JPS6372624A - 医薬品供給系 - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は体組織のｐＨに於て非経口形で安定な医薬品成
分の可溶化および供給を可能にする医薬品供給系に関す
る。特に、本発明は沈殿することなく医薬品の迅速な溶
解およびスムースな放出を可能にする薬品供給系を提供
し、便利な医薬品供給系の製造法をも提供する。
分の可溶化および供給を可能にする医薬品供給系に関す
る。特に、本発明は沈殿することなく医薬品の迅速な溶
解およびスムースな放出を可能にする薬品供給系を提供
し、便利な医薬品供給系の製造法をも提供する。
゛医薬品”という用語は、米国連邦食品医薬品化粧品法
により、かつ本明細書中に用いられるように、“公定ｍ
または公定ホメオパシッー久１υ」友または公定団尺医
天益員またはそれらのいずれかの補遺中で承認された薬
品”と定義されている。さらに、定義の説明は、“医薬
品とはヒトおよび動物の疾病の診断または治療または処
置または軽減または防止の過程に於て用いられる上記引
用文献に収載されている薬品を意味する”と記載してい
るレミントンの薬剤ｆ゛（Ｒｅｓｉｎ ｔｏｎ’ｓＰｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅ）によって
支持されている。レミントンの薬１２学（Ｒｓｍｉｎ
ｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａ−Ｐａ、 ：マソク出版社
（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ、 ）、１９
７５、ｐ、１８４３）。
により、かつ本明細書中に用いられるように、“公定ｍ
または公定ホメオパシッー久１υ」友または公定団尺医
天益員またはそれらのいずれかの補遺中で承認された薬
品”と定義されている。さらに、定義の説明は、“医薬
品とはヒトおよび動物の疾病の診断または治療または処
置または軽減または防止の過程に於て用いられる上記引
用文献に収載されている薬品を意味する”と記載してい
るレミントンの薬剤ｆ゛（Ｒｅｓｉｎ ｔｏｎ’ｓＰｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅ）によって
支持されている。レミントンの薬１２学（Ｒｓｍｉｎ
ｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａ−Ｐａ、 ：マソク出版社
（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ、 ）、１９
７５、ｐ、１８４３）。
抗生物質、麻酔薬、制癌剤、高血圧性化合物などのよう
な多くの非経口医薬品の活性成分は血漿または組織流体
のｐＨに於て不溶であるかあるいは僅かしか溶解せず、
この問題を解決するために通常用いられる方法には、粗
化合物の塩の使用またはアルカリ性または酸性媒質中に
於ける医薬品の可溶化剤としてのプロピレングリコール
および〔オラデル、Ｎ、 Ｊ、 （Ｏｒａｄｅｌｌ、
Ｎ、 Ｊ、 ：メディカル エコノミツク社（Ｍｅｄ
ｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃ者（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃ
ｏｎｏａ＋ｉｃ Ｃｏ、＋ １９８６） ＊２は、疾
病状態の直接の医学的治療に 用いられる注射用医薬品の約２００が粗化合物の塩から
製造され、体組織のｐＨと著しく異なるｐＨで投与され
ることを示している。従って、受容される薬剤学的原理
から、粗化合物の塩を基礎とする医薬品が注射されると
、注射部位の細胞内および細胞外水が医薬品を十分に希
釈して医薬品のｐＨを変化させかつある量の医薬品を溶
液から被注射組織中へ沈殿するということになる。体液
によって沈殿が溶解されるまで、医薬品の十分な有効性
はあやうくなる。希釈、ｐＨ変化および沈殿は医薬品の
供給速度を不規則なものにし、その結果、吸収および有
効性に対する遅延および悪影響が生ずる。薬品例えば３
．５−５．５のｐＨを有する塩酸リドカインを心臓不整
脈の制御に用いる場合には、注射部位に於て生成する沈
殿のための吸収の遅れが生命を脅かすことが立証される
ことがあり得る。
な多くの非経口医薬品の活性成分は血漿または組織流体
のｐＨに於て不溶であるかあるいは僅かしか溶解せず、
この問題を解決するために通常用いられる方法には、粗
化合物の塩の使用またはアルカリ性または酸性媒質中に
於ける医薬品の可溶化剤としてのプロピレングリコール
および〔オラデル、Ｎ、 Ｊ、 （Ｏｒａｄｅｌｌ、
Ｎ、 Ｊ、 ：メディカル エコノミツク社（Ｍｅｄ
ｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃ者（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃ
ｏｎｏａ＋ｉｃ Ｃｏ、＋ １９８６） ＊２は、疾
病状態の直接の医学的治療に 用いられる注射用医薬品の約２００が粗化合物の塩から
製造され、体組織のｐＨと著しく異なるｐＨで投与され
ることを示している。従って、受容される薬剤学的原理
から、粗化合物の塩を基礎とする医薬品が注射されると
、注射部位の細胞内および細胞外水が医薬品を十分に希
釈して医薬品のｐＨを変化させかつある量の医薬品を溶
液から被注射組織中へ沈殿するということになる。体液
によって沈殿が溶解されるまで、医薬品の十分な有効性
はあやうくなる。希釈、ｐＨ変化および沈殿は医薬品の
供給速度を不規則なものにし、その結果、吸収および有
効性に対する遅延および悪影響が生ずる。薬品例えば３
．５−５．５のｐＨを有する塩酸リドカインを心臓不整
脈の制御に用いる場合には、注射部位に於て生成する沈
殿のための吸収の遅れが生命を脅かすことが立証される
ことがあり得る。
加えて、上に挙げた種々の医薬品では、非相容性ｐＨお
よび被注射部位中への医薬品沈殿の析出は、多くの非経
口医薬品の投与に伴なう強い局在化された痛みや組織の
損傷に顕著に寄与している。
よび被注射部位中への医薬品沈殿の析出は、多くの非経
口医薬品の投与に伴なう強い局在化された痛みや組織の
損傷に顕著に寄与している。
制癌剤は、非経口投与時、注射部位への過度のｐＨおよ
び著しい損傷で有名であるが、メトヘキシタールナトリ
ウムおよびアセトゾールアミドのような同様な特性を有
する多くの他の医薬品も注射による苛酷な痛みおよび他
の有害作用を起こすことが知られている。
び著しい損傷で有名であるが、メトヘキシタールナトリ
ウムおよびアセトゾールアミドのような同様な特性を有
する多くの他の医薬品も注射による苛酷な痛みおよび他
の有害作用を起こすことが知られている。
下記のリストは注射用医薬品中の粗化合物の塩の広範な
使用ならびに付随する過度のｐＨの頻度を示す。明らか
なように、はとんど全ての医薬品の種類が示され、本発
明における調合に適している。
使用ならびに付随する過度のｐＨの頻度を示す。明らか
なように、はとんど全ての医薬品の種類が示され、本発
明における調合に適している。
医−ｉ二面 」且
アセタゾールアミド、ナトリウム ９．０−１０．０
塩酸アルフアプロジン ４．０−６．０ア
ミノカプロン酸 ６．０−７．６アミ
ノシユプリン酸ナトリウム ６．７−７．６アミノ
フイリン ８．６−９．０塩酸アミ
ノトリブチリン ４．０−６．０アモバルビ
トールナトリウム ９．６−１０．４７ニレリジ
ン ２．５−３．０アンホテリシ
ン８ ７．２−８．０アンピシリン
５．０−７．０抗凝固剤ヘパリン
溶液 ５．０−７．０塩酸アルギニン
５．０−６．５アザチオプリンナトリ
ウム ９．８−１１．０メタンスルホン酸ベン
ズトロピン ５．０−８．０塩酸ベクイン
０．８０−１．２ペタメタシンナトリウム
８．０塩化ベタネコール
５．５−７．５乳酸ピペリデン
４．８−５．８硫酸プレオマイシン ４
．５−６．０マレイン酸プロムフエニラミン ６．
８−７．０ブピバカインーエピネフリン注射３．３−８
．５塩酸プピバカイン ４．０−６．
５ブタパルピトールナトリウム １０．０−１１
．２酒石酸ブトルファノール ３．０−５．
５グルセプト酸カルシウム注射薬 ５．６−７．０
レビエリン酸カルシウム ６．０−８．（１
セファマンドールナトリウム ６．０−８．５セ
フアマンドールナフテート ６．０−８．０セフ
アゾリンナトリウム ４．５−７．０セフア
タキシムナトリウム ４．５−６．５セフチゾ
キシムナトリウム ４．５−６．５セフアロチ
ンナトリウム ４．５−８．０セフアプリン
ナトリウム ６．５−８．０セフラジン
８．０−９．６セフアノシドナト
リウム クロラムフェニコール ５．０−８．０塩
酸クロルジアズエポキシド ２．５−３．５塩酸
クロロブロカイン ２．７−４．０クロロ
チアジドナトリウム ９．２−１０．０塩酸ク
ロルプロマジン ３．０−５．０セフオペ
ラゾンナトリウム ４．５−６．５マレイン酸
クロルフエンラミン ４．０−５．２塩酸クロロキ
ン ５．５−６．５塩酸クロルテト
ラサイクリン ２．３−３．３クロルプロチクセ
ン ４．０−５．０コルヒチンデスモプ
レシン ６．０−７．０燐酸クリンダマイシン
５．５−７．７塩酸ジメタジン
４．０−６．０燐酸コデイン
３．０−６．０コルチコトロピン
２．５−６．０ジアノコバラミン
４．５−７．０乳酸シクリジン
３．２−４．７シクロホスフアミド
３．９−６．７シクロスボリン 塩酸システィン １．０−２．５塩
酸クロルプロチキセン ３．４ダントロレン
ナトリウム ９．５ダカルバジン
３．０−４．０ダクチノマイシン
５．５−７．５塩酸ダウノルビシン
４．５−６．５デスラノシド
５．５−７．０酢酸デスモプレシン
３．０−５．０燐酸デキサメタシンナトリウム
７．０−８．５ジアドリゾエートメグルミン
６．０−７．７ジアトリゾエートナトリウム ４
．５−７．５ジアゼパム ６．
２−６．９ジアゾキシド １１．
２−１１．９塩酸ジプカイン ４．
５−７．０塩酸ジシクロミン ５．０
−５．５二塙酸ジエチルスチルベストロール ジゴキシン 塩酸ジフェンヒドラミン ４．０−６．５シ
メンヒドリネート ６．４−７．２塩酸
ドブタミン ２．５−５．５塩酸ド
パミン ２．５−５．５塩酸ドパ
ミン−°デキストロース ３．０−５．５塩酸ドキ
サプラム ３．５−５．０塩酸ドキソ
ルビシン ３．８−６．５ドロベリドー
ル ３．０−３．８グイフイリ
ン ５．０−８．０エデト酸二ナ
トリウム ６．５−７．５塩酸エメチン
３．０−４．０硫酸エフエドリン
４．５−７．０エピネフリン
２．５−５．０マレイン酸エルゴノ
ビン ２．７−３．５酒石酸エルゴタミン
３．０−４．０エリスロマイシン エチルコハク酸エリスロマイシン ６．０−４．０ラ
クトビオン酸エリスロマイシン ６．５−７．５吉草
酸エストラジオール エタクリン酸ナトリウム ６．３−７．７塩
酸エチルノルエピネフリン ２．５−５．０塩酸
エチドカイン １１．０クエン酸フエ
ンタニル ４．０−７．５フロクスウリジ
ン ４．０−５．５フルオレツセイン
ナトリウム ８．０−９．０フルオラシル
８．６−９．０エナント酸フルフエナ
ジン 塩酸フルフェナジン ４．８−５．２葉
酸 ８．０−１１．０フロ
セミド ８．５−９．３トリエ
トヨウ化ガラミン ５．３−７．０硫酸ゲン
タマイシン ３．０−５．５グルカゴン
２．５−３．０グリコピロレ
ート ２．０−３．０ハロペリドール
３．０−３．８ヘパリン−カルシ
ウム ５．０−７．５ヘパリン−ナトリウ
ム ５．０〜７．５へタシリンーカリウム
７．０−９．０臭化ヘキサフルオレニウ
ム ４．０−７．０燐酸ヒスタミン
３．０−６．０ヒアルラニダーゼ
６．４−７．４ジギトキシン 果１！ ３．０−６．
０塩酸ヒドララジン ３．４−４．４
燐酸ナトリウムヒドロコーチシン ７．５−８．５塩
酸ヒドロモルホン ４．０−５．０ヒド
ロキソコバラミン ３．５−５．０塩酸ヒ
ドロキシジン ３．５−６．０硫酸ヒオ
スシアミン ３．０−４．５塩酸イミプ
ラミン ４．０−５．０ヨーフエンジ
ラート ６．５−７．７ヨータラム酸ナ
トリウム ６．５−７．７デキストラン鉄
５．２−６．５塩酸イソプカインー
エピネフリン イソニアジド ６．０−７．０塩
酸イソプロテレノール ３．５−４．５塩酸
イソクスプリン ４．９−６．０硫酸カ
ナマイシン ３．５−５．０塩酸ケタ
ミン ３．５−４．５０イコボリ
ンカルシウム ６．５−８．５酒石酸レバロ
ルファン ４．０−４．５酒石酸レポルフ
ァノール ４．１−４．５塩酸リドカイン
５．０−７．０塩酸リドカインデ
キストロース ３．５−７．０塩酸リドカイン−エ
ピネフリン ３．３−５．５塩酸リンコマイシン
３．０−５．５硫酸マグネシウム
５．５−７．０塩化マグネシウム
１．５−２．５塩酸メクロレタミン
３．０−５．０メツトロピン
６．０−７．０塩酸メペリジン
３．５−６．０硫酸メフエンテルミン
４．０−６．５塩酸メピバカイン
４．５−６．８塩酸メプリルカインーエピネフリン
３．５−５．５メソリダジンベシレート ４
．０−５．０１酒石酸メタラミノール ３．
２−４．５塩酸メタトン ３．０
−６．５メチシリンナトリウム ５．０−
７．５メチオダールナトリウム ５．０−８
．０メトカルバモール ３．５−６．
０メトヘキシタールナトリウム １０．６−１１
．６メトトレキセートナトリウム ８．０−９．
０メトトリメプラシン ３．０−５．０
塩酸メトキサミン ３．０−５．０臭
化メトスコポラミン ４．５−６．０塩酸
メチルドパ ３．０−４．２マレイ
ン酸メチルエルゴノビン ２．７−３．５メトロニ
ダゾール ４．５−７．０ミコナゾー
ル ３．７−５．７塩酸ミノサイ
クリン ２．０−３．５ミドマイシン
６．０−８．０硫酸モルヒネ
２．５−６．０モキサラクタムニナ
トリウム ４．５−７．０ナフシリンナトリウム
６．０−８．５塩酸ナロキソン
３．０−４．５メチル硫酸ネオスチグミン
５．０−６．５硫酸ネチルミシン
３．５−６．０ナイアシン
４．０−６．０ナイアシンアミド
５．０−７．０重酒石酸ノルエピネフリン
３．０−４．５塩酸ナイリドリン
４．５−６．５クエン酸オルフエナドリン ５
．０−６．０オキサシリンナトリウム ５．
０−８．５塩酸オキシモルホン ２．７
−４．５オキシテトラサイクリン ８．０−
９．０塩酸オキシテトラサイクリン ２．０−３
．０オキシトシン ２．５−４．
５塩酸パパベリン ３．０以下バラ
チロイド ２．５−３．５ペニ
シリンＧカリウム ６．５−８．５ペニシ
リンＧプロカイン ５．０〜７．５ペニシリ
ンＧナトリウム ６．５−７．５乳酸ペンタ
ゾシン ４．０−５．０フエノパルビ
タールナトリウム ９．０−１０．５パーフエナジ
ン ４．２−５．６フエノバルビタ
ールナトリウム ９．２−１０．２フエントラミン
メシレー） ４．５−６．５塩酸フエニレフ
リン ３．０−６．５フエニトインナト
リウム １０．０−１２．３サリチル酸フイ
ソスチグミン ４．０−６．０フイトナジオン
３．５−７．０プリカマイシン
５．０−７．５下垂体後葉製剤
２．５−４．５酢酸カリウム
５．５−８．０塩化カリウム
４．０−８．０燐酸プレドニゾロンナトリウ
ム ７．０−８．０コハク酸プレドニゾロンナトリ
ウム ６．７−８．０塩酸プリロカイン
６．０−７．０塩酸プロカインアミド
４．０−６．０塩酸プロ力イン
３．０−５．５塩！ブロカインーエビネフリン ３
．０−５．５プロカインーフエニレフリン塩酸塩 ３．
０−５．５プロクロルペラジンエデイシレート ４．２
−６．２塩酸プロマシン ４．０−
５．５塩酸プロメタシン ４．０−５
．５塩酸プロピオマシン ４．７−５．
３塩酸プロパノロール ２．８−４．０
蛋白質加水分解物 ４．０−７．０臭
化ピリドスチグミン ４．５−５．５塩酸
ピリドキシン ２．０−３．８グルコ
ン酸キニジンレセルピン ３．０−４．０リボフラ
ビン ４．５−７．０塩酸リトド
リン ４．８−５．５０リテトラサ
イクリン ３．０−４．５塩酸スコポラミ
ン ３．５−６．５セコバルビクール
ナトリウム ９．０−１０．５硫酸シソマイシン
２．５−５．５塩酸スペクチノマイ
シン ３．８−５．６硫酸ストレプトマイシ
ン ５．０−８．０塩化スクシニルコリン
３．０−４．５スルフアジザジンナトリウ
ム ８．５−１０．５スルフイソキサゾールジオ
ラミン ７．０−８．５硫酸テルブタリン
３．０−５．０テストステロンシピオネート エナント酸テストステロン 塩酸テトラカイン ３．２−６．０塩
酸テトラサイクリン ２．０−３．０複合
燐酸テトラサイクリン ２．０−３．０塩酸チ
アミン ２．５−４．５チアミラ
ールナトリウム １０．７−１１．５マレイ
ン酸チエチルペラジン ３．０−４．０チオベン
タールナトリウム １０．２−１１．２塩酸チ
オチキセン ２．５−３．５硫酸トブ
ラマイシン ６．０−８．０塩酸トラゾ
リン ３．０−４．０トルブタミド
ナトリウム ８．０−９．０トリアムシノロ
ンジアセテート ６．０塩化トリジヘキセチル
５．０−７．０塩酸トリフルオペラジン
４．０−５．０塩酸トリフルプロマシン
３．５−５．２カンシル酸トリメタフアン
４．９−５．６塩酸トリメトベンズアミド
４．８−５．２トロメタミン
１α、Ｑ−１１，５塩化ツボクラリン
２．５−５．０パツプレシン
２．５−４．５硫酸ビンクリスチン ３
．５−４．５ビダラビンコンセントレート ５．
０−６．２硫酸ビンブラスチン ３．５
−５．０ワルフアリンナトリウム ７．２−
８．３ベラパミル ４．１−６．
０上記リストは例示のためのものであって、本発明の医
薬品供給系を用いて有利に調合または再調合することが
できるすべての医薬品を含むものでないことを理解され
るべきである。実際に、本明細書の医薬品の定義によっ
て包含されかつ本発明に組み入れることによって安定性
溶解度、供給などを改良することによって有効性も改良
される他の医学的に有用な組成物には、ビタミン類、例
えハヒタミンＢ複合体、ビタミンＢ＋ｚ、ビタミンに１
葉酸などが含まれる。さらに、グルカゴン、リパーゼ、
α−アミラーゼなどのような酵素および脂肪、蛋白質、
アミノ酸、炭水化物のような栄養素も本発明の医薬品供
給系中へ組み入れることができる。本発明を用いる栄養
調合物は水溶性組成物および水不溶性組成物の両方を含
むことができ、例えばビタミン類、ポリ不飽和とうもろ
こし油、大豆油、中鎖トリグリセリド、アミノ酸、大豆
蛋白質アイソレート、大豆レシチン、コーンシロップ、
砂糖および通常の食物の摂取が禁止または妨害されると
きに有用であることが知られている他の栄養物を含むこ
とができる０本発明に組み入れることによって利用する
ことができる他の物の中にはペプチド組成物がある。
塩酸アルフアプロジン ４．０−６．０ア
ミノカプロン酸 ６．０−７．６アミ
ノシユプリン酸ナトリウム ６．７−７．６アミノ
フイリン ８．６−９．０塩酸アミ
ノトリブチリン ４．０−６．０アモバルビ
トールナトリウム ９．６−１０．４７ニレリジ
ン ２．５−３．０アンホテリシ
ン８ ７．２−８．０アンピシリン
５．０−７．０抗凝固剤ヘパリン
溶液 ５．０−７．０塩酸アルギニン
５．０−６．５アザチオプリンナトリ
ウム ９．８−１１．０メタンスルホン酸ベン
ズトロピン ５．０−８．０塩酸ベクイン
０．８０−１．２ペタメタシンナトリウム
８．０塩化ベタネコール
５．５−７．５乳酸ピペリデン
４．８−５．８硫酸プレオマイシン ４
．５−６．０マレイン酸プロムフエニラミン ６．
８−７．０ブピバカインーエピネフリン注射３．３−８
．５塩酸プピバカイン ４．０−６．
５ブタパルピトールナトリウム １０．０−１１
．２酒石酸ブトルファノール ３．０−５．
５グルセプト酸カルシウム注射薬 ５．６−７．０
レビエリン酸カルシウム ６．０−８．（１
セファマンドールナトリウム ６．０−８．５セ
フアマンドールナフテート ６．０−８．０セフ
アゾリンナトリウム ４．５−７．０セフア
タキシムナトリウム ４．５−６．５セフチゾ
キシムナトリウム ４．５−６．５セフアロチ
ンナトリウム ４．５−８．０セフアプリン
ナトリウム ６．５−８．０セフラジン
８．０−９．６セフアノシドナト
リウム クロラムフェニコール ５．０−８．０塩
酸クロルジアズエポキシド ２．５−３．５塩酸
クロロブロカイン ２．７−４．０クロロ
チアジドナトリウム ９．２−１０．０塩酸ク
ロルプロマジン ３．０−５．０セフオペ
ラゾンナトリウム ４．５−６．５マレイン酸
クロルフエンラミン ４．０−５．２塩酸クロロキ
ン ５．５−６．５塩酸クロルテト
ラサイクリン ２．３−３．３クロルプロチクセ
ン ４．０−５．０コルヒチンデスモプ
レシン ６．０−７．０燐酸クリンダマイシン
５．５−７．７塩酸ジメタジン
４．０−６．０燐酸コデイン
３．０−６．０コルチコトロピン
２．５−６．０ジアノコバラミン
４．５−７．０乳酸シクリジン
３．２−４．７シクロホスフアミド
３．９−６．７シクロスボリン 塩酸システィン １．０−２．５塩
酸クロルプロチキセン ３．４ダントロレン
ナトリウム ９．５ダカルバジン
３．０−４．０ダクチノマイシン
５．５−７．５塩酸ダウノルビシン
４．５−６．５デスラノシド
５．５−７．０酢酸デスモプレシン
３．０−５．０燐酸デキサメタシンナトリウム
７．０−８．５ジアドリゾエートメグルミン
６．０−７．７ジアトリゾエートナトリウム ４
．５−７．５ジアゼパム ６．
２−６．９ジアゾキシド １１．
２−１１．９塩酸ジプカイン ４．
５−７．０塩酸ジシクロミン ５．０
−５．５二塙酸ジエチルスチルベストロール ジゴキシン 塩酸ジフェンヒドラミン ４．０−６．５シ
メンヒドリネート ６．４−７．２塩酸
ドブタミン ２．５−５．５塩酸ド
パミン ２．５−５．５塩酸ドパ
ミン−°デキストロース ３．０−５．５塩酸ドキ
サプラム ３．５−５．０塩酸ドキソ
ルビシン ３．８−６．５ドロベリドー
ル ３．０−３．８グイフイリ
ン ５．０−８．０エデト酸二ナ
トリウム ６．５−７．５塩酸エメチン
３．０−４．０硫酸エフエドリン
４．５−７．０エピネフリン
２．５−５．０マレイン酸エルゴノ
ビン ２．７−３．５酒石酸エルゴタミン
３．０−４．０エリスロマイシン エチルコハク酸エリスロマイシン ６．０−４．０ラ
クトビオン酸エリスロマイシン ６．５−７．５吉草
酸エストラジオール エタクリン酸ナトリウム ６．３−７．７塩
酸エチルノルエピネフリン ２．５−５．０塩酸
エチドカイン １１．０クエン酸フエ
ンタニル ４．０−７．５フロクスウリジ
ン ４．０−５．５フルオレツセイン
ナトリウム ８．０−９．０フルオラシル
８．６−９．０エナント酸フルフエナ
ジン 塩酸フルフェナジン ４．８−５．２葉
酸 ８．０−１１．０フロ
セミド ８．５−９．３トリエ
トヨウ化ガラミン ５．３−７．０硫酸ゲン
タマイシン ３．０−５．５グルカゴン
２．５−３．０グリコピロレ
ート ２．０−３．０ハロペリドール
３．０−３．８ヘパリン−カルシ
ウム ５．０−７．５ヘパリン−ナトリウ
ム ５．０〜７．５へタシリンーカリウム
７．０−９．０臭化ヘキサフルオレニウ
ム ４．０−７．０燐酸ヒスタミン
３．０−６．０ヒアルラニダーゼ
６．４−７．４ジギトキシン 果１！ ３．０−６．
０塩酸ヒドララジン ３．４−４．４
燐酸ナトリウムヒドロコーチシン ７．５−８．５塩
酸ヒドロモルホン ４．０−５．０ヒド
ロキソコバラミン ３．５−５．０塩酸ヒ
ドロキシジン ３．５−６．０硫酸ヒオ
スシアミン ３．０−４．５塩酸イミプ
ラミン ４．０−５．０ヨーフエンジ
ラート ６．５−７．７ヨータラム酸ナ
トリウム ６．５−７．７デキストラン鉄
５．２−６．５塩酸イソプカインー
エピネフリン イソニアジド ６．０−７．０塩
酸イソプロテレノール ３．５−４．５塩酸
イソクスプリン ４．９−６．０硫酸カ
ナマイシン ３．５−５．０塩酸ケタ
ミン ３．５−４．５０イコボリ
ンカルシウム ６．５−８．５酒石酸レバロ
ルファン ４．０−４．５酒石酸レポルフ
ァノール ４．１−４．５塩酸リドカイン
５．０−７．０塩酸リドカインデ
キストロース ３．５−７．０塩酸リドカイン−エ
ピネフリン ３．３−５．５塩酸リンコマイシン
３．０−５．５硫酸マグネシウム
５．５−７．０塩化マグネシウム
１．５−２．５塩酸メクロレタミン
３．０−５．０メツトロピン
６．０−７．０塩酸メペリジン
３．５−６．０硫酸メフエンテルミン
４．０−６．５塩酸メピバカイン
４．５−６．８塩酸メプリルカインーエピネフリン
３．５−５．５メソリダジンベシレート ４
．０−５．０１酒石酸メタラミノール ３．
２−４．５塩酸メタトン ３．０
−６．５メチシリンナトリウム ５．０−
７．５メチオダールナトリウム ５．０−８
．０メトカルバモール ３．５−６．
０メトヘキシタールナトリウム １０．６−１１
．６メトトレキセートナトリウム ８．０−９．
０メトトリメプラシン ３．０−５．０
塩酸メトキサミン ３．０−５．０臭
化メトスコポラミン ４．５−６．０塩酸
メチルドパ ３．０−４．２マレイ
ン酸メチルエルゴノビン ２．７−３．５メトロニ
ダゾール ４．５−７．０ミコナゾー
ル ３．７−５．７塩酸ミノサイ
クリン ２．０−３．５ミドマイシン
６．０−８．０硫酸モルヒネ
２．５−６．０モキサラクタムニナ
トリウム ４．５−７．０ナフシリンナトリウム
６．０−８．５塩酸ナロキソン
３．０−４．５メチル硫酸ネオスチグミン
５．０−６．５硫酸ネチルミシン
３．５−６．０ナイアシン
４．０−６．０ナイアシンアミド
５．０−７．０重酒石酸ノルエピネフリン
３．０−４．５塩酸ナイリドリン
４．５−６．５クエン酸オルフエナドリン ５
．０−６．０オキサシリンナトリウム ５．
０−８．５塩酸オキシモルホン ２．７
−４．５オキシテトラサイクリン ８．０−
９．０塩酸オキシテトラサイクリン ２．０−３
．０オキシトシン ２．５−４．
５塩酸パパベリン ３．０以下バラ
チロイド ２．５−３．５ペニ
シリンＧカリウム ６．５−８．５ペニシ
リンＧプロカイン ５．０〜７．５ペニシリ
ンＧナトリウム ６．５−７．５乳酸ペンタ
ゾシン ４．０−５．０フエノパルビ
タールナトリウム ９．０−１０．５パーフエナジ
ン ４．２−５．６フエノバルビタ
ールナトリウム ９．２−１０．２フエントラミン
メシレー） ４．５−６．５塩酸フエニレフ
リン ３．０−６．５フエニトインナト
リウム １０．０−１２．３サリチル酸フイ
ソスチグミン ４．０−６．０フイトナジオン
３．５−７．０プリカマイシン
５．０−７．５下垂体後葉製剤
２．５−４．５酢酸カリウム
５．５−８．０塩化カリウム
４．０−８．０燐酸プレドニゾロンナトリウ
ム ７．０−８．０コハク酸プレドニゾロンナトリ
ウム ６．７−８．０塩酸プリロカイン
６．０−７．０塩酸プロカインアミド
４．０−６．０塩酸プロ力イン
３．０−５．５塩！ブロカインーエビネフリン ３
．０−５．５プロカインーフエニレフリン塩酸塩 ３．
０−５．５プロクロルペラジンエデイシレート ４．２
−６．２塩酸プロマシン ４．０−
５．５塩酸プロメタシン ４．０−５
．５塩酸プロピオマシン ４．７−５．
３塩酸プロパノロール ２．８−４．０
蛋白質加水分解物 ４．０−７．０臭
化ピリドスチグミン ４．５−５．５塩酸
ピリドキシン ２．０−３．８グルコ
ン酸キニジンレセルピン ３．０−４．０リボフラ
ビン ４．５−７．０塩酸リトド
リン ４．８−５．５０リテトラサ
イクリン ３．０−４．５塩酸スコポラミ
ン ３．５−６．５セコバルビクール
ナトリウム ９．０−１０．５硫酸シソマイシン
２．５−５．５塩酸スペクチノマイ
シン ３．８−５．６硫酸ストレプトマイシ
ン ５．０−８．０塩化スクシニルコリン
３．０−４．５スルフアジザジンナトリウ
ム ８．５−１０．５スルフイソキサゾールジオ
ラミン ７．０−８．５硫酸テルブタリン
３．０−５．０テストステロンシピオネート エナント酸テストステロン 塩酸テトラカイン ３．２−６．０塩
酸テトラサイクリン ２．０−３．０複合
燐酸テトラサイクリン ２．０−３．０塩酸チ
アミン ２．５−４．５チアミラ
ールナトリウム １０．７−１１．５マレイ
ン酸チエチルペラジン ３．０−４．０チオベン
タールナトリウム １０．２−１１．２塩酸チ
オチキセン ２．５−３．５硫酸トブ
ラマイシン ６．０−８．０塩酸トラゾ
リン ３．０−４．０トルブタミド
ナトリウム ８．０−９．０トリアムシノロ
ンジアセテート ６．０塩化トリジヘキセチル
５．０−７．０塩酸トリフルオペラジン
４．０−５．０塩酸トリフルプロマシン
３．５−５．２カンシル酸トリメタフアン
４．９−５．６塩酸トリメトベンズアミド
４．８−５．２トロメタミン
１α、Ｑ−１１，５塩化ツボクラリン
２．５−５．０パツプレシン
２．５−４．５硫酸ビンクリスチン ３
．５−４．５ビダラビンコンセントレート ５．
０−６．２硫酸ビンブラスチン ３．５
−５．０ワルフアリンナトリウム ７．２−
８．３ベラパミル ４．１−６．
０上記リストは例示のためのものであって、本発明の医
薬品供給系を用いて有利に調合または再調合することが
できるすべての医薬品を含むものでないことを理解され
るべきである。実際に、本明細書の医薬品の定義によっ
て包含されかつ本発明に組み入れることによって安定性
溶解度、供給などを改良することによって有効性も改良
される他の医学的に有用な組成物には、ビタミン類、例
えハヒタミンＢ複合体、ビタミンＢ＋ｚ、ビタミンに１
葉酸などが含まれる。さらに、グルカゴン、リパーゼ、
α−アミラーゼなどのような酵素および脂肪、蛋白質、
アミノ酸、炭水化物のような栄養素も本発明の医薬品供
給系中へ組み入れることができる。本発明を用いる栄養
調合物は水溶性組成物および水不溶性組成物の両方を含
むことができ、例えばビタミン類、ポリ不飽和とうもろ
こし油、大豆油、中鎖トリグリセリド、アミノ酸、大豆
蛋白質アイソレート、大豆レシチン、コーンシロップ、
砂糖および通常の食物の摂取が禁止または妨害されると
きに有用であることが知られている他の栄養物を含むこ
とができる０本発明に組み入れることによって利用する
ことができる他の物の中にはペプチド組成物がある。
多（の製剤の静脈内供給は、前述のように、鋭化合物の
塩あるいはプロピレングリコール、グリセリン、アルカ
リ性または酸性媒質のような物質による化合物の可溶化
に基づいた単−相の使用に限られている。しかし、血液
代替物として主として働く他の公知の系は限られた程度
に医薬品を可溶化し、その中に溶解した医薬品を供給す
ることができる。米国特許第４．３４３，７９７号は、
２相不均−物理化学系に基づき、酸素の輸送と全天然血
液に固有の他の生理的機能とを与える合成血液代替物の
製造法を記載している。米国特許第４，４３９，４２４
号中に於て、好ましい合成血液組成物は、調節された量
の塩化ナトリウムの添加によってヒト血液と等張にしで
ある２相コアセルベート系の形であるブミン、水、塩化
ナトリウム、尿素、レシチンを含む、米国特許第４，５
５８，０３２号、第４．５３９．２０４号、第４，５９
６．７７８号は、それぞれゼラチンとアラビアゴム、ま
たは２種のゼラチンまたは等電点の異なる変性流体ゼラ
チン、ゼラチンまたは変性ゼラチンとレシチンを用いる
２相コアセルベート系に基づ（ゼラチンベースの合成血
液代替物に関する。
塩あるいはプロピレングリコール、グリセリン、アルカ
リ性または酸性媒質のような物質による化合物の可溶化
に基づいた単−相の使用に限られている。しかし、血液
代替物として主として働く他の公知の系は限られた程度
に医薬品を可溶化し、その中に溶解した医薬品を供給す
ることができる。米国特許第４．３４３，７９７号は、
２相不均−物理化学系に基づき、酸素の輸送と全天然血
液に固有の他の生理的機能とを与える合成血液代替物の
製造法を記載している。米国特許第４，４３９，４２４
号中に於て、好ましい合成血液組成物は、調節された量
の塩化ナトリウムの添加によってヒト血液と等張にしで
ある２相コアセルベート系の形であるブミン、水、塩化
ナトリウム、尿素、レシチンを含む、米国特許第４，５
５８，０３２号、第４．５３９．２０４号、第４，５９
６．７７８号は、それぞれゼラチンとアラビアゴム、ま
たは２種のゼラチンまたは等電点の異なる変性流体ゼラ
チン、ゼラチンまたは変性ゼラチンとレシチンを用いる
２相コアセルベート系に基づ（ゼラチンベースの合成血
液代替物に関する。
米国特許第４．５４７．４９０号はアルブミンと塩化ナ
トリウムとを含む水溶液と無極性または半極性溶媒が添
加されているレシチンとから挽道されるもう１つの合成
血液を記載している。
トリウムとを含む水溶液と無極性または半極性溶媒が添
加されているレシチンとから挽道されるもう１つの合成
血液を記載している。
これらの公知の生成物は医薬品の運搬が可能であるが、
主として全天然血液の方法でレシテーティブ（ｒｅｓｃ
ｉｔａｔｉｖｅ）流体として働くように設計されている
。上記特許が成功的に示している主な調合問題の１つは
製剤の完全性を保つことであり、すなわち基本的成分で
ある支質のないヘモグロビンが製剤の輸血後、循環系中
に溶解しないように保つことである。かかる溶解の抑制
の成功は有効な酸素輸送を保存し、加えて公知の血液代
替物とは対照的に内素現象が明確に減少しあるいは無く
なる。さらに対照的に、本発明によって解決される基本
的問題は正確に反対であり、主活性成分すなわち医薬品
の可容化を容易にし、投与後医薬品の循環系中へのスム
ースな放出が達成されるようにすることである。さらに
、本発明は既知の水不溶性医薬品を水性水ベース媒質中
に可溶化させることができることが特徴である。
主として全天然血液の方法でレシテーティブ（ｒｅｓｃ
ｉｔａｔｉｖｅ）流体として働くように設計されている
。上記特許が成功的に示している主な調合問題の１つは
製剤の完全性を保つことであり、すなわち基本的成分で
ある支質のないヘモグロビンが製剤の輸血後、循環系中
に溶解しないように保つことである。かかる溶解の抑制
の成功は有効な酸素輸送を保存し、加えて公知の血液代
替物とは対照的に内素現象が明確に減少しあるいは無く
なる。さらに対照的に、本発明によって解決される基本
的問題は正確に反対であり、主活性成分すなわち医薬品
の可容化を容易にし、投与後医薬品の循環系中へのスム
ースな放出が達成されるようにすることである。さらに
、本発明は既知の水不溶性医薬品を水性水ベース媒質中
に可溶化させることができることが特徴である。
従って、本発明の供給系中の医薬品の作用、効果、分解
の過程は医薬品の沈殿や不規則な放出が起こらないよう
な過程である。本発明の組成物と公知の血液代替物との
間のもう１つの重要な差異は、前者に於ては医薬品成分
の放出が直線関数または０次放出速度あるいは指数また
は１次放出速度で示されるが、後者の組成物による酸素
の放出は、全天然血液と同様にＳ字形曲線になる。この
基本的差異は、血液代替物中では、組み入れられたヘモ
グロビンが酸素放出に於て臨界的な役割を果している事
実から生ずる。血液代替物によって示されるＳ字形曲線
は、全血液に匹敵する方法で酸素を輸送、放出し、かつ
正常の膠質浸透圧を復元しかつ保持する、該組成物の特
異的な主機能を示す。これとは対照的に、本発明の医薬
品供給系によって示される直線関数は本発明の系が蟲か
に大きい医薬品の分散能力があることを示す、事実、本
発明の医薬品供給系は放出速度を決定する。従って、本
発明の医薬品供給能力は、ある場合には、生または死の
状況下で決定的である可能性がある。
の過程は医薬品の沈殿や不規則な放出が起こらないよう
な過程である。本発明の組成物と公知の血液代替物との
間のもう１つの重要な差異は、前者に於ては医薬品成分
の放出が直線関数または０次放出速度あるいは指数また
は１次放出速度で示されるが、後者の組成物による酸素
の放出は、全天然血液と同様にＳ字形曲線になる。この
基本的差異は、血液代替物中では、組み入れられたヘモ
グロビンが酸素放出に於て臨界的な役割を果している事
実から生ずる。血液代替物によって示されるＳ字形曲線
は、全血液に匹敵する方法で酸素を輸送、放出し、かつ
正常の膠質浸透圧を復元しかつ保持する、該組成物の特
異的な主機能を示す。これとは対照的に、本発明の医薬
品供給系によって示される直線関数は本発明の系が蟲か
に大きい医薬品の分散能力があることを示す、事実、本
発明の医薬品供給系は放出速度を決定する。従って、本
発明の医薬品供給能力は、ある場合には、生または死の
状況下で決定的である可能性がある。
コスタ−１Ｒ（Ｋｏｓｔｅｒ、 Ｒ）およびダンニング
、Ａ （Ｄｕｎｎｉｎｇ、 Ａ、）、ニューシーラント
ジャーナル オス メディシン（Ｎｅｗ Ｚｅａｌａ
ｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ） Ｖｏ
ｌ、 ３１３、Ｎｏ、 １８ （１９８５年１０月３１
日）、ｐｐ、１１０５− １１１０゜本発明の医薬品供
給系の改良された能力は、初期のコアセルベート系の製
造に適当なアルコールを用い、この初期コアセルベート
系から第２のコアセルベートベース医薬品供給系を誘導
することによって達成される。さらに、本発明の系によ
って供給される医薬品は投与直前のｐＨ調節の必要がな
く、通常静脈内投与できる血液代替物とは反対に、本発
明の医薬品供給系は静脈内ならびに筋肉内および皮下注
射を可能にする。
、Ａ （Ｄｕｎｎｉｎｇ、 Ａ、）、ニューシーラント
ジャーナル オス メディシン（Ｎｅｗ Ｚｅａｌａ
ｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ） Ｖｏ
ｌ、 ３１３、Ｎｏ、 １８ （１９８５年１０月３１
日）、ｐｐ、１１０５− １１１０゜本発明の医薬品供
給系の改良された能力は、初期のコアセルベート系の製
造に適当なアルコールを用い、この初期コアセルベート
系から第２のコアセルベートベース医薬品供給系を誘導
することによって達成される。さらに、本発明の系によ
って供給される医薬品は投与直前のｐＨ調節の必要がな
く、通常静脈内投与できる血液代替物とは反対に、本発
明の医薬品供給系は静脈内ならびに筋肉内および皮下注
射を可能にする。
もう１つのコアセルベートベース系の例は、１９８５年
１１月２１日公告された、経口投与組成物およびインシ
ュリンの経口投与を可能にする製造法に関する国際特許
出願ＰＣＴ／ＵＳ ８５１００８５９号に記載されてい
る。しかし、該出願記載のコアセルベート系が意図する
問題にはインシュリンが酵素、ｐＨ１酸−塩基バランス
のような因子ならびに他の胃腸条件および過程によって
分解しないように保護する必要があることが含まれ、か
くして該コアセルベート相中のコアセルベート和水は個
々のインシュリン分子のおのおのを被覆してインシュリ
ン成分と上記条件との間の相互作用を防止する。その代
わりに、本発明は系の製造にアルコールを用い、かつ経
口投与ではなく非経口投与に関するものである。
１１月２１日公告された、経口投与組成物およびインシ
ュリンの経口投与を可能にする製造法に関する国際特許
出願ＰＣＴ／ＵＳ ８５１００８５９号に記載されてい
る。しかし、該出願記載のコアセルベート系が意図する
問題にはインシュリンが酵素、ｐＨ１酸−塩基バランス
のような因子ならびに他の胃腸条件および過程によって
分解しないように保護する必要があることが含まれ、か
くして該コアセルベート相中のコアセルベート和水は個
々のインシュリン分子のおのおのを被覆してインシュリ
ン成分と上記条件との間の相互作用を防止する。その代
わりに、本発明は系の製造にアルコールを用い、かつ経
口投与ではなく非経口投与に関するものである。
リポゾームは医薬品供給系として通常用いられている。
しかし、それらはコアセルベート系とは基本的に異なる
製剤である。リポゾームの例には下記の特許が含まれる
。米国特許第４，３５６．１６７号は薬物のためのりポ
ゾーム供給系を記載しており、この場合、リボゾームは
脂肪族液体−スチロール−水ラメラからなる。米国特許
第４，３９４．３７２号は１層が水性であり他層が有機
性である２相膜からなるリポゾームの製造法を記載して
いる。米国特許第４．４４８．７６５号は組成物を安定
にするためにベシクル中にポリマーを取り入れるリポゾ
ーム供給系を記載している。生理的成分はヒトまたは他
の哺乳動物宿主への治療用投与のためにリポゾーム中へ
導入される。
製剤である。リポゾームの例には下記の特許が含まれる
。米国特許第４，３５６．１６７号は薬物のためのりポ
ゾーム供給系を記載しており、この場合、リボゾームは
脂肪族液体−スチロール−水ラメラからなる。米国特許
第４，３９４．３７２号は１層が水性であり他層が有機
性である２相膜からなるリポゾームの製造法を記載して
いる。米国特許第４．４４８．７６５号は組成物を安定
にするためにベシクル中にポリマーを取り入れるリポゾ
ーム供給系を記載している。生理的成分はヒトまたは他
の哺乳動物宿主への治療用投与のためにリポゾーム中へ
導入される。
リポゾームベヒクルとコアセルベート系との間には基本
的な相違がある。本発明の系のコアセルベート相中へ取
入れられた医薬品は透明、均一な単分子分散液すなわち
真の溶液である。この相中に取り入れられた医薬品は溶
液から濾過して除去することはできない。反対に、リポ
ゾームは特別な医薬品を含むリボゾームの不均一分散液
からなり、真の溶液を構成してはいない。中に取り入れ
られた医薬品を含むリボゾームはそのビヒクル中に永久
に懸濁され、ビヒクルから分離することができる。
的な相違がある。本発明の系のコアセルベート相中へ取
入れられた医薬品は透明、均一な単分子分散液すなわち
真の溶液である。この相中に取り入れられた医薬品は溶
液から濾過して除去することはできない。反対に、リポ
ゾームは特別な医薬品を含むリボゾームの不均一分散液
からなり、真の溶液を構成してはいない。中に取り入れ
られた医薬品を含むリボゾームはそのビヒクル中に永久
に懸濁され、ビヒクルから分離することができる。
さらに、本発明の組成物は広い種類の界面活性剤、すな
わちレシチン、アルブミン、アラビアゴム溶液、ゼラチ
ン、変性流体ゼラチンおよびそれらの組み合わせを含む
、無毒性であってヒト系にとって内因性または外因性で
ある分子を含む。
わちレシチン、アルブミン、アラビアゴム溶液、ゼラチ
ン、変性流体ゼラチンおよびそれらの組み合わせを含む
、無毒性であってヒト系にとって内因性または外因性で
ある分子を含む。
本発明の医薬品供給系の製造法とりポゾームの製造法と
はやはり基本的に異なる。本発明の方法では、水不溶性
医薬品の可溶化および溶解が該系のコアセルベート相中
で起こる。これとは対照的に、リポゾーム医薬品供給系
中への医薬品の取り込みは医薬品の周りのレシチン膜の
崩壊によって生ずる。コアセルベート系とりポゾームと
のもう１つの相違としては、コアセルベート系中へ取り
込まれる医薬品の正確な量および位置が知られる。
はやはり基本的に異なる。本発明の方法では、水不溶性
医薬品の可溶化および溶解が該系のコアセルベート相中
で起こる。これとは対照的に、リポゾーム医薬品供給系
中への医薬品の取り込みは医薬品の周りのレシチン膜の
崩壊によって生ずる。コアセルベート系とりポゾームと
のもう１つの相違としては、コアセルベート系中へ取り
込まれる医薬品の正確な量および位置が知られる。
医薬品の取り込みおよび供給のためにリポゾームを用い
るとき、医薬品の全量のうちの未確認量がリポゾーム内
に取り込まれ、未確認量の医薬品成分がレシチン膜の外
側表面へ付着する。
るとき、医薬品の全量のうちの未確認量がリポゾーム内
に取り込まれ、未確認量の医薬品成分がレシチン膜の外
側表面へ付着する。
リボゾームは本発明の組成物の生体内安定性を示さず、
また体内中に導入後に開かれることすなわち解放される
ことが知られている。上述したように、リボゾームは一
般に個々の粒子物体を含む同心環からなると理解されて
いる。コアセルベートは溶媒液体の熱力学的に安定な溶
液相を形成する。リボゾームはかかる溶液を形成するこ
とができない。１つの成分としてレシチンを用いるコア
セルベート系の製造は、濃度および条件の正確な調節が
所要である。これとは対照的に、リポゾームはレシチン
の３０〜５０ｗ／ｖ％を水中に入れる単一工程で自然に
生成される。
また体内中に導入後に開かれることすなわち解放される
ことが知られている。上述したように、リボゾームは一
般に個々の粒子物体を含む同心環からなると理解されて
いる。コアセルベートは溶媒液体の熱力学的に安定な溶
液相を形成する。リボゾームはかかる溶液を形成するこ
とができない。１つの成分としてレシチンを用いるコア
セルベート系の製造は、濃度および条件の正確な調節が
所要である。これとは対照的に、リポゾームはレシチン
の３０〜５０ｗ／ｖ％を水中に入れる単一工程で自然に
生成される。
本発明は技術の状態を越える重要な進歩を構成し、体組
織のｐＨに於ける水性水ペースビヒクル中の水不溶性お
よび水溶性非経口用医薬品の溶液の調合および供給を可
能にする０本発明の調合物は安定で、薬剤学的に活性で
あり、体ｍ織内または体液内で沈殿しない。該調合物は
公知の非経口用製剤の歪められた薬物動力学を示さず、
医薬品−ビヒクル関連の疼痛および組織の損傷を減少ま
たは無くし、可溶化の問題を克服する。
織のｐＨに於ける水性水ペースビヒクル中の水不溶性お
よび水溶性非経口用医薬品の溶液の調合および供給を可
能にする０本発明の調合物は安定で、薬剤学的に活性で
あり、体ｍ織内または体液内で沈殿しない。該調合物は
公知の非経口用製剤の歪められた薬物動力学を示さず、
医薬品−ビヒクル関連の疼痛および組織の損傷を減少ま
たは無くし、可溶化の問題を克服する。
本発明は体組織のｐＨに於ける非経口投与医薬品として
の薬理学的活性物質の可溶化および供給のために有用な
医薬品供給系を提供する。績糸は、第１相がコロイドに
富み、性格が半極性乃至無極性であり、油溶性および水
不溶性組成物を可溶化することができかつ第２相がコロ
イドに乏しく、性格が半極性乃至極性であって、水溶性
組成物およびより低い程度に水不溶性組成物を可溶化す
ることができる無毒性２相液体水性コアセルベート系か
ら誘導され、該コロイドに富む相は該コロイドに乏しい
相に不溶でありかつ該相と平衡にあり、かつ該２相液体
水性系のコロイドに富む相中へ取り込まれた医薬品は非
経口投与形式に適した医学的に有用な組成物を与える。
の薬理学的活性物質の可溶化および供給のために有用な
医薬品供給系を提供する。績糸は、第１相がコロイドに
富み、性格が半極性乃至無極性であり、油溶性および水
不溶性組成物を可溶化することができかつ第２相がコロ
イドに乏しく、性格が半極性乃至極性であって、水溶性
組成物およびより低い程度に水不溶性組成物を可溶化す
ることができる無毒性２相液体水性コアセルベート系か
ら誘導され、該コロイドに富む相は該コロイドに乏しい
相に不溶でありかつ該相と平衡にあり、かつ該２相液体
水性系のコロイドに富む相中へ取り込まれた医薬品は非
経口投与形式に適した医学的に有用な組成物を与える。
コアセルベートベース医薬品供給系を提供する成分は両
相中に存在するが、分析技術は、コロイドに富む相がコ
ロイドに乏しい相よりも高濃度の成分を有することを示
している。この高い方の濃度は２０％〜６０％の範囲で
あり得る。この２相系は系内に取り込まれた医薬品組成
物を直接可溶化し、かくして７．３〜７．４のｐＨある
いは任意の生理的に受容可能なｐＨに於ける注射を可能
にするビヒクルを提供する。
相中に存在するが、分析技術は、コロイドに富む相がコ
ロイドに乏しい相よりも高濃度の成分を有することを示
している。この高い方の濃度は２０％〜６０％の範囲で
あり得る。この２相系は系内に取り込まれた医薬品組成
物を直接可溶化し、かくして７．３〜７．４のｐＨある
いは任意の生理的に受容可能なｐＨに於ける注射を可能
にするビヒクルを提供する。
本発明の改良された医薬品供給系の１つの好ましい製造
法は、（ａ）燐脂質を水に溶解しかつこれに燐脂質−水
溶液を混じり合わない３相に分離させる量のアルコール
を添加する工程と、ら）中間相を他の２相から分離する
工程と、（ｃ）この中間相へ界面活性蛋白質を添加しか
つ得られた溶液を、好ましいくは冷凍下で、該溶液が、
１相は相対的に半極性乃至無極性のコロイドに富む相で
ありかつ１相は相対的に半極性乃至極性のコロイドに乏
しい相である２相に分離するまで貯蔵する工程と、（ｄ
）水不溶性医薬品を２相液体系のコロイドに富む相へ、
所望の用量で該医薬品成分を含む非経口用溶液を生ずる
ような量で添加する工程とからなる。
法は、（ａ）燐脂質を水に溶解しかつこれに燐脂質−水
溶液を混じり合わない３相に分離させる量のアルコール
を添加する工程と、ら）中間相を他の２相から分離する
工程と、（ｃ）この中間相へ界面活性蛋白質を添加しか
つ得られた溶液を、好ましいくは冷凍下で、該溶液が、
１相は相対的に半極性乃至無極性のコロイドに富む相で
ありかつ１相は相対的に半極性乃至極性のコロイドに乏
しい相である２相に分離するまで貯蔵する工程と、（ｄ
）水不溶性医薬品を２相液体系のコロイドに富む相へ、
所望の用量で該医薬品成分を含む非経口用溶液を生ずる
ような量で添加する工程とからなる。
コロイドに乏しい相は水溶性組成物を可溶化するために
用いることができる。さらに、本発明の医薬品供給系は
非経口用医薬品のマイクロカプセル化された持続放出性
調合物（エマルション）の形で製造することができる。
用いることができる。さらに、本発明の医薬品供給系は
非経口用医薬品のマイクロカプセル化された持続放出性
調合物（エマルション）の形で製造することができる。
マイクロカプセル化される粒子は粒径範囲が１１００ｎ
未満から３μｍまでである。本発明のこの面の実施に於
ては、最終生成物は同じまたは異なる粒径の粒子からな
ることができる。
未満から３μｍまでである。本発明のこの面の実施に於
ては、最終生成物は同じまたは異なる粒径の粒子からな
ることができる。
コアセルベートベースの血液代替物と本発明との間の臨
界的な相違は適当なアルコールの使用であり、このアル
コールを第１成分へ添加して３＋目系を生成させ、次に
中間コアセルベート相を分離してそれに第２成分を添加
する。本発明の医薬品供給系の基礎を与える第２コアセ
ルベート系が得られる。
界的な相違は適当なアルコールの使用であり、このアル
コールを第１成分へ添加して３＋目系を生成させ、次に
中間コアセルベート相を分離してそれに第２成分を添加
する。本発明の医薬品供給系の基礎を与える第２コアセ
ルベート系が得られる。
本発明の実施に於て、医薬品供給系の製造に任意の適当
な無毒性コアセルベート系を用いることができる。この
コアセルベート系は無毒性の内因性または外因性界面活
性剤、その誘導体および（または）界面活性剤または誘
導体の組み合わせを含む。
な無毒性コアセルベート系を用いることができる。この
コアセルベート系は無毒性の内因性または外因性界面活
性剤、その誘導体および（または）界面活性剤または誘
導体の組み合わせを含む。
１つの好ましいコアセルベート系はレシチンのような燐
脂質とアルブミンのような界面活性を有する蛋白質とｎ
−ブチルアルコールのようなアルコールと水とを含む。
脂質とアルブミンのような界面活性を有する蛋白質とｎ
−ブチルアルコールのようなアルコールと水とを含む。
過度のｐＨに於て製造されかつ投与される非経日用医薬
品、注射する直前にｐＨ調節が所要な非経口用医薬品お
よび中和されていて、適当な酸−塩基反応によって鋭化
合物を生ずる親医薬品化合物の任意の塩は本発明の実施
に於ける医薬品成分として使用することができる。
品、注射する直前にｐＨ調節が所要な非経口用医薬品お
よび中和されていて、適当な酸−塩基反応によって鋭化
合物を生ずる親医薬品化合物の任意の塩は本発明の実施
に於ける医薬品成分として使用することができる。
上述したように、本発明は非経口用医薬品を可溶化する
が、本発明の使用に於て医薬品の幾らかの溶解も起こる
ことが認められるべきである。
が、本発明の使用に於て医薬品の幾らかの溶解も起こる
ことが認められるべきである。
上記２相液体水性（コアセルベート）系のコロイドに富
む相あるいは績糸のコロイドに富む相とコロイドに乏し
い相との組み合わせのいずれかを本発明の最終生成物の
製造に用いることができる。
む相あるいは績糸のコロイドに富む相とコロイドに乏し
い相との組み合わせのいずれかを本発明の最終生成物の
製造に用いることができる。
コロイドに富む相の使用が好ましい。極性および土掻性
医薬品の調合物が有利に使用できる場合のような、ある
条件下では、コロイドに乏しい相を用いることができる
。本発明の調合物の投与は、所要に応じて静脈内または
筋肉内または皮下投与であることができる。
医薬品の調合物が有利に使用できる場合のような、ある
条件下では、コロイドに乏しい相を用いることができる
。本発明の調合物の投与は、所要に応じて静脈内または
筋肉内または皮下投与であることができる。
水不溶性と通常考えられている医薬品は、今や、本発明
の使用によって、水性媒質中に可溶化されることができ
る。さらに、本発明は文字通りに数百の非経口用医薬品
の製造および効率を改良するための基礎を提供する。
の使用によって、水性媒質中に可溶化されることができ
る。さらに、本発明は文字通りに数百の非経口用医薬品
の製造および効率を改良するための基礎を提供する。
本発明をさらに十分に説明するため、以下、本発明の組
成物の好ましい製造法を示す。
成物の好ましい製造法を示す。
すべての成分の製造、配合および（または）混合は滅菌
条件下で行った。コアセルベート系の製造に用いられる
水は滅菌水でかつ発熱性物質を含んでいてはならない。
条件下で行った。コアセルベート系の製造に用いられる
水は滅菌水でかつ発熱性物質を含んでいてはならない。
レシチンのような燐脂質は本発明の１つの成分である。
レシチンは任意の適当なレシチン源から誘導されるもの
でよい、卵レシチンが好ましい。
でよい、卵レシチンが好ましい。
゛ケファリン、イソレシチン、スフィンゴミエリン、ホ
スファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホスファチジ
ルイノシフト、ホスファチジルコリンおよびそれらの組
み合わせのような他の燐脂質をレシチンの代わりに用い
ることができる。
スファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホスファチジ
ルイノシフト、ホスファチジルコリンおよびそれらの組
み合わせのような他の燐脂質をレシチンの代わりに用い
ることができる。
アルブミンのような適当な界面活性蛋白質がもう１つの
成分を構成する。ヒトのような任意の受容可能なアルブ
ミン源から誘導されるアルブミンを使用することができ
る。他の適当な界面活性蛋白質には、α−グロブリン、
β−グロブリン、Ｔ−グロブリン、ゼラチン１、変性流
体ゼラチン、リポ蛋白質、ポリペプチド、ムコ多ｔＩ！
ｍが含まれる。
成分を構成する。ヒトのような任意の受容可能なアルブ
ミン源から誘導されるアルブミンを使用することができ
る。他の適当な界面活性蛋白質には、α−グロブリン、
β−グロブリン、Ｔ−グロブリン、ゼラチン１、変性流
体ゼラチン、リポ蛋白質、ポリペプチド、ムコ多ｔＩ！
ｍが含まれる。
別法では、ゼラチンとアラビアゴム、あるいは異なる鎧
電点を有する２種のゼラチンまたは２種の変性流体ゼラ
チンを含むヒト系にとって完全に外因性の成分の組み合
わせを用いてコアセルベート系を提供することができる
。
電点を有する２種のゼラチンまたは２種の変性流体ゼラ
チンを含むヒト系にとって完全に外因性の成分の組み合
わせを用いてコアセルベート系を提供することができる
。
本発明の調合物には適当な共溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎ
ｔ）も使用することができる。
ｔ）も使用することができる。
本発明の１つの好ましい２相液体水性（コアセルベート
）系は次の工程を用いて製造される。滅菌された、発熱
性物質を含まない水１００ｅｌｌに、卵または他の受容
できるレシチン源から誘導されたレシチン１−６ｗ／ｖ
％を添加する。この混合物をレシチンが完全に溶解する
まで激しく混合または振盪する。次に、このレシチン溶
液へ、エチルアルコール、ｎ−ブチルアルコールなどの
ような任意の受容可能なアルコールを添加し、該溶液を
１０−３０秒間激しく振盪し、１−４時間乱すことなく
放置する。この期間内に溶液は３相に分離する。もし２
時間の終わりに相が分離していないときには、ｎ−ブチ
ルアルコールを相分離が起こるまで滴加することができ
る。所望ならば、乱さないで貯蔵する時間を２４時間ま
たはそれ以上に延長することもできる。典型的には、貯
蔵時間が長い程、コアセルベート相の収量が大きくなる
。
）系は次の工程を用いて製造される。滅菌された、発熱
性物質を含まない水１００ｅｌｌに、卵または他の受容
できるレシチン源から誘導されたレシチン１−６ｗ／ｖ
％を添加する。この混合物をレシチンが完全に溶解する
まで激しく混合または振盪する。次に、このレシチン溶
液へ、エチルアルコール、ｎ−ブチルアルコールなどの
ような任意の受容可能なアルコールを添加し、該溶液を
１０−３０秒間激しく振盪し、１−４時間乱すことなく
放置する。この期間内に溶液は３相に分離する。もし２
時間の終わりに相が分離していないときには、ｎ−ブチ
ルアルコールを相分離が起こるまで滴加することができ
る。所望ならば、乱さないで貯蔵する時間を２４時間ま
たはそれ以上に延長することもできる。典型的には、貯
蔵時間が長い程、コアセルベート相の収量が大きくなる
。
貯蔵期間の終了時には３層の形成が観察される。
ｎ−ブチルアルコールからなる最上相を他の相から分離
し、この層はコアセルベート系にとっては今や余分であ
るので捨てる。中間相は約５０１ｍ１のコロイドに富む
（コアセルベート）相からなり、底部層は約５０ｙａｌ
ｌのコロイドに乏しい（平衡水）相からなる。それぞれ
の相の比率は０．５容量％から９９．５容量％まで変わ
り得る。
し、この層はコアセルベート系にとっては今や余分であ
るので捨てる。中間相は約５０１ｍ１のコロイドに富む
（コアセルベート）相からなり、底部層は約５０ｙａｌ
ｌのコロイドに乏しい（平衡水）相からなる。それぞれ
の相の比率は０．５容量％から９９．５容量％まで変わ
り得る。
相分離が完了した後、１−２ｇのヒト血清アルブミンを
溶液のコロイドに富む（コアセルベート）相に溶解する
。次に、この調製物を、好ましくは冷凍下に、肉眼観察
で調製物が２相に分離するまで貯蔵する。上層は新たに
調製されたコアセルベート系のコロイドに富む相からな
り、下層は績糸のコロイドに乏しい相からなる。２相に
分離した後、標準量または所望ならば変更された臨床量
を与えるようにより多量またはより少量の医薬品を含む
注射用生成物を生ずるような量の医薬品をコロイドに富
む相に溶解する。さらに、所望ならば１−４０ｗ／ν％
の範囲であることができる量の尿素を、医薬品成分を添
加する前にコアセルベート相へ加えることができる。
溶液のコロイドに富む（コアセルベート）相に溶解する
。次に、この調製物を、好ましくは冷凍下に、肉眼観察
で調製物が２相に分離するまで貯蔵する。上層は新たに
調製されたコアセルベート系のコロイドに富む相からな
り、下層は績糸のコロイドに乏しい相からなる。２相に
分離した後、標準量または所望ならば変更された臨床量
を与えるようにより多量またはより少量の医薬品を含む
注射用生成物を生ずるような量の医薬品をコロイドに富
む相に溶解する。さらに、所望ならば１−４０ｗ／ν％
の範囲であることができる量の尿素を、医薬品成分を添
加する前にコアセルベート相へ加えることができる。
尿素の随意添加の取り込みを除いて、上に挙げた調合物
を用いて医学的に有用な栄養組成物を製造することがで
きる。かかる組成物の製造に於ては、コロイドに乏しい
相およびコロイドに富む相が用いられる。砂糖、コーン
シロップのような水溶性成分は栄養上指示された量でコ
ロイドに乏しい相へ添加されるが、大豆レシチン、ポリ
不飽和とうもろこし油、中鎖トリグリセリド、大豆蛋白
質などのような水不溶性成分は栄養上指示された量でコ
ロイドに富む相へ添加される。それぞれが栄養上指示さ
れた成分を含む両相を次に混合し、処理して静豚内点滴
または他の受容可能な手段による非経口投与用に適した
ミクロエマルションを製造する。栄！！調合物は他の蛋
白質源、炭水化物源、脂肪源の使用を可能にするが、好
ましい成分は上に挙げた成分である。所望ならば、ビタ
ミンＡ、Ｂ複合体、Ｃ，Ｄ、Ｅを、この調合物へ上記の
方法で添加することができる。水溶性ビタミンはコロイ
ドに乏しい相へ添加され、水不溶性ビタミンはコロイド
に富む相へ添加される。
を用いて医学的に有用な栄養組成物を製造することがで
きる。かかる組成物の製造に於ては、コロイドに乏しい
相およびコロイドに富む相が用いられる。砂糖、コーン
シロップのような水溶性成分は栄養上指示された量でコ
ロイドに乏しい相へ添加されるが、大豆レシチン、ポリ
不飽和とうもろこし油、中鎖トリグリセリド、大豆蛋白
質などのような水不溶性成分は栄養上指示された量でコ
ロイドに富む相へ添加される。それぞれが栄養上指示さ
れた成分を含む両相を次に混合し、処理して静豚内点滴
または他の受容可能な手段による非経口投与用に適した
ミクロエマルションを製造する。栄！！調合物は他の蛋
白質源、炭水化物源、脂肪源の使用を可能にするが、好
ましい成分は上に挙げた成分である。所望ならば、ビタ
ミンＡ、Ｂ複合体、Ｃ，Ｄ、Ｅを、この調合物へ上記の
方法で添加することができる。水溶性ビタミンはコロイ
ドに乏しい相へ添加され、水不溶性ビタミンはコロイド
に富む相へ添加される。
プロピレングリコールのような無毒性グリコールおよび
（または）アルコールに溶解された医薬品化合物も本発
明の実施に於て使用される。かかる組成物を用いる時の
方法および添加される医薬品の量はすぐ上で記載した量
と同じである。
（または）アルコールに溶解された医薬品化合物も本発
明の実施に於て使用される。かかる組成物を用いる時の
方法および添加される医薬品の量はすぐ上で記載した量
と同じである。
標準用量を示すための医薬品用量のリストの一部分を次
に示す。
に示す。
塩酸シメチジン １５０■／ｒａｌジアゼ
パム ５■／ｗ＋１５−フルオロウ
ラシル ラクトビオン酸 １１１ｗ／ＩＩｌエリ
スロマイシン フロクスウリジン ５００■／５ｍＡアンソ
テリシンＤ ０．１■／ｌｌ塩酸フルフエ
ナジン ２．５■，／ａｌヘパリンナトリウム
１００ − ２０， ０００単位／ ｒａ ｌ乳
酸ハロペリドール ５■／ａｌｌ塩酸ケタミ
ン １０■／糟ｌ塩酸ラベトール
５■／ ｙａ １塩酸リボカイン
１０■／ｗａｉｌミコノゾール
１０■／１ｍｌ硫酸モルヒネ ０．５
− １．０■／ｍｌドロペンダール ２
．５■／ ｒａ ｌ塩酸イミペラミン ２
５■／２ｓ１フエニトイン １００■／
ｍ ｉ！ベンドパルビタール ５０■／ｖａ
ｌナトリウム 塩酸テトラサイタリン ２５０■／１００ｍｌ
チオベンタールナトリウム ０．２■／２ＩＩＩｌ塩
酸ベラパミル ２．５■／Ｉｌｌ硫酸ビン
クリスチン １．０■／ｌａ１クエン酸フエン
タニル ０．０５■／ＩＩβコハク酸メチルプレ
ドニ ４０■／ｍｌゾロンナトリウム 医薬品を本発明のコロイドに富む相に可溶化しかつ必要
ならばｐＨを７． ３ − ７． ４に塩酸または炭酸
水素ナトリウムを用いて調節したら、その製剤は投与さ
れることができ、あるいはアンプル、バイアルなどのよ
うな適当な容器中に標準用量または所望用量で貯蔵され
ることができる。別法で１よ、医薬品をコアセルベート
相へ可溶化した後、前に分離いておいたコロイドに乏し
い相を加え、得られた混合物を既知の方法を用いて乳化
してミクロエマルションを生成させることができる．所
要に応じて塩酸または炭酸水素ナトリウムのいずれかを
用いてｐＨを７． ３ − ７． ４に調節した後、製
剤は今や使用または貯蔵の用意ができている。前述のよ
うに、ある場合には、コロイドに乏しい相を用いて極性
および半極性医薬品組成物を可溶化し、調合物を製造す
ることができる。
パム ５■／ｗ＋１５−フルオロウ
ラシル ラクトビオン酸 １１１ｗ／ＩＩｌエリ
スロマイシン フロクスウリジン ５００■／５ｍＡアンソ
テリシンＤ ０．１■／ｌｌ塩酸フルフエ
ナジン ２．５■，／ａｌヘパリンナトリウム
１００ − ２０， ０００単位／ ｒａ ｌ乳
酸ハロペリドール ５■／ａｌｌ塩酸ケタミ
ン １０■／糟ｌ塩酸ラベトール
５■／ ｙａ １塩酸リボカイン
１０■／ｗａｉｌミコノゾール
１０■／１ｍｌ硫酸モルヒネ ０．５
− １．０■／ｍｌドロペンダール ２
．５■／ ｒａ ｌ塩酸イミペラミン ２
５■／２ｓ１フエニトイン １００■／
ｍ ｉ！ベンドパルビタール ５０■／ｖａ
ｌナトリウム 塩酸テトラサイタリン ２５０■／１００ｍｌ
チオベンタールナトリウム ０．２■／２ＩＩＩｌ塩
酸ベラパミル ２．５■／Ｉｌｌ硫酸ビン
クリスチン １．０■／ｌａ１クエン酸フエン
タニル ０．０５■／ＩＩβコハク酸メチルプレ
ドニ ４０■／ｍｌゾロンナトリウム 医薬品を本発明のコロイドに富む相に可溶化しかつ必要
ならばｐＨを７． ３ − ７． ４に塩酸または炭酸
水素ナトリウムを用いて調節したら、その製剤は投与さ
れることができ、あるいはアンプル、バイアルなどのよ
うな適当な容器中に標準用量または所望用量で貯蔵され
ることができる。別法で１よ、医薬品をコアセルベート
相へ可溶化した後、前に分離いておいたコロイドに乏し
い相を加え、得られた混合物を既知の方法を用いて乳化
してミクロエマルションを生成させることができる．所
要に応じて塩酸または炭酸水素ナトリウムのいずれかを
用いてｐＨを７． ３ − ７． ４に調節した後、製
剤は今や使用または貯蔵の用意ができている。前述のよ
うに、ある場合には、コロイドに乏しい相を用いて極性
および半極性医薬品組成物を可溶化し、調合物を製造す
ることができる。
本発明は上に挙げた組成物の経時放出性マイクロカプセ
ル化製剤の随意の製造を提供する。本発明の医薬品供給
系のマイクロカプセル化持続（経時）放出性調合物（懸
濁液）を製造するため、グルタルアルデヒドのようなア
ルデヒド群の無毒性質を用いる化学的方法または加熱方
法のいずれかを用いることができる０本発明に於ては加
熱法が好ましい。この方法では、組成物を７０℃に１０
秒−２分間加熱する。加熱工程の効果は医薬品を含む乳
化滴表面の硬化である０時間および温度の変数を変化さ
せることによって、種々の表面硬さを有するミクロエマ
ルション滴を得ることができる。本発明のマイクロカプ
セル化滴の表面硬さの範囲は流体状乃至半固体すなわち
ゲル状乃至剛性状である。所望の度合の表面硬さが得ら
れた時、滴をエマルションから濾過し、食塩水または他
の適当な溶液で完全に洗浄した後、任意の通常の方法で
乾燥する。このマイクロカプセル化滴を、次に、最終生
成物中で適当な用量になるような量で食塩水または本発
明の平衡水相または本発明のコアセルベート相へ添加す
る。すぐ上で述べた組成物を用いる製剤の再構成過程中
に、所望ならば表面硬さの度合の異なるマイクロカプセ
ル化滴を種々の比率で配合することができる。別法では
、同じ表面硬さ度のマイクロカプセル化滴を本発明の非
経口用組成物の製造に用いることができる。上記工程の
終了後、組成物は静脈内注射または筋肉内注射または皮
下注射によって投与することができ、あるいは適当な容
器中で貯蔵することができる。
ル化製剤の随意の製造を提供する。本発明の医薬品供給
系のマイクロカプセル化持続（経時）放出性調合物（懸
濁液）を製造するため、グルタルアルデヒドのようなア
ルデヒド群の無毒性質を用いる化学的方法または加熱方
法のいずれかを用いることができる０本発明に於ては加
熱法が好ましい。この方法では、組成物を７０℃に１０
秒−２分間加熱する。加熱工程の効果は医薬品を含む乳
化滴表面の硬化である０時間および温度の変数を変化さ
せることによって、種々の表面硬さを有するミクロエマ
ルション滴を得ることができる。本発明のマイクロカプ
セル化滴の表面硬さの範囲は流体状乃至半固体すなわち
ゲル状乃至剛性状である。所望の度合の表面硬さが得ら
れた時、滴をエマルションから濾過し、食塩水または他
の適当な溶液で完全に洗浄した後、任意の通常の方法で
乾燥する。このマイクロカプセル化滴を、次に、最終生
成物中で適当な用量になるような量で食塩水または本発
明の平衡水相または本発明のコアセルベート相へ添加す
る。すぐ上で述べた組成物を用いる製剤の再構成過程中
に、所望ならば表面硬さの度合の異なるマイクロカプセ
ル化滴を種々の比率で配合することができる。別法では
、同じ表面硬さ度のマイクロカプセル化滴を本発明の非
経口用組成物の製造に用いることができる。上記工程の
終了後、組成物は静脈内注射または筋肉内注射または皮
下注射によって投与することができ、あるいは適当な容
器中で貯蔵することができる。
上記方法の別法では事実上同じ成分を用いる。
この別法では、４ ｗ ／ ｖ％アルブミン溶液へイソ
プロピルアルコールのようなアルコールを、２相液体水
性系が生ずるまで滴加する。２相を分離する。上層はコ
ロイドに富む相と言われ、コロイドに乏しい相として知
られる下層を捨てるかあるいは追加量のコアセルベート
系の製造のために後で用いるために貯蔵される。４ ｗ
／ ｖ％のレシチン粉末をコロイドに富む相中に溶解
し、アルブミン−レシチンベースのコロイドに富む相を
生成させる。使用すべき非経口用医薬品を該コロイドに
富む相に溶解する。好ましい方法に関して述べた方法に
従って好ましい組成物を製造する。ここで述べた別法を
用いる時、本発明の最終生成物をエマルションまたは懸
濁液として製造することもできる。
プロピルアルコールのようなアルコールを、２相液体水
性系が生ずるまで滴加する。２相を分離する。上層はコ
ロイドに富む相と言われ、コロイドに乏しい相として知
られる下層を捨てるかあるいは追加量のコアセルベート
系の製造のために後で用いるために貯蔵される。４ ｗ
／ ｖ％のレシチン粉末をコロイドに富む相中に溶解
し、アルブミン−レシチンベースのコロイドに富む相を
生成させる。使用すべき非経口用医薬品を該コロイドに
富む相に溶解する。好ましい方法に関して述べた方法に
従って好ましい組成物を製造する。ここで述べた別法を
用いる時、本発明の最終生成物をエマルションまたは懸
濁液として製造することもできる。
以下は、標準食塩水中および注射用の本発明の医薬品供
給系中へ添加された非経口用医薬品組成物の例である。
給系中へ添加された非経口用医薬品組成物の例である。
溶液中およびｐＨ７，４に於ける本発明中に溶解された
時の非経口用製剤の比較結果を下記第１表に示す 実験１ ジアゼパムの市販非経口用製剤（ｐＨ６，５）１０ＩＩ
ｌを、ｐＨを７．４に調節しである標準食塩水５ｃｃへ
滴加した。結果は下記第１表に示す。
時の非経口用製剤の比較結果を下記第１表に示す 実験１ ジアゼパムの市販非経口用製剤（ｐＨ６，５）１０ＩＩ
ｌを、ｐＨを７．４に調節しである標準食塩水５ｃｃへ
滴加した。結果は下記第１表に示す。
実験２
本発明のコロイドに富む相（ｐＨ７）１０ｔｓｌが入っ
ているガラス器へジアゼパムの市販非経口用製剤（ｐＨ
６，５）１０ｍＪを滴加した。結果は下記第１表に示す
。
ているガラス器へジアゼパムの市販非経口用製剤（ｐＨ
６，５）１０ｍＪを滴加した。結果は下記第１表に示す
。
実験３
ｐＨを７．４に調節した標準食塩水ＩＩＩＩｌヘフエニ
トインの市販非経口用製剤（ｐＨ１２，０） ５０ｍ
ｇを滴加した。結果は下記第１表に示す。
トインの市販非経口用製剤（ｐＨ１２，０） ５０ｍ
ｇを滴加した。結果は下記第１表に示す。
実験４
本発明のコロイドに富む相（ｐＨ７，４）１ｍＡ’へフ
ェニトインの市販非経口用製剤（ｐＨ１２，９）５０ｍ
ｇを滴加した。結果は下記第１表に示す。
ェニトインの市販非経口用製剤（ｐＨ１２，９）５０ｍ
ｇを滴加した。結果は下記第１表に示す。
実験５
ｐＨを７．４に調節した標準食塩水５ｃｃへ塩酸テトラ
サイクリンの市販筋肉内用製剤（ｐＨ２，０）１０ｍｇ
を添加した。結果は下記第１表に示す。
サイクリンの市販筋肉内用製剤（ｐＨ２，０）１０ｍｇ
を添加した。結果は下記第１表に示す。
実験６
本発明のコロイドに富む相（ｐＨ７，４）５ｃｃへメー
カーの指示によって再構成された塩酸テトラサイクリン
の市販筋肉内用製剤（ｐＨ２，０） ２５０−ｇを添加
した。結果は下記第１表に示す。
カーの指示によって再構成された塩酸テトラサイクリン
の市販筋肉内用製剤（ｐＨ２，０） ２５０−ｇを添加
した。結果は下記第１表に示す。
実験７
ｐＨを７．４に調節しである標準食塩水５ｃｃへ塩酸テ
トラサイクリンの市販静脈内用製剤（ｐＨ２，０）１０
０ｍｇを添加した。結果は下記第１表に示す。
トラサイクリンの市販静脈内用製剤（ｐＨ２，０）１０
０ｍｇを添加した。結果は下記第１表に示す。
実験８
本発明のコロイドに富む相（ｐＨ７，４）５ｃｃへメー
カーの指示により再構成された塩酸テトラサイクリンの
市販静脈内用製剤（ｐＨ２，０） ２５０ＩＩＩｇを添
加した。結果は下記第１表に示す。
カーの指示により再構成された塩酸テトラサイクリンの
市販静脈内用製剤（ｐＨ２，０） ２５０ＩＩＩｇを添
加した。結果は下記第１表に示す。
本発明の組成物を製造することができる製造法の実施例
は下記の通りである。
は下記の通りである。
大旌貫土
滅菌、発熱性物質を含まない水１００＋ｊ！へ、４ ｗ
／ ｖ％の卵レシチンを添加する。この混合物をレシ
チンが完全に溶解するまで激しく攪拌する。
／ ｖ％の卵レシチンを添加する。この混合物をレシ
チンが完全に溶解するまで激しく攪拌する。
次に、このレシチン溶液に１０−１２＋ｓｊ！のｎ−ブ
チルアルコールを加えた後、１−２時間激しく振盪する
。貯蔵期間の終わりには３相が生成していることが観察
される。コロイドに富む相からなる中間相を分液漏斗で
他の相から分離する０次にこの相に１−３ｇのヒト血清
アルブミンを溶解する０次に、この溶液を、溶液が２相
に分離し、該相の容積の増加が起こっていないことを視
察が示すまで４−１０℃で貯蔵する０次に分液漏斗で２
相を分離する。コアセルベート溶液１ｍｌ１に対してジ
アゼパム５ｍｇの最終濃度になるような量のジアゼパム
をコロイドに富む相へ添加する。この工程の後、コロイ
ドに乏しい（下）相をコロイドに富む相中へ混合する。
チルアルコールを加えた後、１−２時間激しく振盪する
。貯蔵期間の終わりには３相が生成していることが観察
される。コロイドに富む相からなる中間相を分液漏斗で
他の相から分離する０次にこの相に１−３ｇのヒト血清
アルブミンを溶解する０次に、この溶液を、溶液が２相
に分離し、該相の容積の増加が起こっていないことを視
察が示すまで４−１０℃で貯蔵する０次に分液漏斗で２
相を分離する。コアセルベート溶液１ｍｌ１に対してジ
アゼパム５ｍｇの最終濃度になるような量のジアゼパム
をコロイドに富む相へ添加する。この工程の後、コロイ
ドに乏しい（下）相をコロイドに富む相中へ混合する。
得られた混合物を、次に当業者に公知の乳化方法で処理
してマイクロエマルションを生成させる０次に、必要な
らば、該マイクロエマルションのｐＨを指示したように
希塩酸または水酸化ナトリウムの滴加によって７．３−
７．４に調節する。この製剤を、注射によって使用する
ための適当な容器に貯蔵する。
してマイクロエマルションを生成させる０次に、必要な
らば、該マイクロエマルションのｐＨを指示したように
希塩酸または水酸化ナトリウムの滴加によって７．３−
７．４に調節する。この製剤を、注射によって使用する
ための適当な容器に貯蔵する。
大立１
実施例１の方法に従う。但し、貯蔵または投与前に、組
成物を持続製剤を製造するために設計された方法にかけ
た。かくして、実施例１記載の製剤を７０℃に６０秒間
加熱する。得られたマイクロカプセル化滴をエマルショ
ンから分離し、滅菌水で完全に洗浄した後、完全に乾燥
し、溶液ｌｌｌ１１当たりジアゼパム５ｍｇを含む最終
製剤を与えるような量で非経口用の適当なビヒクルに溶
解する。
成物を持続製剤を製造するために設計された方法にかけ
た。かくして、実施例１記載の製剤を７０℃に６０秒間
加熱する。得られたマイクロカプセル化滴をエマルショ
ンから分離し、滅菌水で完全に洗浄した後、完全に乾燥
し、溶液ｌｌｌ１１当たりジアゼパム５ｍｇを含む最終
製剤を与えるような量で非経口用の適当なビヒクルに溶
解する。
この工程の終了後、組成物は注射によって投与されるこ
とができ、あるいは必要になるまで適当な容器に貯蔵さ
れることができる。
とができ、あるいは必要になるまで適当な容器に貯蔵さ
れることができる。
ス１」レー
実施例１の方法に従う、但し、ジアゼパムの代わりに市
販ジアゼパム製剤１ ｈｊ＋を用いる。
販ジアゼパム製剤１ ｈｊ＋を用いる。
（鋭化合物）。
大旋±↓
実施例２の方法に従う、但し、市販のジアゼパム非経口
製剤の代わりに５ｍｇのジアゼパムを用いる。
製剤の代わりに５ｍｇのジアゼパムを用いる。
ス財１１足
実施例１の方法に従う。但し、ジアゼパムの代わりに市
販フェニトイン製剤５０ｍｇ用いる。
販フェニトイン製剤５０ｍｇ用いる。
ス隻拠■
実施例２の方法に従う、但し、ジアゼパムの代わりに市
販のフェニトイン非経口製剤を用いる。
販のフェニトイン非経口製剤を用いる。
叉■貫１
実施例１記載の方法に従う、但し、鋭化合物として５０
ａ＋ｇのフェニトインを用いる。
ａ＋ｇのフェニトインを用いる。
大施■工
実施例２の方法に従う。但し、ジアゼパムの代わりに５
０ｍｇのフェニトインを鋭化合物として用いる。
０ｍｇのフェニトインを鋭化合物として用いる。
実施例９
実施例１の方法に従う。但し、７ｍｉ＋のジアゼパムを
用いる。
用いる。
実施例１０
実施例１の方法に従う。但し、ジアゼパムの代わりに市
販の塩酸テトジサイクリン筋肉内非経口製剤１００ｍｇ
を用いる。
販の塩酸テトジサイクリン筋肉内非経口製剤１００ｍｇ
を用いる。
実施例１１
実施例２の方法に従う。但し、ジアゼパムの代わりに市
販の塩酸テトラサイタリン筋肉内製剤１００ｎｇを用い
る。
販の塩酸テトラサイタリン筋肉内製剤１００ｎｇを用い
る。
実施例１２
実施例１の方法に従う。但し、ジアゼパムの代わりに結
晶性テトラサイタリン１００ｍｇを用いる。
晶性テトラサイタリン１００ｍｇを用いる。
実施例１３
実施例１２の方法に従う。但し、ジアゼパムの代わりに
、メーカーの指示により再構成された市販の塩酸テトラ
サイタリン静脈内製剤２５０ｍｇを用いる。
、メーカーの指示により再構成された市販の塩酸テトラ
サイタリン静脈内製剤２５０ｍｇを用いる。
スｆｆｉ
実施例１の方法に従う、但し、ジアゼパムをコアセルベ
ート系のコロイドに富む相に溶解するとき組成物の製造
が完了する。この製剤はその後すぐに投与または貯蔵の
用意ができた。
ート系のコロイドに富む相に溶解するとき組成物の製造
が完了する。この製剤はその後すぐに投与または貯蔵の
用意ができた。
Ｘ施五上ｌ
実施例１の方法に従う。但し、ジアゼパムの代わりにコ
ロイドフェニトインをコロイドに富む相に溶解したとき
、組成物の製造は完了する。その後すぐに、この製剤は
所要に応じて投与または貯蔵されることができる。
ロイドフェニトインをコロイドに富む相に溶解したとき
、組成物の製造は完了する。その後すぐに、この製剤は
所要に応じて投与または貯蔵されることができる。
大旅斑エエ
実施例１の方法に従う。但し、ジアゼパムの代わりにコ
アセルベート系のコロイドに富む相にテトラサイクリン
成分を溶解する。その後すぐに、製剤は投与または貯蔵
の用意ができた。
アセルベート系のコロイドに富む相にテトラサイクリン
成分を溶解する。その後すぐに、製剤は投与または貯蔵
の用意ができた。
尖旅貫土エ
コロイドに富む相をコロイドに乏しい相から分離する時
点まで実施例１の方法に従う。医薬品成分を溶解するた
めにコロイドに富む相を用いる代わりに、コロイドに乏
しい相を用いて医薬品成分を溶解する。かくして、市販
のトリメトプリムスルファメタゾール漫剤５Ｉ１１１を
コロイドに乏しい相１２５ｍｊ２中に完全に混合する。
点まで実施例１の方法に従う。医薬品成分を溶解するた
めにコロイドに富む相を用いる代わりに、コロイドに乏
しい相を用いて医薬品成分を溶解する。かくして、市販
のトリメトプリムスルファメタゾール漫剤５Ｉ１１１を
コロイドに乏しい相１２５ｍｊ２中に完全に混合する。
その後すぐに、製剤は注入の用意ができた。
大隻史土工
実施例１７の方法に従う。但し、医薬品をコロイドに乏
しい相中に混合した後、コロイドに富む相１２５ｍｇを
加え、製剤を乳化させる。その後すぐに、この組成物は
注入されることができる。
しい相中に混合した後、コロイドに富む相１２５ｍｇを
加え、製剤を乳化させる。その後すぐに、この組成物は
注入されることができる。
１１貫土工
実施例２の方法に従う。但し、ジアゼパムの代わりに０
．５−１．０ｍｇの範囲に任意の量のグルカゴンを用い
る。所望ならば、グルカゴン添加後の製剤に２’５−１
５０＋ｇの乳糖を加える。結果は下記第２表に示す。
．５−１．０ｍｇの範囲に任意の量のグルカゴンを用い
る。所望ならば、グルカゴン添加後の製剤に２’５−１
５０＋ｇの乳糖を加える。結果は下記第２表に示す。
大旌舅１工
実施例２の方法に従う。但し、ジアゼパムの代わりに０
．５ｍｇのグルカゴンを用いる。結果は下記第２表に示
す。
．５ｍｇのグルカゴンを用いる。結果は下記第２表に示
す。
ス１側［Ｌ上
実施例１の方法に従う。但し、医薬品成分（本実施例で
はジアゼパムの代わりに塩酸メチルドパである）の添加
前に１ｗ／ｖ％の尿素を添加する。
はジアゼパムの代わりに塩酸メチルドパである）の添加
前に１ｗ／ｖ％の尿素を添加する。
結果は下記第２表に示す。
１施１８
実施例１の方法に従う。但し、ジアゼパムの代わりに栄
養的に指示された量の１−トリプトファン、１−フェニ
ルアラニン、１−リジン、１−トレオニン、ｌ−バリン
、１−メチオニン、１−イソロイシン、１−ロイシンを
用いる。
養的に指示された量の１−トリプトファン、１−フェニ
ルアラニン、１−リジン、１−トレオニン、ｌ−バリン
、１−メチオニン、１−イソロイシン、１−ロイシンを
用いる。
去星■１ユ
実施例１の方法に従う。但し、ジアゼパムの代わりに、
栄養的に指示された量の砂糖およびコーンシロップをコ
ロイドに富む相から分離した後のコロイドに乏しい相へ
添加する。ポリ不飽和とうもろこし油、大豆油、大豆レ
シチン粉末、大豆レシチン、および所望ならば中鎖トリ
グリセリドをコロイドに富む相へ添加する。次に、両相
を混合し、公知の乳化方法のいずれかで乳化し、マイク
ロエマルションを生成スル。
栄養的に指示された量の砂糖およびコーンシロップをコ
ロイドに富む相から分離した後のコロイドに乏しい相へ
添加する。ポリ不飽和とうもろこし油、大豆油、大豆レ
シチン粉末、大豆レシチン、および所望ならば中鎖トリ
グリセリドをコロイドに富む相へ添加する。次に、両相
を混合し、公知の乳化方法のいずれかで乳化し、マイク
ロエマルションを生成スル。
Claims (21)
- （１）体組織のｐＨに於て非経口投与医薬品の可溶化お
よび供給のために有用な医薬品供給系であって、該系が
無毒性２相液体水性コアセルベート系から誘導され、コ
アセルベート系の第１相がコロイドに富み、半極性乃至
無極性でかつ油溶性および水不溶性の組成物を可溶化す
ることができ、コアセルベート系の第２相はコロイドに
乏しく、半極性乃至極性でかつ水溶性組成物を可溶化す
ることができかつ程度は少ないが水不溶性組成物を可溶
化することができ、上記コロイドに富む相は上記コロイ
ドに乏しい相に不溶でありかつ該相と平衡にあり、かつ
該２相液体水性系のコロイドに富む相中へとり入れられ
る薬品は非経口投与形式のために適した医学的に有用な
組成物を与える薬品供給系。 - （２）薬品成分が無毒性共溶媒を含む特許請求の範囲第
（１）項記載の薬品供給系。 - （３）共溶媒がプロピレングリコール及びアルコールか
ら選ばれる特許請求の範囲第（２）項記載の薬品供給系
。 - （４）コロイドに富む相が該２相液体水性系の０．５−
９９．５容量％を構成し、コロイドに乏しい相が９９．
５−０．５容量％を構成する、特許請求の範囲第（１）
項記載の薬品供給系。 - （５）２液相が水と燐脂質と界面活性蛋白質と無毒性ア
ルコールとを含む特許請求の範囲第（１）項記載の薬品
供給系。 - （６）燐脂質がレシチンである特許請求の範囲第（５）
項記載の薬品供給系。 - （７）蛋白質がアルブミンである特許請求の範囲第（５
）項記載の薬品供給系。 - （８）アルコールがｎ−ブチルアルコールである特許請
求の範囲第（５）項記載の薬品供給系。 - （９）系が持続放出性製剤として調合される特許請求の
範囲第（１）項記載の薬品供給系。 - （１０）系が即時放出性製剤として調合される特許請求
の範囲第（１０）項記載の薬品供給系。 - （１１）２相コアセルベート系がその成分部分、すなわ
ち水不溶性薬品がその中に取り入れられるコロイドに富
む相と水溶性薬品がその中に取り入れられるコロイドに
乏しい相とに分離され、該単一相が、非経口投与用に適
している、特許請求の範囲第（１）項記載の薬品供給系
。 - （１２）（ａ）燐脂質を水に溶解し、かつそれに燐脂質
−水溶液を混じり合わない３相に分離させ るような量のアルコールを添加する工程、 （ｂ）中間相を他の２層から分離する工程、（ｃ）この
中間相へ界面活性蛋白質を添加し、かつ得られた溶液を
、一方が相対的に半極 性乃至無極性でコロイドに富む相であり、 他方が相対的に半極性乃至極性でコロイド に乏しい相である２相に分離するまで、好 ましくは冷凍下に貯蔵する工程、及び （ｄ）該２相液体系のコロイドに富む相へ、薬品を、所
望の用量で該薬品成分を含む非経 口溶液を生ずるような量で添加する工程 とを含む薬品供給系の製造法。 - （１３）２相系へ医薬品成分と共に共溶媒を添加する特
許請求の範囲第（１２）項記載の製造法。 - （１４）共溶媒がプロピレングリコールおよびグリセリ
ンから選ばれる特許請求の範囲第（１３）項記載の製造
法。 - （１５）アルコールがｎ−ブチルアルコールである特許
請求の範囲第（１２）項記載の製造法。 - （１６）燐脂質がレシチンである特許請求の範囲第（１
２）項記載の製造法。 - （１７）蛋白質がアルブミンである特許請求の範囲第（
１２）項記載の製造法。 - （１８）コロイドに富む相中に薬品が可溶化された後に
２相を乳化させる特許請求の範囲第（１２）項記載の製
造法。 - （１９）２相液体系をその成分部分に分離し、かつ水不
溶性医薬品をコロイドに富む相中へ添加し、かつ水溶性
薬品をコロイドに乏しい相中へ添加し、該単一相が非経
口投与用に適している特許請求の範囲第（１２）項記載
の製造法。 - （２０）持続放出性調合物の形で組成物を製造する特許
請求の範囲第（１２）項記載の製造法。 - （２１）即時放出性調合物の形で組成物を製造する特許
請求の範囲（１２）項記載の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89684486A | 1986-08-14 | 1986-08-14 | |
| US896844 | 1986-08-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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