JPS6360989A

JPS6360989A - ７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタン類縁体

Info

Publication number: JPS6360989A
Application number: JP62212657A
Authority: JP
Inventors: ラビ・ケー・バーマ; カール・ピー・シオセク; エリック・エム・ゴードン
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1986-08-26
Filing date: 1987-08-25
Publication date: 1988-03-17
Also published as: GB8717820D0; FR2603283B1; GB2194234A; IT8721673A0; US4707494A; FR2603283A1; DE3728366A1; GB2194234B; CA1284648C; IT1222513B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は７−オキサビシクロ（２，２，１）へフタン類
縁体、更に詳しくは、アラキドン酸シクロオキシジエナ
ーゼの抑制剤であって、たとえば抗炎症剤として有用な
７−オキサビシクロ（２，２，１）へブタン類縁体に関
する。

従来技術係属中の米国特許出願〔名称二二元抑制剤として有用な
７−オキサビシクロ（２，２，１）へブタンヒドロキサ
ム酸誘導体〕には、アラキドン酸酵素５−リポキシジエ
ナーゼおよびシクロオキシジエナーゼを同時Ｅこ抑制し
うる化合物が開示されでいる。

本発明に係る新規な７−オキサビシクロ（２，２゜１）
へブタン類縁体は、下記一般式ＣＩ）で示され、その全
ての立体異性体をも包含する。

〔式中、Ｒ１は低級アルキル、アルケニル、置換アルケ
ニルまたはアルキニル、Ｒ２は低級アルキル、アルケニ
ルまたはアルキニル、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−また
は単結合、Ｘは−ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）または−〇
（ＣＨ３）２、およびｎはＯ〜９の整数、但しＡが単結
合のときｎは１〜９の整数である〕本明細書においで、それ自体もしくは他の基の一部とし
て用いる各種語句の定義は以下の通りである。

「低級アルキル」または「アルキル」としでは。

炭素数１２以下、好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖
基の両方が包含され１例えばメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−
ジメチルペンチル、オクチル％　２，２．４−１リメチ
ルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、
これらの各種分枝鎖異性体、並びにこれらの基のハロ置
換基（例えばＦ、Ｂｒ、ＣＩ　もしくはＩ）もしくはＣ
Ｆ３、アルコキシ置換基、アリール置換基、アラルキル
置換基、ハロアリール置換基、シクロアルキル置換基、
アルキルシクロアルキル置換基、ヒドロキシル置換基、
アルキルアミノ置換基、アルカノイルアミノ置換基、ア
リールカルボニルアミノ置換基。

ニトロ置換基、シアノ置換基、チオール置換基またはア
ルキルチオ置換基を有するものが挙げられる。

「シクロアルキル」としでは、炭素数３〜１２゜好まし
くは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含さし１例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデ
シルおよびシクロドデシル（これらのいずれかは同一も
しくは異なるシクロアルキルで置換されでよい）が挙げ
られる。

「アリール」またはｒＡｒＪとは、環部ｆこ６〜１０個
の炭素を有するモノ環式またはジ環式芳香族基を指称し
、例えばフェニル、ナフチル、置換フェニルまたは置換
ナフチル〔置換基としで１または２個の低級アルキル、
１または２個のハロゲン（Ｃ１，Ｂｒ　　またはＦ）、
１または２個の低級アフレコキシ、１または２個のヒド
ロキシル、１または２個のアルキルアミノ、１または２
個のアルカノイルアミノ、１または２個のアリールカル
ボニルアミノ、１または２個のアミノ、１または２個の
ニトロ、１嘘たは２個のシアン、１または２個のチオー
ルおよび／または１または２個のアルキルチオ〕が挙げ
られる。

「アラルキル」、「アリールアルキル」または「アリー
ル−低級アルキル」とは、上述の低級アルキル基でベン
ジルなどのアリール置換基を有するものを指称する。

「低級アルケニル」または「アルケニル」とは。

３〜８個の炭素および１個の炭素−炭素二重結合を有す
る不飽和炭化水素基を指称し、例えばエチニル、１−プ
ロペニル、２−プロペニル、ｌ−ブテニル、２−ブテニ
ル％　３−ブテニル等が挙げられる。かかる低級アルケ
ニル基はたとえばアルキル、アリールまたはハロゲンで
置換されでいでもよＯ）。

「低級アルキニル」または「アルキニル」とは。

３〜８個の炭素および１個の炭素−炭素三重結合を有す
る不飽和炭化水素基を指称し、例えば１−プロピニル、
２−プロピニル、　　１−７’チニル、２−ブチニル、
３−ブチニル等が挙げられる。

「アシル」とは、アルキルカルボニルまたはアルケニル
カルボニル基を指称する。

「アロイル」トは、アリールカルボニル基ヲ指称する。

「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、弗素ま
たは沃素を指称し、塩素が好ましい。

本発明化合物［Ｉ）ｌこあって、Ｒ工がメチルまたは１
．１−ジメチルエチニル、Ｒ２がヘキシル、Ａが−ＣＨ
２−ＣＨ＝　ＣＨ％Ｘが−ＣＨ２およびｎが１，２また
は３である化合物が好ましい。

本発明の各種化合物は、以下の手順に従って製造するこ
とができる。

Ａが−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−およびＸが−ＣＨ２である
本発明化合物〔工〕を製造するには１式：の化合物（米
国特許第４５８２８５４号の記載に準じ製造）を、乾燥
有機溶媒（たとえばテトラヒドロフラン）中の水素化リ
チウムアルミニウムの懸濁液と、約Ｏ〜２５℃の温度で
反応させて、式：の化合物を得ることができる。その後
、該化合物［ＮＪを有り溶媒（たとえばベンゼンまたは
ジクロロメタン）中のＮ−ブロモスクシンイミドおよヒ
ドリフェニルホスフィンの混合物との、約０〜２５℃に
おける反応に付し、式：の化合物を得ることができる。次に化合物（ＩＶ）を乾
燥有限溶媒（たとえばテトラヒドロフラン）中で、ジエ
チルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒ｌこ
懸瀾した水素化リチウムアルミニウムと反応させで、式
：の化合物、すなわちＡが−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−１Ｘが
−ＣＨ，、およびＲ□がメチルである本発明化合物（Ｉ
Ｊを得ることができる。

Ａが−ＣＨ２−ＣＨ＝　ＣＨ−、Ｘが−ＣＨ２およびＲ
ｏがアルケニルである本発明化合物ＣＩ）を製造するに
は１式：の化合物を有機溶媒（たとえばアセトニトリルまたはベ
ンゼン）の存在下、トリフェニルホスフィンと約５０〜
９０℃の温度で混合しで１式：の化合物を得る。該化合
物〔■〕のテトラヒドロフランなどの溶媒中の懸濁液に
不活性雰囲気（たとえば窒素）下約θ℃で、トルエンな
どの有機溶媒中のカリウム・ｔ−アミレートの溶液を加
える。

これに不活性雰囲気下室温にで、乾燥溶媒（たとえばテ
トラヒドロフラン）中の式：のエーテルアルデヒドの溶液を加えで、式：の化合物、
すなわちＡが−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、ＸがＣＨ２およ
びＲ１がアルケニルである本発明化合物〔工〕を得る。

Ｒ１がアルキル、アルケニルまたは置換アルケニルおよ
びＲ２がアルキル、アルケニルまタハアルキニルである
本発明化合物［Ｉ）を製造するための他の一連の反応に
ついでは、以下の工程で構成される。すなわち１式：の化合物を溶媒（たとえばテトラヒドロフラン）および
塩基（たとえばカリウム・ｔ−アミレートまたはｎ−ブ
チルリチウム〕の存在下、式：％式％）の化合物と反応させ、式：の化合物を得る。その後、化合物（ｘｎ）を無機塩基（
たとえば水酸化カリウム）および有機溶媒（たとえばキ
シレン）の存在下、式：Ｒ２Ｏ・メシレート　　　　　　　〔正〕の化合物と反
応させて１式：の本発明化合物を得ることができる。

本発明化合物は、式（Ｉ）の星印で示される４つの不斉
中心を有する。しかしながら、かかる星印を含んでいな
い上記式のそれぞれは、その可能な立体異性体の全てを
常Ｅこ表示しでいることが明らかであろう。各種立体異
性形状の全ては１本発明の技術範囲に属する。

本発明化合物ＣＩ）の各種立体異性形状（即ち、シスー
エキン、シス−エンドおよび全トランス形状並びに立体
異性対）は、後記実施例で示すよう（こ、出発物質を用
い米国特許第４５８２８５４号に記載の方法Ｅこ従って
製造することができる。かかる立体異性体の具体例とし
では、以下のものが挙げられる。

（シスーエキン）ＣＨ２−０Ｒ２（シス−エンド）（トランス〕ＣＨ２−０Ｒ２（トランス）本発明化合物のそれぞれの核は１便宜上、で描かれでも
よい。

本発明化合物は、アラキドン酸シクロオキシジエナーゼ
抑制剤である。本発明化合物をヒトまたは動物に投与す
ることにより、炎症治療法が達成される。関節炎の治療
が好ましいが、他のいずれの炎症疾患にあっても、薬理
伝達物質とじてプロスタグランジン類が必要とされる場
合はこれらを治療することができる。加えで、本発明化
合物は鎮痛剤や解熱剤としでも有用である。たとえば。

リューマチ性関節炎、骨関節炎、頭痛１発熱および日焼
けなどの症状を治療するため、本発明化合物を使用する
ことができる。

治療に際し、有効で且つ実質的に非毒性の量で本発明化
合物を使用する。

本発明化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各種
の哺乳動物種（たとえばヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ
等）に、約１〜１００〜／〜、好ましくは約１〜５０■
／に７．特に好ましくは約２〜２５〜／Ｋｙの用量範囲
の有効量で経口、非経口または局所投与することができ
、これらは１日１回または２〜４回に分けで投与される
。

式ＣＩ〕の本発明化合物の１種または混合物の単位用量
当たり、約１〜５０００〜を含有する剤形（例えば錠剤
、カプセル剤、溶液、懸濁液、クリーム、ローションま
たは軟膏）で、活性物質を用いることができる。それら
は通常の方法で、医薬用として一般に用いられでいる生
理学的に許容しうるビヒクルもしくは担体、賦形剤、結
合剤、保存剤、安定化剤、芳香剤等と調剤することがで
きる。また、上述の如く本発明化合物の一部は、本発明
の他の化合物の中間体としでも役立つ。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

実施例Ｉ１Ｒ−〔１α，２β（Ｚ）　、　３β、４α〕−２−〔
（２−ヘプテニル）、ｌ−３−〔（ヘキシルオキシ）メ
チル〕−７−オキサビシクロ（２，２，１）へブタンの
製造ニー乾燥テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと記す）中の水
素化リチウムアルミニウム（７６〜、１゜０ミリモル）
の懸濁液を、窒素雰囲気上冷却および攪拌し、これに２
．０　ｍＱの乾燥ＴＨＦ中の１Ｒ−〔１α、２β（Ｚ）
　、　３β、４α）−７−（２−（３−〔（ヘキシルオ
キシ〕メチル〕−７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘ
プト−２−イル〕ヘプト〕−５−ｘ／−ル（２００ｎＴ
９．０．５２ミリモル）ノ溶液を加える。５分後、混合
物を２時間還流する。

次いでこれを再冷却し、１０ｍＱの２０％塩酸を注意深
く加えで分解する。次０）で塩水（２０ｍ（）で希釈し
、エーテルで３回抽出する。抽出物をコンバインし、塩
水および重炭酸ナトリウム希溶液で洗い、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発して油状物を得る。これをク
ロマトグラフィーに付し、１２８〜の１Ｒ−〔１α，２
β（Ｚ）、３β。

４α）−２−〔（２−ヘプテニル）−３−〔（ヘキシル
オキシ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔２，２，１）
ヘプタンを油状物で得る。

Ｈ’−ＮＭｒｔスペクトル（Ｆｘ−２７０、ＣＤＣ１、
）：〜０．９２（２トリブレツト、６Ｈ，Ｊ＝　〜８．０゜
Ｈ、＋　Ｈ、υ ２．０５（ｍ、　４　Ｈｌ−１Ｉ−Ｉ　４　＋　ＨＪ３
．３７（ｍ、４Ｈ１−１Ｈ＋　ａ　＋　Ｈｌ＠）４．２
０（ｄ、　ｌ　Ｈ，Ｊ−〜４．０、■］１ｌ）４　．３
　８（ｄ、　　　Ｉ　　Ｈｌ　　Ｊ　＝〜　４　、０　
、　　Ｈ＋ｚ）５．３５（ｍ、２Ｈ１−１ＩＩ　、−１
−１１１１）ｌ）ｐＨ＋実施例２〔１α、２β（２Ｚ）、３β、４α〕−７−（３−〔（
ヘキシルオキシ）メチル）−２−（６−メチル−２，５
−ヘプタジエニル）−７−オキサビシクロ〔２，２゜１
〕へブタンの製造ニーＡ、（４−メチル−３−ペンテニ
ル）トリフェニルホスホニウムプロミド６ｒｎＱのアセトニトリル中の５−ブロモ−２−メ（以
下余白）チル−２−ペンテン（４８９，２η、３ミリモル）およ
びトリフェニルホスフィン（７８７η、３ミリモル）の
混合物を、窒素下９５℃（油浴温度）にで２０時間攪拌
する。溶媒を窒素流で蒸発せしめる。残渣を室温で減圧
乾燥しで、泡状物を得る。

これをエチルエーテルでリンスしで、白色固体を得、こ
れを沖過し、エチルエーテルで洗い、　　１００℃で４
時間減圧乾燥しで、９０５ｍｙの（４−メチル−３−ペ
ンテニル）トリフェニルホスホニウムプロミドを得る。

Ｂ、〔１α，２β（２Ｚ）、３β、４α〕−７−（３−
［（ヘキシルオキシ）メチル］−２−（６−メチル−２
，５−ヘプタジエニル）−７−オキサビシクロ（２，２
，１）ヘプタン１５ｍｆｆ１の乾燥ＴＨＦ中の（４−メチル−３−ペン
テニル）トリフェニルホスホニウムプロミド（８５０■
、２ミリモル）の懸濁液を、窒素下０℃に冷却する。カ
リウム・ｔ−アミレートの１．６８Ｍトルエン溶液（０
，８１ｍＱ、１．３６ミリモル）を滴下する。得られる
溶液を室温まで加温し、３０分間攪拌する。かかる溶液
に、２ｍＱの乾燥ＴＨＦ中の〔１α、２β、３β、４α
Ｊ−２−（［３−（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オ
キサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕アセト
アルデヒド（２０３〜、０．８ミリモル）の溶液を加え
、窒素上室温で２時間攪拌する。得られる溶液を５％塩
酸でｐＨ２に酸性化する。溶液を減圧蒸発しでＴＨＦを
除去する。残渣を１０ｍＱの水で希釈し。

塩化ナトリウムで飽和にし、エチルエーテルで４回抽出
する。コンバインした抽出物を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、蒸発する。残渣をクロマトグラフィーに付し
、１７５ｍｙの〔１α、２β（２Ｚ）、３β、４α）−
７−［３−［（ヘキシルオキシ）メチル）−２−（６−
メチル−２，５−ヘプタジエニル）−７−オキサビシク
ロ（２，２，１，１ヘプタンを得る。

実施例３〜１５前記詳細な説明および実施例で記載した方法を用い１本
発明の技術的範囲に属する他の追加化合物を製造するこ
とができ、これらを以下に列挙する。

Claims

【特許請求の範囲】１、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル、アルケニル、置換アル
ケニルまたはアルキニル、Ｒ＿２は低級アルキル、アル
ケニルまたはアルキニル、Ａは−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ
−または単結合、Ｘは−ＣＨ＿２、−ＣＨ（ＣＨ＿３）
または−Ｃ（ＣＨ＿３）＿２、およびｎは０〜９の整数
、但しＡが単結合のときｎは１〜９の整数である〕で示される化合物またはその立体異性体。２、Ｒ＿１がアルキル、Ｒ＿２がアルキル、Ａが−ＣＨ
＿２−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｘが−ＣＨ＿２およびｎが３であ
る前記第１項記載の化合物。３、Ｒ＿１がアルケニル、Ｒ＿２がアルキル、Ａが−Ｃ
Ｈ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｘが−ＣＨ＿２およびｎが１で
ある前記第１項記載の化合物。４、１Ｒ−〔１α，２β（５Ｚ），３β，４α〕〕−２
−（２−ヘプテニル）−３−〔（ヘキシルオキシ）メチ
ル〕−７−オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンであ
る前記第１項記載の化合物。５、〔１α，２β（２Ｚ），３β，４α〕−７−〔３−
〔（ヘキシルオキシ）メチル〕−２−（６−メチル−２
，５−ヘプタジエニル）−７−オキサビシクロ〔２．２
．１〕ヘプタンである前記第１項記載の化合物。６、有効投与量の前記第１項記載の化合物およびその医
薬的に許容しうる担体から成る哺乳動物の炎症治療用組
成物。