JPS6363671A

JPS6363671A - ５−アミノエチルオキサゾリジン−２−オン誘導体、その製法およびその治療的用途

Info

Publication number: JPS6363671A
Application number: JP62221164A
Authority: JP
Inventors: ミッシェル　ラングロワ; アレン−ルネ　スコーフス; ジャン−フランソワ　リュミイグニイ; フィリップ　ドステル; マルジェリタ　ストロラン−ベネデティ; パトリス　ルナール
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1986-09-03
Filing date: 1987-09-03
Publication date: 1988-03-22
Also published as: FR2603279B1; FR2603279A1; ZA876485B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［技術分野］本発明は新規なオキサゾリジン−２−オン類、その製法
ならびにその治療的使用に関する。

［構　　　　成コ本発明のオキサゾリジン−２−オンは、より正確には下
記の式で示される。

ここにおいてＲ工は水素原子、１〜４個の炭素原子から
なるアルコキシ基、特にメタ位のメトキシ基、トリフロ
ロメチル基、特にメタあるいはパラ位のトリフロロメチ
ル基、あるいは１〜２個のハロゲン原子、特にメタ位お
よび／又はパラ位のハロゲン原子を示し、対（Ｒｚ＊Ｒ
３）は（Ｈ，Ｈ）。

（Ｈ，Ｃ，−Ｃ，のアルキル）、（Ｃ１−０４のアルキ
ル。

Ｃニー０４のアルキル）の１つを意味している。

また、本発明はこれらオキサゾリジン−２−オン類の、
無機または有機の酸付加塩にも及ぶ。

上述の化合物（Ｉ）はそれらの分子に２個の不整炭素を
持っている結果として、以下にＩＡ（＋ＣＩ　Ａ（−）
、Ｉ　Ｂ（＋）ならびにＩＢ（−）と記号化した４種の
立体異性体の混合物の形態で存在する。ここで記号Ａは
エリスロ型（エリトロ型）の相対構造に相当しており、
記号Ｂはトレオ型の相対構造に相当している。この混合
物は２対のラセミ型の偏左右異性体、つまりニリスロ型
の対Ｉ　Ａ（＋）、　　Ｉ　Ａ（−）ならびにトレオ型
の対Ｉ　Ｂ（＋）、　　Ｉ　Ｂ（−）に分けることが可
能であり、それらはまたＩＡ（±）とＩＢ（±）により
記号が可能で、各対それ自身は分割して相当する鏡像体
に分離される。

かくして本発明は、構造式（Ｉ）の４種の立体異性体の
混合物の各々、相当するラセミ体の偏左右異性体の対の
各々、ならびに各対に相当する鏡像体の各々つまりかか
る立体異性体の各々を包含する。

構造式（Ｉ）の化合物を製造するための本発明の方法は
下記の通りである。

１上皮■く亙と二、一般式（ｎ）ｒＯ＋Ｈ，（■）Ｒ工（Ｒ工は構造式（Ｉ）の場合と同じ）で示されるアニリ
ン類を、式（ｍ）で示される１、２−エポキシブタン−
３−オールの４つの立体異性体の混合物と縮合する。

ＩＪこの縮合は、有機溶媒中での加熱によって、特にイソプ
ロパツールの様な有機ヒドロキシル化溶媒中での還流に
よって好ましい結果を得る。

式（ＩＩＩ）の４つの立体異性体の混合物は、次式（Ｉ
Ｖ）のラセミ体であるブドー３，４−エン−２−オール
のエポキシ化により得られる。

ＣＨ／／＼、Ｃ）！、＝ＣＨＣＨ，（ｒＶ）このエポキシ化が実施されるために、メタ−クロロパー
オキシ安息香酸のようなエポキシ化剤を使用し、操作は
室温で、塩化メチレンのような有機溶媒中で好んで実施
される。

（以下余白）１１段■旦五旦工、第１段階で得た一般式（Ｖ）の４種
の立体異性体の混合物の各々は、ＣＨ（Ｒユは式（Ｉ）におけるものと同じ）ナトリウムエト
キサイドの存在下に、望ましくは有機溶媒中での加熱下
に、特にトルエン中での環流下に環化を行ない、次式（
ＶＩ）の４種の立体異性体の混合物に導く。

（Ｒ１は式（Ｉ）におけるものと同じ）星主度限堡亙と
互、式（ＶＩ）の４種の立体異性体の混合物の各々は、
中等度の圧力の下でシリカカラムクロマトグラフィーに
かけられ、その混合物を２対のラセミ体の偏左右異性体
、つまり、（より極性の低い）エリスロ型の相対的構造
を持つ対ＶＩＡ（＋）／ＶＩＡ（−）（あるいはＶＩＡ
（±）〕と、（より極性の強い）トレオ型の相対的構造
を持つ対ＶＩＢ（＋）／ＶＩＢ（−）（あるいは■Ｂ（
±）〕に分離する。

第４段階において、それぞれの対ＶＩＡ（±）および■
Ｂ　（±）は、相当する鏡像異性体に分割される。

エリスロ型の対ＶＩＡ（±）の分割は、たとえば、下記
の式（■）に従ってピリジン中で塩化フェノキシ−２−
プロパノイル（＋）（■）の助けを借りたエステル化に
より実施される。

ＣＨＶＩ’Ａこのニスチル化に続く対のエステル鏡像異性体〜１’Ａ
の中等度の圧力下のシリカカラムクロマトグラフィーに
よる分離は、一方ではより極性の低いエステル鏡像異性
体■’　Ａ　（＋　）を。

そしてもう一方ではより極性の強いエステル鏡像異性体
■’Ａ（−）に導く。かくして分離された２種のエステ
ル鏡像異性体■″Ａ（＋）と■′Ａ（−）は、それから
、たとえばＮａＯＨ中で、けん化されて、それぞれ鏡像
異性体ＶＩＡ（＋）と鏡像異性体〜丁Ａ（−）を得る。

トレオ型の対ＶＩ　Ｂ　（４−）の分割は、下記の式（
Ｘ″ｉｆ）に従って、ピリジン中で、α−メトキシ−α
−トリフルオロメチルフェニルアセチルクロライド（−
）（■）の助けによるエステル化により実施する９（以下余白）このエステル化に続く対のスレオ型部左右異性体■“Ｂ
の中等度の圧力下のシリカカラムクロマトグラフィーに
よる分離は、一方ではより極性の低いエステル鏡像異性
体■’Ｂ（＋）、そして他方はより極性の強いエステル
鏡像異性体ＶＩ’Ｂ（−）に導く、かくして分離された
２種のエステル鏡像異性体■’Ｂ（＋）と■’Ｂ（−）
は、それから、たとえばＮａＯＨ中で、けん化されて、
　　−それぞれ鏡像異性体ＶＩＢ（＋：ｌと鏡像異性体
ＶＩＢ（−）を得る。

さらに、この時点で、鏡像異性体■Ａ　（＋　）、■Ａ
（−）、ＶＩＢ（＋）ならびにＶＩＢ（−）の絶対配位
は、これら鏡像異性体のα−フニニルーブチリックアン
ヒドリドの部分動力学的分割法（Ｒ。

Ｗｅｉｄ＋ａｎｎ、　Ａ＋Ｒ，５ｃｈｏｏｆｓならびに
Ａ、）Ｉｏｒｅｕｔ　Ｃｏｍｐしｅｓ　Ｒｅｎｄｕｓ　
Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、、パリ、シリーズ■。

！　９８４４３１９ページと引用文献）により測定した
ことを明らかにすべきであろう。

かくして；一鏡像異性体■Ａ（＋）には絶対配位（Ｓ、Ｒ）を割当
てた。

一鏡像異性体■Ａ　（−）には絶対配位（Ｒ，Ｓ）を割
当てた。

一鏡像異性体ＶＩＢ（＋）には絶対配位Ｃ５，Ｓ）を割
当てた。

一鏡像異性体ＶＩＢ（−）には絶対配位（Ｆｌ、Ｒ）を
割当てた。

第５段階において、立体異性体■Ａ（−４−）、■Ａ（
−）、　■Ｂ（＋）ならびに■Ｂ（−）のそれぞれのメ
シル化体（ｍｅｓｙ　１ａｔｅ）を、特にこれらの立体
異性体とハロゲン化メシルの反応により製造する。結果
得られるメシル化体は下記の一般式（ＩＸ）に相当する
。

υ ［ＩＸＡ（＋）、ＩＸＡ（−）、ＩＸＢ（＋）ｏｒｌＸ
Ｂ（−）］（Ｒ□は式ＣＩ）のものと同じ、ＭＳはメシ
ル基を示す）この反応はトリエチルアミンのような有機塩基の存在下
に、望ましくは有機溶媒、特に塩化メチレンの様なハロ
ゲン化有機溶媒中で実施される。

第６すなわち最後の段階において、前の段階で得た各メ
シル化立体異性体は、随意に有機溶媒そして特にエタノ
ールあるいはイソプロパツールのようなヒドロキシル化
有機溶媒の存在下に、下記の式の化合物と反応させ、〔ここで、対（Ｒ，、Ｒ３）は式（Ｉ）のものと同じ〕
式（Ｉ）に相当する立体異性体に導く、化合物（Ｘ）に
よる求核置換は配位の逆転を生ずることを指摘すべきで
あろう。より正確にいうと、−絶対配位（Ｓ、Ｒ）のメ
シル化立体異性体ＩＸＡ（＋）からは、絶対配位（Ｓ、
Ｓ）のトレオ型立体異性体（＋）［Ｉ　Ｂ　（＋）］を
得、−絶対配位（Ｒ，Ｓ）のメシル化立体異性体ＩＸＡ
（−）からは、絶対配位（Ｒ，Ｒ）のトレオ型立体異性
体（−）［Ｉ　Ｂ　（−）］を得、−絶対配位（Ｓ、　
Ｓ）のメシル化立体異性体ＩＸＢ（＋）からは、絶対配
位（Ｓ、Ｒ）のエリスロ型立体異性体（＋）［ＩＡ（＋
）］を得、そして、一絶対配位（Ｒ，Ｒ）のメシル化立体異性体１ＸＢ（−
）からは、絶対配位（Ｒ，Ｓ）のエリスロ型立体異性体
（−）ＣＩＡ（−）］を得た。

−変法において、式（Ｉ）の化合物は次のようにして製
造できる。

（以下余白）上に定義した最初の４段階を、下記の一般式（ｎａ）で
示される化合物を出発物質として用いて繰返す。

（ここで、ＲＬｌは式（Ｉ）においてＲ工に与えた意味
の１つのみを表わす。）それは下記の式の４稚の立体異
性体を導く。

（ここで、Ｖｌは式（Ｉｌａ）におけるものと同じ）そ
れから、これら４種の立体異性体は、−それぞれ上に記
述した第５と第６段階の処置をして下記の式の４種の立
体異性体に導くか、［ここで、Ｒ′□は式（Ｉｌａ）で
与えた１つの意味を持ち、そして対（Ｒ２−Ｒ３）は式
（Ｉ）のものと同じ意味を持っている。］ −あるいはそれぞれ説ベンゾイル化されて下記の式の４
種の立体異性体に導く。

この脱ベンゾイル化は、炭素上に担持されたパラジウム
のような水素化分解触媒の存在下に望ましくはエタノー
ルのようなヒドロキシル化有機溶媒のような有機溶媒中
において、水素気流下の水素化分解で実施し得る。

この説ベンゾイル化に続いて、下記の一般式（ＸＩＩ）
　（７）化合物により、立体異性体Ｘ［Ａ（＋）（Ｓ、
Ｒ）、ＸＩ　Ａ　（−）（Ｒ，Ｓ）、ＸＩ　Ｂ　（＋）
（Ｓ、Ｓ）、ＸＩ　Ｂ　（−）（Ｒ，Ｒ）のフェノール
基のアルキル化を行なう。

ｉ（Ｈ，−Ｘ　　　（Ｘｌり［ここで、Ｒ′、は式（Ｉｌａ）で与えたＲ′、の意味
を除いて、式（Ｉ）のＲｉと同じ意味を持ち、そしてＸ
はハロゲン原子のような容易に除去される基である。コこのアルキル化は、有機溶媒、持にアセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドあるいはブ
タン−２−オンのような極性有機溶媒中で、特に炭酸カ
リウムの様な無機塩基の存在下に好都合に実施される。

このアルキル化により、それぞれ下記の式の４種の立体
異性体が得られる。

（ここで、Ｒ“、は式（Ｘ１１）におけるものと河じ）
それから、これら４糎の立体異性体をそれぞれ先に記述
した第５と第６段階の処理をほどこし、下記の式で示さ
九る４種の立体異性体に導く。

（ここで、Ｒ１＋、は式（Ｘ［ｌ）におけるものと同じ
意味を持ち、対（Ｒ２，Ｒ３）は式（Ｉ）におけるもの
と同じ意味を持つ。）下記ならびに以後の中で、次のことを明記すべきであろ
う６即ち１本発明による化合物の絶対配位を（Ｓ、Ｒ）
と記号化する場合、これは、オキサゾリジノン環の不整
炭素はＳの配位を持ち、他の不整炭素はＲの配位を持つ
ことを意味する。

同様にして、本発明の化合物の絶対配位を（Ｒ。

Ｓ）と記号化する場合、これは、オキサゾリジノン環の
不整炭素はＲの配位を持ち、他の不整炭素はＳの配位を
持つことを意味する。

以下の製造法は、本発明を説明するための例として示す
ものである。

［実　施　例〕実施例１４種の１．２−エポキシブタン−３−オール立体異性体
［ＩＩ［］（コード番号７９０２５５）の混合物の合成
。

１００ｍｊ２のＣ１（２Ｃｆ１．中３３．３ｇ（０，４
６モル）のブドー３゜４−エン−２−オールを含む溶液
を、２５０ｍＲのＣＨ２ＣＱ２中８３．６ｇ　（０，４
８モル）のメタクロロパーオキシ安、ワ、香酸を含む０
℃に冷却した溶液中に清下して混和する。２０℃で２０
時間撹拌した後、部分的にゲル化した溶媒を一１８℃に
冷却して濾過する。Ｌｏｇの固型Ｎａ２Ｃｏ、の存在下
に有機相を３０分撹拌する。？ｊ通過後非常に軽度の減
圧下に蒸発させて、期待する混合物に対応して６５％の
トレオ異性体と３５％のエリスロ異性体からなる３６ｇ
の淡黄色の油（収率：８８％）を回収する。

実施例２４種の１−［４−（３−クロロベンジルオキシ）フェニ
ルアミノコブタン−２，３−ジオール立体異性体［Ｖ］
（コード番号３４０２４５）の合成。

８５０ｔＱのインプロパツール中に５０ｇ（０，２１モ
ル）の４−（３’−クロロベンジルオキシ）アニリンと
２１．６ｇ（０，２４モル）の実施例１において得た混
合物とを含む溶液を、６時間３０分環流する。インプロ
パツールを溜去して、粗混合物をフラッシュシリカクロ
マトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２゜−Ｃ）’、、
ＯＨ：　９７−３　）により精製し、期待する生成物に
相当する融点９５−９６℃の白色固体３４ｇ（収率：４
９％）を回収する。

実施例３４種の３−［４−（３−クロロベンジルオキシ）フェニ
ル］５−（Ｉ−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２
−オン立体異性体［ＶＩ］の製造。

実施例２において得た混合物の３３．４［（０，１０モ
ル）を含有するトルエン６００ｍΩの溶液から、アルゴ
ン雰囲気下に溶媒ＩＳＯｍｕを溜去する。それから続け
て、１５ｇ（Ｉ５，５ｍｊ２　；　０．１２７モル）の
炭酸エチルとＥｔＯＮａのＩＭ無水ＥｔＯＨ溶液３．４
ｍｕを加える。

還流４時間３０分後に閉環反応は完了する。反応溶媒を
濃縮して、３００ｍＱのメチルエチルケトンで抽出する
。　２ＮＨＣＱで洗浄した後、次に飽和Ｎａｌ溶液を用
いて期待する生成物に相当する褐色の固体３５ｇを回収
する。

実施例４２対のラセミ型部左右異性体［■Ａ（±）と■Ｂ（±）
コの３−［４−（３−りＯロペンジルオキシ）フェニル
１５−（Ｉ−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−
オン［ＶＩ］の分離。

実施例３において得た混合物を中程度の圧下にクロマト
グラフィーにかけ（溶出液：酢酸エチル−ヘプタン：　
７Ｏ−３０）、５ｉｎ２板上で異なる移動度をもつ次の
２種の生成物を分離する。

−移動度の高い（極性の低い）生成物−二すスロ型相対
配位のラセミ型部左右異性体からなる融点８８℃の白色
固体［ＶＩＡ（±）；コード番号：３００８６８コ１１
．４ｇならびに、 −移動度の低い（より極性の強い）生成物−トレオ型相
対配位のラセミ型部左右異性体からなる融点１１４．り
℃の白色固体［ＶＩ　Ｂ　（±）；コード番号：　３０
０８６９］１８．７ｇ。

実施例５３−［４−（３−クロロベンジルオキシ）フ二ニル］５
−（Ｉ−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
［ＶＩ］のラセミ型トレオ偏左右異性体［ＶＩＢ（±）
；コード番号：　３００８６９］の分割。

実施例４において得た対のＶＩＢ（±）の１１．２ｇ（
０，０３２ｍｏＱ）を、９　ｇ（０，０３５ｍｏＱ）の
α−メトキシα−トリフルオロメチルフェニルアセチル
クロリド（［αコせ　＝−１３４，６°（Ｃ＝５．２　
；　ＣＣＱ、））と３Ｏｎ＋Ｑのピリジンを入れたアル
ゴン気流中のフラスコに、０℃で一部分づつ添加する。

２５ｍｆｌのピリジンの助けを借りて可溶化した後、１
．２ｇ（０，０１４モル）の４−ジメチルアミノピリジ
ンを添加する。室温で６０時間撹拌した後反応は完了す
る。

反応混合物を５０ｍｆｆ１の水の中に注入し、エーテル
で３回抽出する。有機相を２　Ｎ−ＨＣＱで３回、次に
飽和ＮａＨＣＯ，溶液で洗浄して、Ｍ　ｇ　Ｓ　ＯＩ上
で乾燥して情夫する。

得た粗混合物を中等度の圧力下にシリカカラムクロマト
グラフィー（溶出液＝酢酸エチルーヘキサン：５Ｏ−５
ｏ）にかけ、油状の２種の分離したＭｏ５ｈｅｒエステ
ルＶＩ’Ｂ（＋）とＶＩ’Ｂ（−）を得る。

一エステル鏡像異性体■“Ｂ　（＋　）　［ＳｉＯ，板
上での移動慶大］ニア−９ｇ　；　［ａ　］”ｏ　　＝上２５．３°（Ｃ＝
１．０　；　ＣＨ２ＣＱ２）−エステル鏡像異性体’ｖ
１’　Ｂ　（）　［ＳｉＯ□板上での移動炭車コニ１．６ｇ　；　［α］ｙ　　＝−７３，７°（Ｃ＝　１
．１　；　ＣＨ２ＣＱ２）。

−１０℃に冷却した３、６ｇ（０，００６４モル）のエ
ステル鏡像異性体ＶＩ”Ｂ（＋）含有５０ｍｆｌＣＨ３
０）１溶液に２Ｎ・ＮａＯＨ４、８ｍｇを添加する。２
０℃で８時間の撹拌の後にけん化は完了する。冷却濃縮
後、反応溶媒を１６０ｍＡのメチルエチルケトンと５０
ｍｆｌの氷水の混合物で希釈する。デカンテーション後
、有機相を飽和ＮａＣＱ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で
乾燥した後情夫する０通過クロマトグラフィー（溶出液
＝酢酸エチルーヘキサンニア０−３０）により２ｇの白
色固体（ｍ点＝９０℃）を回収する。それは３−［４−
（３−クロロベンジルオキシ）フェニルコ５−（Ｉ−ヒ
ドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オンのトレオ鏡
像異性体（＋）［ＶＩ　Ｂ　（＋）　；コード番号：　
３００８７２］ −［α］＾　＝　＋　３９．５”　（Ｃ＝　１．０３　
；　ＣＨ，ＣＱ□）−絶対配位：　（Ｓ、　Ｓ）である。

エステル鏡像異性体ＶＩ’Ｂ（−）の前記と同じ条件下
のケン化は、３−［４−（３−クロロベンジルオキシ）
フェニル］５−（Ｉ−ヒドロキシエチル）オキサゾリジ
ン−２−オンのトレオ鏡像異性体（−）［ＶＩ　Ｂ　（
−）　；コード番号：　３００８７３］−融点：９０℃ −［αコ％’　　＝−４１，５°（Ｃ＝　１．０１　；
　ＣＨ２Ｃｆ１．）。

を与える。

実施例６３−（４−（３−クロロベンジルオキシ）フェニルコ５
−（Ｉ−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
［■コのラセミ型エリスロ偏左右異性体［■Ａ（±）；
コード番号：　３００８６８］Ｃ７）分割。

実施例４で得た６、１５ｇの対ＶＩＡ（±）を３０ｍｆ
ｉのピリジンに溶解した溶液を、４．２５ｇ（０，０２
３モル）の２−フニノキシプロバノイルクロリド（［α
コせ　＝　＋　２６．３＠（Ｃ＝　１．０　；　ＣＨ２
Ｃｆ１□））と６．６５ｇ（０，０００５３モル）の４
−ジメチルアミノピリジンとを含有する０℃のピリジン
５０ｍＱ溶液中に、３０分かけて加える。２０℃で１６
時間の撹拌の後にエステル化反応は完了する０反応溶媒
は実施例５のエステル化の場合と同様に処理する。中程
度の圧力下でクロマトグラフィー（溶出液＝酢酸エチル
ーヘキサン：４Ｏ−６０）により下記を回収するニーエステル鏡像異性体’ｉ’Ｉ　’　Ａ　（＋　）　［
５１０２板上での移動慶大］：３．５１ｇ　：　　［αコせ　　＝＋３７．６°（Ｃ＝
１．０　：　ＣＨ，ＣＱよ）；ならびに一エステル鏡像異性体ＶＩ’Ａ（）ＣＳｉＯｚ板上での
移動炭車］：３．６６ｇ　：　［ａ　］甘せ　　１４．２°（Ｃ，１
，０；　ＣＨ，ＣＱ２）。

実施例５と同じ操作条件下、２０℃で２時間。

これらニスチル鏡像異性体を２　Ｎ−ＮａＯＨ（Ｉ，３
当量）によりけん化し、ひきつづいて常法による酢酸エ
チル抽出によりそれぞれ以下のものを分離した。

−３−［４−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル］
５−（Ｉ−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オ
ンのエリスロ鏡像異性体（＋）［ＸＴＡ（＋）；コード
番号：　３４０１７？］　：・融点ニア８℃ ・［’ａ］”ｒ　　＝　＋１６．６°（ｃ　＝　ｔ、ｃ
　；　ＣＨ２ＣＥＩ、）・絶対配位：　（Ｓ、　Ｒ）　
；および −３−４４−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル］
５−（Ｉ−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オ
ンのエリスロ鏡像異性体（−）［■Ａ（−）；コード番
号：　３４０１７６］　：・融点ニア８℃ ・［αコ％’　　＝　　　１６．２°（Ｃ＝　１．０　
；　ＣＨ，Ｃ４，）・絶対配位：　（Ｒ，Ｓ）。

前記実施例１から６よりなる方法を採用するが、適当な
試薬で出発することにより、他の化合物（■）も得られ
る。

次の表１に実施例５と６において製造した鏡像異性体の
物理化学的性質を示す。

実施例７３−［４−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル１５
−（Ｉ−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
のトレオ型鏡像異性体（−）（Ｒ。

Ｒ）メシレート［ＩＸＢ（−）；コード番号：　３４０
２７０コの製造。

実施例５において製造したコード番号３００８７３の鏡
像異性体１５ｇ（４３ｍモル）を含有するＩＳＯｍＱの
ＣＨ，Ｃ４，の溶液を入れた５００ｍＱフラスコ中に、
７．４（（５ｍＱ、　６５ｍモル）の塩化メシル（塩化
メタンスルホニルのことである）を注ぐ、−１０℃に冷
却した後、６．５ｇ（９ｍＱ、　６５１１１モル）のト
リエチルアミンをアルゴン雰囲気下に滴下する。

室温で１時間撹拌後に反応溶媒を氷／水混液上に注ぎ、
ＣＨ２ＣＱ２で３回抽出する（Ｉ５０ｍΩ）。有機相は
飽和ＮａＨＣＯ，溶液（５０ｍＲ）、次に飽和ＮａＣｆ
１溶液（２Ｘ　５０ｍＱ）により洗浄する。

ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過ならびに減圧下で情夫の後、
期待した立体異性体に相当する１８ｇの白色固体を回収
する。

一融点：１１７℃ −［α］賃　＝−４５，２°（Ｃ＝＝　１　：　ＣＨ，
ＣＩ２□）。

実施例８３−（４−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル１５
−（Ｉ−ジメチルアミノニチル）オキサゾリジン−２−
オンのエリスロ型立体異性体（−）（Ｒ，Ｓ）［Ｉ　Ａ
（−）　：コード番号２００５６２］の製造。

実施例７において得た′メシレートの８．２ｇ（Ｉ９，
５＋ａモル）と３０ｍｆｆ（＝０．４５モル）のジメチ
ルアミンを入れたステンレス鋼の「ボンベ」を１００℃
に熱する。

４．１０’Ｐａの圧力下に４時間撹拌した後、反応溶媒
を濃縮する。

回収した沈殿物をフラッシュシリカカラムクロマトグラ
フィー（溶出液：　Ｃ）！２Ｃ２□−ＣＢ、Ｏ）＋　：
　９６−４）により精製する。

かくして、期待した生成物に相当する４、２ｇの無色の
生成物を回収する。

実施例９３−［４−ヒドロキシフェニル］５−（Ｉ−ヒドロキシ
エチル）オキサゾリジン−２−オンのトレオ型鏡像異性
体（−）（Ｒ，Ｒ）［Ｘ［Ｂ　（−）：コード番号３４
０３１５］の製造。

実施例５において製造したコード番号３００８７３の鏡
像異性体３９．３ｇ（０，１２５モル）を、９５％エタ
ノール３５０＋Ｑ中に４ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ＠：懸濁し
た液の入った１リツトルフラスコ中に加える。水素雰囲
気下で２時間強く撹拌して水素化分解反応を完了する。

触媒を濾過により回収してろ液を減圧下に情夫して、結
晶化する淡黄色の油を得る。

ペンタン中で１時間撹拌して、期待する生成物に相当す
る２７ｇ（収率９７％）の白色固体を得るニー融点：１
４９℃　　　　′ −［αコせ　＝＝−７３，２＠（Ｃ＝１．０　：　ＣＨ
，ＯＨ）。

３−［４−ヒドロキシエチルコ５−（Ｉ−ヒドロキシエ
チル）オキサゾリジン−２−オンの他の鏡像異性体は、
適切な試薬から同様な工程により得られ、下記の表３に
入れである。

実施例１０３−Ｃ４−（３−メトふジベンジルオキシ）フェニル１
５−（Ｉ−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オ
ンのトレオ型鏡像異性体（Ｒ，Ｒ）（−）Ｉｌｌコード
番号：　２００４３６］の製造。

コンデンサーを装着したフラスコ中に、順次。

ｌ　ｇ（０，００４５ｇモル）の３−（４−ヒドロキシ
フェニル）５−（Ｉ−ヒドロキシエチル）オキサゾリジ
ン−２−オン［Ｘ［］（コード番号３４０３１５）、１
５ｒａＱのアセトニトリル、１．２ｇ（０，００８９モ
ル）の細かく砕いたに、Ｃｏ、、０．１ｇのＫＩ、そし
て０．７５＋ｍｆｆ１（０，７７ｇ、０．００５モル）
の３−メトキシ−１−クロロメチルベンゼンを入れる。

３時間環流下に撹拌した後。

無機物を焼結ガラスで濾過し、ろ液を１５０ｍｇの水で
希釈する。傾斜分離した水層をＣＨ，ＣＭ□（２ｘ　ｓ
ｏｍＱ）で抽出する。有機相を飽和ＮａＣＱ溶液で洗浄
し、　ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、情夫する。

回収した白色固体はフラッシュシリカクロマトグラフィ
ー（溶出液：　ＣＨ１ＣＩ！、　−ＣＨ，０）１　：　
９６−４　）により精製する。情夫後１期待する生成物
０．９３ｇ（結晶化、無色）を回収する。

一収率：５２％一融点＝１１６℃ −［α］甘　＝−４１，９°（Ｃ＝　１　：　Ｃ）ｌ、
Ｃ４，）−〇工５）ＩｚｚＮＯｓ　：　３’＄２．３６
６の元素分析値。

ＣＨＮ計算値（％）　　　６６．４６　　６，１６　　４．０
８実測値（％）　　　６６．７１　　６，４３　　４．
３０適切な試薬から出発して、上に例示した方法により
他の化合物が得られ、そのいくつかを下記の表２に示す
。

（以下余白）〔用　　途〕本発明に基く化合物は実験動物において試験され、薬理
学的活性、とりわけてモノアミン酸化酵素、特にＢ型モ
ノアミン酸化酵素の阻害活性を示している。

この活性は、Ｊ　、　Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、、１９ｇ３，３５゜１６１−１６５中にＰ、Ｄｏｓｔ
ｅｒｔらにより記述された試験法の使用により顕著であ
る。この試験法は、特に６０分の前培養の有無で実施す
る酵素的試験に基いており、ラットの脳のＭＡＯ−Ａな
らびにＭＡＯ−Ｂに関する阻害効果の試験管内測定を可
能としている。

下記の表４は、組織１ｇ／１６−リン酸ｍ衝液ＰＨ７，
４のラット全脳磨砕液に前述の試験法に従って本発明の
多くの化合物（Ｉ）を適用した際の、Ａ型ならびにＢ型
のＭＡＯに対する５０％阻害濃度（ＩＣＡＯ）を示して
いる。

表　　４（Ｉ４ｃ）フェニルエチルアミン＝１２μＭをＡ型とＢ
型の阻害の試験用に使用した。

表４から、本発明による化合物（Ｉ）がＭＡＯ阻害活性
を有し、特にエリスロ配位（Ｒ、Ｓ）（−）あるいは（
Ｒ”、Ｓ”）（±）の化合物が強力であって、Ｂ型ＭＡ
○の選択的阻害剤であることがわかる。

さらに、ラットにおい実施した亜急性１５日間毒性試験
は、本発明に基く化合物（Ｉ）ならびにその薬剤学的に
許容される酸の付加塩の低毒性を明らかにしている。

前述の事柄から、本発明の化合物（Ｉ）ならびにそれら
の薬剤学的に許容される酸付加塩は、治療的用途、とり
わけてモノアミン酸化酵素、特にＢ型のモノアミン酸化
酵素の阻害剤としての用途が予見される。したがって、
これらの化合物ならびに塩を、うつ病、パーキンソン氏
病ならびに、特に老化と結びつく神経失調の治療のため
の医薬品の開展に用い得るであろう。

本発明は、それらの活性成分として本発明による化合物
ＣＩ）ならびにそれらの薬剤学的に許容可能な酸付加塩
の中の少なくとも１つを、薬剤学的に許容可能な担体と
共に含有する医薬品組成物に及ぶ、これらの組成物は、
圧縮錠剤、糖衣錠あるいはゼラチン被覆火剤の形で、例
えば５０＋ａｇ／日までの範囲の活性成分の１日１回ま
たは２回投与の投与量で経口的に、３００ｍｇまでの活
性成分を含有する坐剤の形で（Ｉ日１個あるいは２個）
、あるいはさらに３００ｍｇまでの活性成分を含有する
注射可能な溶液の形で（Ｉ日１回から２回の注射）投与
されるであろう、。

Claims

【特許請求の範囲】１、下記の一般式（ I ）で示される４種の立体異性体
の混合物、相当するラセミ体の偏左右異性体の対のそれ
ぞれ、ならびにそれぞれの対に相当する鏡像異性体のそ
れぞれ、つまりかかる各立体異性体ならびにそれらの有
機および無機の酸付加塩 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）ここでＲ＿１は水素原子、１〜４個の炭素原子からなる
アルコキシ基、トリフルオロメチル基、または１個また
は２個のハロゲン原子を示し、対（Ｒ＿２、Ｒ＿３）は
（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）、（Ｃ＿
１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）のいず
れか１つを示す。２、Ｒ＿１がメタ位の塩素原子あるいはメトキシ基をあ
らわし、対（Ｒ＿２、Ｒ＿３）が（ＣＨ＿３、Ｈ）、（
ＣＨ＿３、ＣＨ＿３）、（Ｈ、Ｈ）のいずれか１つであ
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の混合物
、対および鏡像異性体、すなわち（ｏｒ）立体異性体。３、エリスロ型相対配位である特許請求の範囲第１項ま
たは第２項の対および鏡像異性体、すなわち立体異性体
。４、絶対配位（Ｒ、Ｓ）（−）の特許請求の範囲第３項
記載の鏡像異性体、すなわち立体異性体。５、特許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれかの項
に記載された混合物、対、あるいは鏡像異性体あるいは
それらの薬剤学的に許容可能な酸の塩および薬剤学的に
許容可能なキャリヤよりなることを特徴とするとりわけ
、モノアミン酸化酵素、特にＢ型のモノアミン酸化酵素
の阻害剤として作用する医薬品組成物。６、下記の一般式（Ｘ）で示される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）〔対（Ｒ＿２、Ｒ＿３）は一般式（ I ）のものと同じ
〕と、下記の一般式（IX）で示されるトレオ（＋）［I
XＢ（＋）］、トレオ（−）［IXＢ（−）］、エリスロ
（＋）［IXＡ（＋）］、ならびにエリスロ（−）［IXＡ
（−）］メシレート立体異性体（式中、Ｍｓはメシルを
、Ｒ＿１は一般式（ I ）と同じ）▲数式、化学式、表
等があります▼（IX）とを反応させ、必要に応じて酸を付加させることを特徴
とする特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）で示
されるエリスロ（＋）［ I Ａ（＋）］、エリスロ（−
）［ I Ａ（−）］、トレオ（＋）［ I Ｂ（＋）］なら
びにトレオ（−）［ I Ｂ（−）］鏡像異性体すなわち
（ｏｒ）立体異性体、およびそれらの酸付加塩を製造す
る方法。７、一般式（Ｘ）で示される化合物と一般式（IX）で示
される化合物との間の反応がヒドロキシル化された溶媒
中で実施されることを特徴とする特許請求の範囲第６項
記載の製法。８、一般式（IX）で示されるメシル化立体異性体が、一
般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）で示されるトレオ（＋）［VIＢ（＋）］、トレオ（−）
［VIＢ（−）］、エリスロ（＋）［VIＡ（＋）］、なら
びにエリスロ（−）［VIＡ（−）］立体異性体（式中、
Ｒ＿１は前記と同じ）と、メシルハライドとの反応によ
って得られることを特徴とする特許請求の範囲第６項ま
たは第７項記載の製法。９、反応が有機塩基の存在下で実施されることを特徴と
する特許請求の範囲第８項記載の製法。１０、下記の一般式（IX）で示されるトレオ（＋）［I
XＢ（＋）］、トレオ（−）［IXＢ（−）］、エリスロ
（＋）［IXＡ（＋）］、ならびにエリスロ（−）［IXＡ
（−）］メシレート立体異性体 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX）