JPS6357404B2

JPS6357404B2 -

Info

Publication number: JPS6357404B2
Application number: JP54094724A
Authority: JP
Inventors: Katsuaki Nakajima; Susumu Yamamoto; Masami Tsukamoto; Noryuki Sano
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 1979-07-25
Filing date: 1979-07-25
Publication date: 1988-11-11
Also published as: JPS5618919A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な血栓溶解剤、更に詳細には次の
一般式（）（式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基または
低級アシル基を示し、R₁は水素原子、低級アル
キル基を示すかまたは２個のR₁が結合して低級
アルキレン基を示し、Ａは直鎖または分岐アルキ
レン基を示し、ｎは２または３の数を示す）で表わされる化合物を有効成分として含有する血
栓溶解剤に関する。血栓は第５図に示す反応機構に従つてフイブリ
ン塊を生ずることにより惹起する。また、体内には、斯くして生成するフイブリン
を溶解する機構があり、これは第６図に示す反応
機構によつて、組織アクチベーター及び血液アク
チベーターがプラスミノーゲンに作用してプラス
ミンを生成し、これが上記フイブリンを分解して
血栓の生成を防止している。従来、フイブリンの分解（線溶）を亢進し、脳
血栓、心筋梗塞等の血栓性疾患を治療する薬剤と
しては、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等の
血栓溶解剤が知られている。これらは上記の組織
アクチベーター及び血液アクチベーターと同様に
プラスミノーゲンをプラスミンに変化させること
によつてその作用を発現するものである〔The
Journal of Medical Enzymology，voll，No.３，
122〜143（1974）〕。しかし、ウロキナーゼは人尿からの抽出又は腎
組織培養物より分離される分子量３〜５万の酵素
であり、製造原料の入手並びに分離精製が極めて
困難であるため高価であると共に、活性が低下し
易い不安定なものである欠点を有し、またストレ
プトキナーゼは細菌由来の酵素であるため、抗原
性を有し、その使用にあたつては厳しい監視が必
要とされる欠点がある。また近年、血栓溶解剤として、血液中に存在す
るプラスミンインヒビターを阻害する薬剤及び血
管壁から組織アクチベーターを遊離させる薬剤も
使用できることが報告された（「医学のあゆみ」
105巻，８号，749〜750頁、昭和53年）。斯る実状において、本発明者は、低分子量で安
定な血栓溶解剤を開発すべく種々研究を行つた結
果、上記一般式（）で表わされる化合物が優れ
た線溶亢進作用を有すること、並びに当該作用は
組織アクチベーターの遊離亢進によるプラスミノ
ーゲンの活性化及びプラスミンインヒビター阻害
作用によるものであることを見出し、本発明を完
成した。すなわち、本発明は、一般式（）で表わされ
る化合物を有効成分として含有する血栓溶解剤を
提供するものである。本発明における一般式（）の化合物は既に公
知の化合物であり、例えば特公昭40−6217号及び
同44−23334号に記載の方法によつて容易に製造
することができる。一般式（）の化合物は低分子量かつ安定な化
合物であり、しかも経口投与におけるラツトの急
性毒性（LD₅₀）は2000〜4000mg／Kgと低く、副
作用も少ない安全な化合物である。一般式（）の化合物を含有する本発明の血栓
溶解剤は種々の剤型として投与することが可能で
あり、例えば錠剤、顆粒、カプセル等の経口剤、
坐剤、注射用液剤とすることができる。投与量は、対象とする疾病の種類、程度等によ
つて異なるが、通常１日0.1〜1000mgを１〜４回
に分けて投与するのが好ましい。なお、一般式（）の化合物はそれ単独の投与
によつても充分に血栓溶解剤としての効果を示す
が、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘパリ
ン、ヘパリノイド等の公知の薬剤と併用し、その
効果を増強させる目的においても使用できる。次に（）式の化合物の線溶亢進作用を測定し
た結果を示す。試験例１ (1) 測定用血液試料弐調製体重380±40ｇの雄性モルモツト（１群５匹）
に、試験化合物を経口または皮下投与した。一
定時間経過後、ネンブタール（50mg／Kg・ip）
にて麻酔し、腹部静脈より採血（3.8％クエン
酸ナトリウム液1/10容を含む）し、遠心分離に
より血漿を得、この血漿について線溶活性を測
定した。試験化合物としては、次の化合物を使用し
た。試験化合物：テトラヒドロ−1H−１，４−
ジアゼピン−１，４（5H）−ジプロパノー
ルビス（３，４，５−トリメトキシベンゾ
エート）・２塩酸塩・一水和物；（以下「塩
酸ジラゼブ」という）試験化合物：３，3′−〔エチレンビス−（メチ
ルアミノ）〕−ジ−１−プロパノール３，
４，５−トリメトキシベンゾエート・２塩
酸塩；（以下「塩酸ヘキソベンジン」とい
う） (2) 測定項目１プラスミノ−ゲンアクチベータ
ー活性化作用：安部らの方法（「臨床血液」16巻、10号、946
〜952頁，1975参照）に従つて、フイブリン寒
天平板に血漿より分離したユーグロブリンを注
入し、37℃、20時間後の溶解窓の直径を測定
し、プラスミン活性（カゼイン単位）に換算し
て求めた。なお、試験薬剤の投与量、投与経路
および彩血時間は第１表の通りであり、その結
果は第１図の通りである。

【表】 (3) 測定項目２プラスミンインヒビター抑制効
果：安部らの方法に準じた方法（「医学のあゆみ」
105巻、８号、749〜750頁、昭和53年参照）に
従つて、血漿とプラスミン液（6cu／mlおよび
10cu／ml）の等量混合物をフイブリン寒天平
板に注入し、37℃、2.5時間後に生ずる溶解窓
の直径を測定した。薬剤非投与群の場合には、
血漿中のプラスミンインヒビターによりプラス
ミンが阻害されて、溶解窓はプラスミン単独よ
りも縮少したが、試験薬剤投与群の血漿の場合
には、プラスミンインヒビターが抑制されるの
で、溶解窓は薬剤非投与の場合よりも拡大し
た。なお、試験薬剤の投与量、投与経路および
採血時間は測定項目１と同一であり、その結果
は第２図の通りである。なお、第２図中、点線
はプラスミン液6cu／mlのみ注入した時の溶解
窓の直径を、一点鎖線はプラスミン液10cu／
mlのみ注入した時の溶解窓の直径で各々の基準
値である。白色柱はプラスミン液6cu／ml使用
時の、斜線柱はプラスミン10cu／ml使用時の
各々の溶解窓の直径値を示す。試験例２ (1) 測定用血液試料の調製体重約10Kgの雄性雑犬をペントバルビタール
（30mg／Kg・iv）、ウレタン（１ｇ／Kg・sc）に
て麻酔し、３時間後に塩酸ジラゼプ１mg／Kgを
静脈内投与した。大腿部静脈に挿入したカテー
テルより採血（3.8％クエン酸ナトリウム液1/1
０容を含む）し、試験例１と同様に血漿を分離
し線溶活性を測定した。なお、採血は、試験化
合物投与直前、投与後15分、30分、60分に行な
つた。 (2) 測定項目１プラスミノーゲンアクチベータ
ー活性化作用：試験例１(2)と同一な方法にて測定した。その
結果は第３図の通りである。 (3) 測定項目２プラスミンインヒビター抑制作
用：プラスミン液4cu／mlを使用する以外は試験
例１(3)と同一な方法により測定した。その結果
は第４図の通りである。以上の試験結果より明らかな如く、一般式
（）で表わされる化合物は、著明なプラスミノ
−ゲンアクチベーターの活性化作用およびプラス
ミンインヒビター活性の抑制作用を有するもので
あり、従つて、優れた線溶亢進作用を有し、血栓
溶解剤として有用な化合物である。次に本発明の製剤例を挙げ説明する。製剤例１錠剤塩酸ジラゼプ 25.0mg 賦形剤乳糖 20.0mg デンプン 50.0mg セルロース 5.0mg 結合剤適宜滑沢剤適宜以上の組成を混合し、打錠して錠剤を製造し
た。製剤例２錠剤塩酸ジラゼプを塩酸ヘキソベンジンに代える以
外は、製剤例１と同様にして錠剤を製造した。製剤例３糖衣錠

【表】塩酸ジラゼプからステアリン酸マグネシウムま
でを用い、常法に従つて素錠を製造した。次い
で、糖衣を施し製品とした。製剤例４糖衣錠塩酸ジラゼプ25mgおよび50mgをそれぞれ塩酸ヘ
キソベンジン25mgおよび50mgに代える以外は製剤
例３と同様にして糖衣錠を得た。製剤例５細粒剤塩酸ジラゼプ 50mg 乳糖 447mg トウモロコシデンプン 119mg 硬化ヒマシ油 80mg カルボキシメチルセルロースナトリウム 40mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 119mg ヒドロキシプロピルセルロース 45mg ２−メチル−５−ビニルピリジンメチルアクリ
レート・メタアクリル酸コポリマー 52mg PEG6000 ８mg ステアリン酸ポリオキシル40 ２mg タルク８mg白糖 30mg 計 1000mg 塩酸ジラゼプからヒドロキシプロピルセルロー
スまでを用い、常法に従つて細粒を製造した。次
いで、残りのものを用いてコーテイングし、製品
とした。製剤例６細粒剤塩酸ジラゼプを塩酸ヘキソベンジンに代える以
外は製剤例５と同様にして細粒剤を得た。製剤例７注射剤塩酸ジラゼプ 0.5mg 塩化ナトリウム 8.9mg 注射用蒸留水にて全量を1.0mlとする。以上の組成を完全に溶解したのち、無菌過
し、アンプルに充填して注射剤を製造した。製剤例８注射剤塩酸ジラゼプを塩酸ヘキソベンジンに代える以
外は製剤例７と同様にして注射剤を得た。製剤例９坐剤 (i) 油脂性塩酸ジラゼプ 50mg ウイテツプゾルＥ−85 100mg ウイテツプゾルＷ−35 778mg ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
10mg ソルビタンモノラウレート 10mg 硬化ヒマシ油２mg 無水ケイ酸 10mg 計（１個当り） 960mg ウイテツプゾルＥ−85、Ｗ−35、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレエート、ソルビタンモ
ノラウレートおよび硬化ヒマシ油を加温溶解し、
これに塩酸ジラゼプおよび無水ケイ酸を加え、充
分撹拌分散させたのち、コンテナーに注入し冷却
成形した。 (ii) 水溶性塩酸ジラゼプ 50mg PEG4000 1257.9mg PEG400 80mg BHT（２，６−ジ−ターシヤルブチル−ｐ−ク
レゾール）２mg チオ硫酸ナトリウム 0.1mg 計 1300mg PEG4000および400を加熱溶解し、これに塩酸
ジラゼプ、BHTおよびチオ硫酸ナトリウムを加
え、充分撹拌分散させた後コンテナーに注入し、
冷却成形した。 (iii) レクタルカプセル塩酸ジラゼプ 50mg 綿実油 663mg 硬化ヒマシ油 15mg ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
２mg ソルビタンモノラウレート 20mg 計 750mg 上記組成物をよく撹拌分散させたのち、レクタ
ルカプセルに充填した。

【図面の簡単な説明】

第１図は塩酸ジラゼプおよび塩酸ヘキソベンジ
ンを経口および皮下投与した時のプラスミノーゲ
ンアクチベーター活性を、第２図は同物質を経口
および皮下投与した時のプラスミンインヒビター
活性を、第３図は塩酸ジラゼプを静脈内投与した
時のプラスミノーゲンアクチベーター活性の経時
変化を、第４図は同物質を静脈内投与した時のプ
ラスミンインヒビター活性の経時変化を示す図で
あり、第５図はフイブリン塊の生成機構を、第６
図はフイブリンの溶解機構を示す図である。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基または
低級アシル基を示し、R₁は水素原子、低級アル
キル基を示すかまたは２個のR₁が結合して低級
アルキレン基を示し、Ａは直鎖または分岐アルキ
レン基を示し、ｎは２または３の数を示す）で表わされる化合物を有効成分として含有する血
栓溶解剤。２有効成分がテトラヒドロ−1H−１，４−ジ
アゼピン−１，４（5H）ジプロパノールビス
（３，４，５−トリメトキシベンゾエート）・２塩
酸塩・一水和物である特許請求の範囲第１項記載
の血栓溶解剤。３有効成分が３，3′−〔エチレンビス−（メチル
アミノ）〕ジ−１−プロパノール３，４，５−ト
リメトキシベンゾエート・２塩酸塩である特許請
求の範囲第１項記載の血栓溶解剤。