−３，コ／−ジオンな下記一般式且 ０１０Ｆ、Ｃ００Ｍ　　　　　　　−・・・・−・−・
［：川］（式中１Ｍはアルカリ金属を表わす。）で表わ
されるアルカリ金属アセテートとの反応により。

上記化合物〔■〕の６及び７位をジフルオロメチレン化
し、下記式ＣＩＶＩ Ｆ で表わされる／、２α−メチレン−６，７α−ジフルオ
ロメチレンーー〇−スピロクスーダーエン−，７，２／
−ジオンに誘導するが上記アルカリ金属アセテート中の
アルカリ金属Ｍとしては、通常、Ｎａ又はＫが選ばれ、
入手しやすさの点でＮａが最適である。

ステロイド［１１）に対するアルカリ金属アセテートの
モル比は、約７〜３０．好適には、！〜１３倍モル程度
から選ばれる。

反応は１通常、有機溶剤中で行なわれ、有機溶剤として
は、−梅の主反応剤の存在下に於て非反応性である何れ
の浴剤であってもよいが。

浴存酸素、過酸化物を含有していないものが好ましい。

好適な溶剤としては、ジグライム、トリグライム又はテ
トラグライムが例示される。

反応温度は、ｌダＯ〜−００℃、好適には。

ｉｓｏ〜ｉｇｏ℃であり、反応は０．５〜５時間。

一般に約７〜３時間行なわれる。

反応終了後、生成物置はたとえば次のようにして単離す
ることができろ。室温付近まで冷却後生じた食塩を一過
によって除いた後、溶媒を減圧下で留去する。残渣にヘ
キサン、ヘプタン、オクタン等の非極性溶媒または、こ
れと少量のベンゼン、トルエン、酢酸エチル等の極性溶
媒との混合溶媒を加え、那温し溶解後、室温まで冷却す
ることにより因を結晶化する。濾過、洗浄、乾燥後、Ｑ
Ｖ″ｌのケーキを得ることができる。

次に、ステロイド局〕はラクトン環のジオールへの還元
に備え、３−位カルボニル基をあらかじめアセタール化
して保護し、下記一般式間（上記式中２は前述のとおり
である。）で表わサレろ１．．２α−メチレン−６，７
α−ジフルオロメチレンーコＱ−スピロクスー弘−エン
−３１，２１−ジオン３−アルキレンアセタールとする
。このアセタール化は１国を不活性溶媒に懸濁または溶
解し、酸う媒の存在下、下記式凹（式中Ａ及びＸは前述
のとおりである。）で表わされるグリコールと反応させ
ることにより行われる。

このようなグリコールの例としては、エチレングリコー
ル、／、、？’−７’ロパンジオール、コ、コージメｆ
ｋ−／、３−プロパンジオール等が好適に用いられる。

酸触媒としては１例えばバラｌ−ルエンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸等の有機スルホン酸、濃硫酸、三フッ
化ホウ素等が好適である。

反応溶媒としては１反応に不活性なものならば任意のも
のを使用できるが、アセタール化によって生成する水を
溶媒との共沸によって反応系外に除去する方法でアセタ
ール化を行う場合にはベンゼンおよびトルエンのような
水と共沸し、水に対する溶解度が小さい溶媒が好適に用
いられる。

溶媒の量は１反応系が懸濁状態であっても、均一溶液で
あっても！＃にさしつかえなく、効果的な混合を行うこ
とができるように用いればよいが１通常原料ステロイド
ＱＶ）　／　、９に対し、ｌ〜／ｊｍ程度用いる。

グリコールの量は１通常原料ステロイド因７モルに対し
、−〜３０白を程度である。

酸触媒の使用量は通常ステロイド因１モルに対し、／　
／　！ｔ　Ｏ−／　／　／　０当量程度用いる。

反応温度は通常不活性溶媒の沸点であり還流下に加熱し
、共沸する水を系外に除きながら反応を行う。

反応時間は、一般に、０．３〜／θ時間程度である。

また、アセタール化は、上述の方法のほか、ステロイド
ａ■を不活性溶媒に懸濁または溶解し、グリコール、酸
触媒およびトリメチルオルツギ酸エステル等のようなオ
ルツギ酸エステル（脱水剤）を加えて室温〜６０℃程度
の反応温度で０．３〜数時間反応させることによっても
行うことができる。

この方法の場合、反応溶媒としては、前述のベンゼン、
トルエンの他メタノール、エタノール等の低級アルコー
ル等も用いることができるがテトラヒドロフランのよう
なエーテル性溶媒あるいは、ジクロロメタンのよ５　ナ
ハロゲン化炭化水素溶媒が好適である。

オルツギ酸エステルとしては、例えばトリメチルオルツ
ギ酸エステル、トリエチルオルツギ酸エステル等の低級
アルコールとのギ酸エステルが好適に用いられる。

使用量は１通常匿〕１モルに対し、／〜１０当量程度用
いる。

グリコールおよび酸触媒の使用量は前述と同様の範囲内
にある。

生成するアセタールを結晶として析出させながら反応を
進行させる方が転換率が高くなることから、反応溶媒の
使用量は効果的な混合が出来さえすればゼきるだけ少な
（する方が有利であｆ）、ＱＶ１／　９ｋＣ対シ、０．
　ｊ　〜／　Ｏｔａｇ　ｊａ　Ｋ　カ好適である。

反応は、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基を、使用
した酸触媒よりも過剰当量６加することにより停止でき
る。

次に、Ｊ−位カルボニル基をアセタール化して保護した
ステロイドラクトン〔Ｖ〕のラクトン環なＬｉＡｌＨ４
あるいは１１ａＢ馬等の還元剤によりジオールへ還元す
る。

ＬｉＡｌＨ４による〔■〕への還元は通常、以下のよう
な方法によって行われる。

ＬｉＡｌＨ４を含むテトラヒドロ７ランのよウナエーテ
ル性溶媒の懸濁溶液へ、テトラヒドロフランのようなエ
ーテル性溶媒にステロイドラクトン〔ｖ〕を溶解または
懸濁させた溶液を攪拌下、発熱に注意しながら徐々に加
えることにより還元反応を行なう。

反応溶媒の量は通常、ステロイドラクトン閏１ｇに対し
、１０〜３０Ｍが好適である。

好ましいＬｉＡｌＨ４の量は、ステロイドラクトン〔７
３７モルに対し、／−５当量である。

反応温度は、室温付近で充分である。発熱に応じ冷却等
の措置を安全面から行う必要がある。

反応時間は、／〜数時間である。

還元の終結は、高速液体クロマトグラフィー（Ｈ，Ｐ、
Ｌ、Ｃ，）または薄層クロマトグラフィー（τ、Ｌ、Ｃ
１）で確認できる。

次に、過剰のＬｉＡｌＨ４をエチル酢酸エステルまたは
アセトンにより分解した後、水を加え。

生じた固形物（Ａｌ（ＯＲ）３）を濾過によって除去後
。

母液に塩醪等の酸を刀ロ火酸性雰内気下、室温〜６ｏ℃
の温とで処理すれば保護基を除去することができ、目的
とするジオール〔Ｉ〕に転換できる。

有機溶媒を減圧下で留去すれば水系からジオールＣＤの
結晶が析出する。濾過、水洗後ジオール〔Ｉ〕を単離で
きる。

又、ＬｉＡｌＨ４０代わりにＮ　ａ　ＢＨ４を用い、以
下のような方法でラクトン環なジオールへ還元しても良
い。　　− ステロイドラクトン〔Ｖ〕およびＮａＥＩＨ４の存在す
るｍ液中に所定の反応温匹のもと、攪拌下。

アルキレングリコールを発泡に注意しながら滴下するか
、あるいはステロイドラクトン〔ｖ〕およびアルキレン
グリコールの存在する溶液中に所定の反応温度のもと、
攪拌下ＮａＢＨ４を発泡に注意しながら徐々に加えろ。

反応溶媒としては、ＴＨＦ、ムコ−ジメトキシエタンと
いったエーテル性溶媒、エタノール等の低級アルコール
、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが使用できろ
が、ＴＨＦ、／、２−ジメトキシエタン等のエーテル性
溶媒が好適である。使用量は、ステロイドラクトンｌ：
Ｖ）　／Ｉに対し、５〜２０ｍ１が好適に用いられる。

ＮａＢＥ４０使用量は１通常、ステロイドラクトン（Ｖ
）　１モルに対し２〜３当量が好適に用いられる。

アルキレングリコールとしては、エチレングリコール、
フロピレンゲリコール等のモノアルキレングリコールお
よびポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコー
ル等のポリアルキレングリコールな用いることができる
。

ポリアルキレングリコールとしては、常温で液体である
ものの方が取扱い易（、また１分子量が太き（なると、
便用量も増えることからたとえばポリエチレングリコー
ルの場合平均分子量ａＯＯ以下のものが好適に用いられ
る。

アルキレングリコールの便用量は、　ＮａＢＨ４１モル
に対し、−当量以上、好ましくは、−〜Ｓ当世が用いら
れる。

反応温度は、２０℃〜反応浴反応浴流温度の範囲で反応
を行うことができるが４０℃以上の方が反応を速みやか
に行うことができる。

反応時間は、たとえば、ＴＨＦ還流温度で反応を行った
場合通常Ｏ，Ｓ〜、７ｈｒを要する。

アルキレングリコールの代わりにメタノール。

エタノール、プロパツール等の低級脂肪族モノアルコー
ル、またはポリ及び／又はモノアルキレングリコールの
モノアルキルエーテルの共存下　ＮａＢＨ４によってス
テロイドラクトン〔■〕の還元を行うことができる。

ポリアルキレングリコールモノアルキルエーテルとして
は、たとえばポリエチレングリコールモノメチルエーテ
ルの場合、平均分子＊１０以下のものが、常温で液体で
あることから取扱い易（好適に用いられる。

アルコールあるいはアルキレングリコールモノアルキル
エーテルをアルキレングリコールの代わりに使用する場
合も、前述と同様の方法および条件にて反応を行うこと
ができろ。

反応終了後、水（通常１反応溶媒の１．５〜３．０倍（
体積比）使用）、仄いで塩酸等の酸を加え、酸性条件下
で室温〜ｂｏ℃の温度で脱アセタールを行いジオールＣ
Ｉ）に導ひく。頁８済媒を減圧下で留去すれば、水系か
らジオールＣＤの結晶が析出する。濾過、水洗によりジ
オールＣＩ）が単離できる。

一ジオール〔Ｉ〕は、ピリジンのような有機塩基Ｍ！中
、ｐ−）ルエンスルホニルクロリドのような芳香族スル
ホニルノ・ライドと接触させろことにより、／、２α−
メチレン−６，７α−ジフルオロメチレンーコＱ−スビ
ロクスーグーエン−３−オン（ＭＤＳ）に誘導すること
ができる。

なお１本発明に於ける出発原料である／、−〇−メテレ
ンーー〇−スビロクスーｔａ、ｂ−ジエン−３，２／−
ジオン［ＩＩ］は１種々の方法で合成することができる
。たとえばスピロノラクトンの中間原料として容易に入
手しうるコ０−スピロクスー９．６−ジニンー３１二ｌ
−ジオンを２，３−ジクロロ−５，６−ジシアツベンゾ
キノンによりｌ−位および一一位の水素を脱水素し、つ
いでコレ−（０ｏｒｅｙ　）試薬、ジメチルスルホキソ
ニウムメチリド（ＧＨ２＝８０（ＯＨｓｈ　）により／
−位及びニー位をメチレン化し［ＩＩ］に誘導すること
ができる。

（実施例） 以下、実施例により、さらに本発明の詳細な説明するが
１本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例によっ
て限定されるものではない。

実施例／　　　− くジフルオロメチレン化〉 ｌ９．２α−メチレンーコ０−スビロクス−１４，Ａ−
ジエン−３，２／−ジオンＣｎ〕３．０　ｇのジグライ
ム２ダゴ浴液中にクロロジフルオロ酢酸ナトリウム？、
ｊｙをｌｌ０ｍ１のジグライムに溶解した溶液を７５３
〜１６２℃の温度のもと攪拌しながら約一時間にわたっ
て滴下する。滴下終了後、直ちに室温近くまで冷却する
。析出した食塩を濾過によって除いた後、Ｆ液を減圧下
で濃縮する。残渣を、２０％酢酸エチルを含むヘプタン
各課２０ｍ１に加温し溶解する。室ニまで徐々に冷製ス
ると／Ｉコα−メチレン−６，７α−ジフルオａメチレ
ン−，２０−スビロクスーダーエンー３．２１−ジオン
匿〕の結晶が析出する。これを戸遇し、ヘプタンで洗浄
し、真空下で乾燥する・Ｑ■の収率は、約ｊ　ｊ　ｍ０
１６％であった。

実施例＝ くアセタール化〉 実施ｉＭ／で得られたステロイドケトン因ｉｏｇ、トリ
メチルオルツギ酸エステルｓ、ａｇ。

エチレングリコール２Ｊ、／ｆｊおよびパラトルエンス
ルホン酸ｌ水和物θ、ｉａｇを含むテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）／　０１１１の懸濁液を室温でコ時間遣拌す
る。トリエチルアミン０．　ＩＩ　ｒｎｔを添刀口後ｚ
ｏｒｔｔｔの水を徐々に加える。室温で二時間攪拌継続
後、析出した結晶を濾過し、水洗し、乾燥（真空下、ｑ
ｏ℃）する。単離したｌ、コグ−メチレン−６，りα−
ジフルオロメチレン−，２（１）−スビロクスーダーエ
ンー３．コ／−ジオン３−エチレンアセタール〔Ｖ〕の
収率ハ９　ｌ　ｍ０１６％であった。

ＣＩＹ：ｌ〔ｖ〕 実施例３ （ＬｉＡＩＨ，による還元〉 ＬｉＡＩＨ，／、　７９を含むＴＨＩ’　＆０１１の懸
濁液中へ実施例コで得られたステロイドラクトン閏／　
Ｏｇを洛ＳＬ？、：ＴＨＦ　ｔ　ｏｏｒｔｖのＨｇを反
応温度２０〜２３℃を保持しながら、徐々に滴下する。

約１時間攪拌を継続後、酢酸エチル１０ｒａｌ。

次いで水５ｏｒｒｔｔを発熱に注意しながら徐々に加え
ろ。Ｔ：Ｈ？ＩＯ−を反応混合液中に加えた後。

析出している水酸化アルミニウムを戸云する。

涙液に３！％塩酸ｂｍｌを加え、ダ０℃で７時間温合す
る。ＴＨＦを減圧下で留去し、析出した結晶を濾過する
。

水洗、乾燥後、得られたｌ、−α−メチレン−６，７α
−ジフルオロメチレン−１７α−（３′−ヒドロキシプ
ロピル）−アントロスターダーエン−１７β−オール−
３−オン〔■〕の収率は。

９　、ｌ　ｍ０１６％であった。

Ｈ ＣＶＩ　　　　　　　　　　　　　［Ｉ　］ジオール［
Ｉ）は、白色結晶であり、その融点は／ｌ、ｊ、１℃で
ある。工Ｒスペクトル（ＫＢｒ錠剤去）を第一図に示す
。

実施９１ダ （ＮａＢＨ４による還元〉 実施例コで得られたステロイドラクトンＣＶＩ−，０９
、ＮａＢＨ４０，！ｒ　９およびＴＨＦ’　１０ａｔの
混合物の中へ、ＴＨＦの還流温度下ポリエチレングリコ
ール（”　ＰＩＧ−一〇〇”）６．ｙｇを徐々に滴下す
る（所要時間１時間）。攪拌を２時間継続後、水を２！
；ｒｕ１７ＪｆＪえ、／時間混合する。

９０℃以下まで冷却後、３３％塩酸を２．！ｒｒｔｔｌ
加え、３３〜ダ３℃で／時間混合する。ＴＨＦを減圧下
で留去後、析出した結晶を濾過する。

水洗、乾燥後、得られたジオールＣＩＩの収率は。

９９　ｍ０１６％であった。

参考ガ／ くジオールＣＩＩの閉環〉 ジオール［：Ｉ］　／　０１１を含むピリジンＪＯＮＩ
溶液中に１反応温度４（０−、ｔＯ℃を保持しながらパ
ラトルエンスルホニルクロライド！、３ｇを発熱に注意
して徐々に加えろ。３時間攪拌を継続抜水ｌユＯＬＩを
（最初の３〜７０％は、発熱に注意しながら）反応液中
に徐々に滴下する。室温まで徐々に冷却し、生成した／
、２α−メチレン−乙、７α−ジフルオロメチレン−２
０−スビロクスーダーエンー３−オン（Ｍｎ２）　を光
分析出させろ。濾過、水洗、乾燥を経て得られたＭｎ２
の収率は２３　ｍｏｌｅ％であった。

［Ｉ］　　　　　　　　　　　　ＭＤＳ参考例２ く化合物置〕及びα−８ＦＩＩの熱安定性試験〉化合物
瀾及びα−ｓｙダを／６２″に加熱し。

加熱時間に対する残留率を次式に従って算出した。

（標’ＦＩＡ物質：　／、　、？、　ｓ　−）　＋）−
ｙエニルベンゼン）なお溶媒としてジグライムをジグラ
イム／被試験サンプル：＝　Ｊ　Ｑ　（Ｖ、／Ｗ比）の
割合で使用した。

その結果を第１図に示す。

（発明の効果） 本発明の化合物ＣＩ〕はＭｎ２の有用な中間体であり１
文１本発明の方法によれば化合物［Ｉ）が収率良（得ら
れる。

【図面の簡単な説明】

第１図は化合物ＣＩＶ″ｌ（Δで示す）及びα−３Ｆ４
Ｉ（口で示す）の熱安定性試験の結果を示す。横軸は加
熱時間（ｈｒ）を示し、縦軸は残留率（％）を示す。 第二図は化合物ＣＩ）の工Ｒスペクトル（ＫＢｒ錠剤法
による。）を示す。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
   〔 I 〕 で表わされる１，２α−メチレン−６，７α−ジフルオ
   ロメチレン−１７α−（３′−ヒドロキシプロピル）ア
   ンドロスタ−４−エン−１７β−オール−３−オン。
2. （２）下記式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
   〔II〕 で表わされる１，２α−メチレン−２０−スピロクス−
   ４，６−ジエン−３，２１−ジオンを下記一般式〔III
   〕 ＣｌＣＦ＿２ＣＯＯＭ・・・・・・・・〔III〕（上記
   一般式中、Ｍはアルカリ金属を表わす。）で表わされる
   アルカリ金属アセテートと反応させ、生じる下記式〔I
   V〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
   〔IV〕 で表わされる１，２α−メチレン−６，７α−ジフルオ
   ロメチレン−２０−スピロクス−４−エン−３，２１−
   ジオンの３位のカルボニル基をアセタール化して、下記
   一般式〔Ｖ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
   〔Ｖ〕 （上記一般式中Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼
   （式中Ａ は水素原子又はメチル基を表わし、ｘは０又は１を表わ
   す。）を表わす。）で表わされる１，２α−メチレン−
   ６，７α−ジフルオロメチレン−２０−スピロクス−４
   −エン−３，２１−ジオン３−アルキレンアセタールと
   し、次いでこの化合物〔Ｖ〕を還元後酸性下で脱アセタ
   ールすることを特徴とする下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 で表わされる１，２α−メチレン−６，７α−ジフルオ
   ロメチレン−１７α−（３′−ヒドロキシプロピル）ア
   ンドロスタ−４−エン−１７β−オール−３−オンの製
   造法。