JPS6351155B2 - - Google Patents

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JPS6351155B2
JPS6351155B2 JP56163371A JP16337181A JPS6351155B2 JP S6351155 B2 JPS6351155 B2 JP S6351155B2 JP 56163371 A JP56163371 A JP 56163371A JP 16337181 A JP16337181 A JP 16337181A JP S6351155 B2 JPS6351155 B2 JP S6351155B2
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methyl
mmol
pyridyl
amino
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JP56163371A
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Roorensu Ramatsuchina Jon
Andoryuu Ripinsukii Kurisutofuaa
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Pfizer Inc
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗潰瘍剤として用いるための２―置換
―４―（４―イミダゾリル）―ピリジン類に関す
る。 過去有機医化学の分野で、新しい、良好な抗潰
瘍剤を製する試みがなされて来た。過去において
新規の入手できなかつた有機化合物、特に有機異
項環塩基の分野合成ならびにそれらの塩基の、薬
理学的見地から、良好でないと考えられるコリン
抑制作用を起さずに胃酸の分泌を阻害する能力を
決定する検定がなされて来た。しかしながら、よ
り新しく、より良くさらに改良された抗潰瘍剤の
探索において、非コリン抑制メカニズムにより体
内に進行し、なおかつ胃酸の抗分泌性を有するよ
うな、他の有機化合物の効果（特に消化性潰瘍に
関する）については、ほとんど知られていない。
それにもかかわらず、G.J.Durant等は米国特許
番号4022797、4024271、及び4027026において、
一連のチオアルキル―、アミノアルキル―オキシ
アルキルグアニジン類、一連のピリジル置換―チ
オアルキル―及びオキシアルキルチオ尿素におけ
るヒスタミンH2受容体阻害物はそれ自体コリン
抑制性である事は知られていないが上述の目的に
有益である事を記載している。これらヒスタミン
H2―受容体阻害物は全て、ヒスタミンに対する
応答、例えばメピラミン（mepyramine）のよう
なヒスタミンH1―受容体拮抗物質の作用によつ
ては阻害出来ないような胃酸分泌刺激に対して拮
抗する。結果としてこれらの化合物は、胃の酸度
を制御し、それ故消化性潰瘍、その他類似の症状
を治療するのに有益なヒスタミンH2―受容体阻
害物として明らかに有益である。 Yamada等は、薬学雑誌、95(5) 487（1975）に
おいて、（C.A.83.113633r）、４―ピリジルカルビ
ノール及びホルムアルデヒドとの反応における副
成物として４―（４―ピリジル）―イミダゾール
の合成を報告しており、Schunackは、Arch．
Pharmaz．，306，934（1973）において、「ヒスタ
ミン―様」活性を持つ化合物の合成中間体として
同化合物を報告している。 本発明者等は、数種の２―置換―４―（４―イ
ミダゾリル）ピリジン及び医薬として適当な、そ
の酸付加塩が、胃中酸度の制御効果により抗潰瘍
剤として有益である事を発見した。この化合物は
次式の構造を有する。 【式】及び【式】 及び医薬として適当な、その酸付加塩である。
式中のR1は水素、炭素数１〜３のアルキル；R2
とR3は各々、水素炭素数１〜３のアルキルであ
り；R4はメチル又はアミノである。 式の化合物で良好なものは、R2が水素、R3
が上述のアルキルの化合物である。このうち特に
良好なものは、２―エチルアミノ―４―（４―イ
ミダゾリル）ピリジン、２―エチルアミノ―４―
（２―メチル―４―イミダゾリル）―ピリジン、
２―エチルアミノ―４―（２―エチル―４―イミ
ダゾリル）ピリジンである。 式の化合物の第２に良好なものは、R2，R3
が各々上述のアルキルである化合物である。この
うち、特に良好なものは、２―ジメチルアミノ―
４―（４―イミダゾリル）ピリジンである。 式の化合物の第３に良好なものはR2，R3が
各々水素の化合物である。特に良好なものは２―
アミノ―４―（４―イミダゾリル）ピリジンであ
る。 式の化合物の良好なものは、２―メチル―４
―（２―メチル―４―イミダゾリル）ピリジン及
び２―メチル―４―（２―アミノ―４―イミダゾ
リル）―ピリジンである。 さらに又、式，から選んだ治療効果のある
量の抗潰瘍剤と医薬として適当な担体とを特徴と
した経口用薬剤組成物も、本発明の範囲内にあ
る。 本発明の２―置換―４―（４―イミダゾリル）
ピリジン類の合成に用いた工程に従い、R1が水
素の式の化合物は下記の如く製する。 ２―アミノ―４―（２―メルカプト―４―イミ
ダゾリル）ピリジンを不活性溶媒中、ラネーニツ
ケルと反応せしめる。メルカプタンとラネーニツ
ケルの重量比は１：４である。 本工程に用いる不活性溶媒は、反応物がある程
度可溶で、反応物及び生成物とほとんど反応しな
い物である。これらは、ジメチルホルムアミド、
の如きアルカン酸Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミド；Ｎ
―メチル―２―ピロリドン、ヘキサメチルホスホ
ロアミド等の如き溶媒あるいはその混合物であ
る。一般に、極性の高い非プロトン性溶媒を用い
るのがよい。 反応時間は限定されないが、反応温度に依存
し、出発物質の固有の反応性にも依存する。100
―150℃で、反応は３〜６時間内で本質的に完了
する。 生成物は、ニツケルを過し液を濃縮して得
る。さらに生成物を精製するには溶媒による再結
晶又はフロリジルによるクロストグラフイーによ
り行う。 本発明の生成物に導くための反応体として用い
た２―アミノ―４―（２―メルカプト―４―イミ
ダゾリル）ピリジンは以下に述べる反応により製
する。 R4がアミノの式の化合物は次の工程図によ
り製する。 実施の際は、上記２―置換４―アミノアセチル
ピリジンを酸付加塩として不活性反応溶媒中、PH
4.5でシアナミドと反応せしめる。 反応体のモル比は少くとも当量を用いるべきで
あるが、過剰のシアナミドを用いるのが良い。し
たがつて100％過剰量を用いると、生成物の性質
に有害な効果を与えず、反応の完了を促進する。 本反応は加熱するのが良く、反応を完了させる
のに必要な時間は加熱により、はなはなだしく長
くはならない。蒸気浴上で１時間反応せしめるの
が都合良い。 反応における良好な溶媒は水である。これは、
水では反応物が可溶で、この反応条件下では、反
応体及び生成物に対して反応しないためである。 PH4.0〜5.0で反応を行うのが良く、PH4.5が良好
である。このPHは、４―アミノアセチルピリジン
二酸付加塩の水溶液に無機塩基を加えるか又は、
アミノケトンを無機酸と処理する事により得られ
る。前者の方法が良好である。これは、アミノケ
トンの如き二種の官能基を持つ化合物は遊離の塩
基としてポリマーになる事が知られているためで
ある。 反応終了後、濃アンモニア水を加えて塩基性と
し、濃縮する。イソプロパノールで抽出し無機塩
から生成物を単離する。アルコールを留去し生成
物を得る。さらに再結晶により精製する。 本発明の化合物を製するための２―置換―４―
アミノアセチルピリジンはこの分野で精通する者
にとつて既知の下記従来方法により合成する。 R1が上述のアルキルである式の化合物、R4
がメチルである式の化合物は以下の工程図に従
つて製する。 本方法は、２―（２―置換―４―ピリジル）―
２，２―ジエトキシエチルアミンをイミデート塩
酸と不活性反応溶媒中で反応せしめる事を特徴と
している。本反応は当量の反応物を用いるがイミ
デートエステルを10％過剰量用いるのが良い。 良好な反応溶媒はアルカノール、特にメタノー
ル又はエタノールである。その他、反応物が可溶
で、反応条件下において反応物又は生成物と反応
しない溶媒を用いる事が出来る。 反応の初期においては、50―120℃で１〜６時
間反応せしめる。 次に溶媒を留去し、中間体を濃塩酸中に溶か
し、蒸気浴上で１時間加熱する。反応終了後、固
形無機塩基を用いて酸を中和し、水に不溶の溶
媒、例えば、メチレンクロライド、クロロホル
ム、で抽出する。 溶媒留去後、再結晶、シリカゲルクロマトグラ
フイーにより生成物を精製する。 エチルアミン反応物は、後述の方法で容易に製
する事が出来る。中間体は例えば、Wagner及び
Zookによる「Synthetic Organic Chemistry」
John Wiley＆Sons社出版、ニユーヨーク、Ｎ，
Y.1953、21章、634ページに記述の方法で製す
る。 本発明の２―置換―４―（４―イミダゾール）
ピリジン塩基化合物の医薬として適当な酸付加塩
は上述有機塩基を種々の鉱酸、及び有機酸と反応
せしめ、無毒性、で薬理学的に適当な酸付加塩、
例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸
塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重
酒石酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、サツカリ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ―トルエンスルホ
ン酸塩、等を形成せしめて製する。例えば、塩形
成工程は水性溶媒中、又はメタノール、エタノー
ルの如き有機溶媒中、当量の酸を用いて行う。溶
媒を注意深く留去して、固形の塩を得る。 以前に示した如く、本発明の２置換―４―（４
―イミダゾリル）―ピリジン化合物は全て、ヒス
タミンH2―受容体阻害物として消化性潰瘍の制
御、特に、胃酸の分泌を統計的に満足のいく程度
にまで阻止する能力の点で、治療に用いる事が出
来る。本発明の化合物は、ハイデンハイン小胃
（Heiden hain pouch）犬に1.0mg／Kg〜10mg／Kg
の範囲で静注するとペンタガストリン誘発胃酸分
泌を阻害する事が判明した。この場合、毒性を示
さない。本発明の化合物は全て、経口的に投与す
る事が出来、投与した患者に副作用を引き起さな
い。一般にこれらの化合物は0.5〜50mg／Kg体
重／日で投与するが、治療する患者の症状と感応
性及び選んだ剤形に依存して変化する。 本発明の２―置換４―（４―イミダゾリル）ピ
リジン化合物を消化性潰瘍の治療に使用する事に
関し、これを単一もしくは、医薬用担体と併用し
て、単一回又は複数回投与により与える事が出来
る。さらに特異的には、本発明の新規化合物は、
種々の異る剤形で用いる事が出来る。すなわち、
種々の医薬用不活性担体と組合せて錠剤、カプセ
ル、ローゼンジトローチ、硬質カプセル、散剤、
水性懸濁液、エリキシル、シロツプ、の形にする
事が出来る。この担体は、固形希釈剤、又は賦形
薬、無菌水、無毒性有機溶媒、等である。さらに
このような薬剤組成物は、甘味及び／又は香料を
一般に用いる薬剤を用いて使用する事が出来る。
一般に、本発明の治療効果のある化合物は、全組
成物の0.5〜90重量％の濃度で含有せしめる事が
出来る。すなわち良好な単位剤形を得るのに十分
な量を含有せしめる事が出来る。 経口投与には、クエン酸ナトリウムの如き賦形
剤を含有する錠剤を、種々の崩壊剤、例えば、ト
マト、タピオカデンプンのようなデンプン類、ア
ルギニン酸、複合珪酸塩；及びポリビニルピロリ
ドン、ゼラチン、アラビアゴムの如き結合剤と共
に用いる事が出来る。さらに、ステアリン酸マグ
ネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクの如
き潤滑剤を用いると有益である。同様の固形組成
物を軟及び硬質ゼラチンカプセルに充てんして用
いる事が出来る。乳糖、高分子量ポリエチレング
リコールを用いるのが良好である。経口で水性懸
濁液、エリキシル剤が良好の場合は、活性成分を
香料、着色料、染料、乳化剤、懸濁剤、さらに
水、エタノール、プロピレングリコール、グリセ
リン及びそれらの混合物の如き希釈剤を用いる事
が出来る。 非経口投与には、本化合物のゴマ油、ピーナツ
ツ油中の溶液、懸濁液、水性プロピレングリコー
ル溶液、無菌水溶液、で用いる事が出来る。これ
らは筋肉及び皮下注射に特に良好である。純蒸留
水に溶かした溶液は、あらかじめPHを調節して静
脈内注射を行う事が出来る。もし必要なら緩衝
化、及び生理食塩水で等張液にする事が出来る。 本発明の化合物の抗潰瘍剤としての活性は、以
下の二種の基本的な生物学的、及び薬理学的検定
の少くとも一種を通過する能力で決定する。すな
わち(1)、メピラミンの如き抗ヒスタミン剤で阻害
出来ないようなヒスタミン作用に拮抗する能力、
すなわち、ヒスタミンH2―受容体側を遮断する
能力を測定する。(2)、ハイデンハイン小胃
（Heidenhain pauch）犬にペンタガストリンを
あらかじめ投与して胃酸分泌を刺激し、この分泌
を阻害する能力を測定する。 以下の実施例は、さらに本発明を例示するため
のものである。核磁気共鳴スペクトルは、重水素
化クロロホルム（CDCl3）、ペルデユーテロ ジ
メチルスルホキサイド（DMSO―d6）、重水
（D2O）等の溶媒中60MHzで測定した。シグナル
の位置は、テトラメチルシラン又はナトリウム
２，２―ジメチル―２―シラペンタン―５―スル
ホネートから低磁場のppmで示してある。次の略
号はピークの形を示してある。s.一重線；d.二重
線；t.三重線；q.四重線；m.多重線。 実施例 ２―アミノ―４―（４―イミダゾリル）ピリジ
ン Ａ １―（２―クロロ―４―ピリジル）エタノン 500mlの乾燥エーテルに溶かした34.6ｇ（0.25
モル）の２―クロロイソニコチノニトリルの撹拌
溶液に窒素ガス下、166mlの3.0M（（0.5モル）メ
チルマグネシウムブロマイド溶液を15分間以上か
けて加える。室温で24時間撹拌後、沈澱を過
し、600ｇの氷及び300mlの水混合物中にすぐに加
える。これに6N塩酸150mlを加える。水層をエー
テルで（４×100ml）抽出し乾燥して濃縮し油状
物を得る。油状物を温石油エーテル（４×50ml）
で抽出し、抽出物を合併してドライアイス／アセ
トン浴で冷却する。出来た沈澱を過し乾燥して
21.3ｇ（55％）の目的中間体を得る。m.p.36―38
℃。 Ｂ １―（２―クロロ―４―ピリジル）―１―エ
チレンジオキシエタン 40mlのエチレングリコール及び300mlのトルエ
ン中の21.3ｇ（0.337モル）の１―（２―クロロ
―４―ピリジル）エタノン、0.5ｇのｐ―トルエ
ンスルホン酸の混合物をDean―Star Ｋトラツプ
と、コンデンサーを付けたフラスコ中に入れる。
これを16時間加熱還流する。混合物を冷却し、真
空下濃縮して油状物を得る。これを減圧蒸留して
23.6ｇ（86％）の生成物を得る。b.p.65℃（0.05
トル）。 元素分析値：C9H10ClNO2として 計算値：Ｃ，54.2；Ｈ，5.1；Ｎ，7.0 実測値：Ｃ，54.1；Ｈ，5.0；Ｎ，7.2 Ｃ １―（２―ヒドラジノ―４―ピリジル）―１
―エチレンジオキシエタン 11.4ｇ（57ミリモル）の１―（２―クロロ―４
―ピリジル）―１―エチレンジオキシエタンを50
mlの98％ヒドラジンヒドレートの混合物を15時間
加熱還流する。混合物を０℃２時間冷却し、沈澱
を過して乾燥し10.3ｇ（92％）の目的化合物を
得る。元素分析用サンプルはトルエン―シクロヘ
キサンで再結晶する。 元素分析値：C9H13N3O2として 計算値：Ｃ，55.4；Ｈ，6.7；Ｎ，21.5 実測値：Ｃ，55.1；Ｈ，6.6；Ｎ，21.0 Ｄ １―（２―アミノ―４−ピリジル）―１―エ
タノン 150mlの無水エタノール中9.56ｇ（49ミリモル）
の１―（２―ヒドラジノ―４―ピリジル）―１―
エチレンジオシエタン、35ｇのラネーニツケルの
混合物を水素ガスにて初期圧、３気圧、で４時間
室温にて振とうする。触媒を留去し、液を濃縮
し、１―（２―アミノ―４―ピリジル）―１―エ
チレンジオキシエタンを白色固形物として得る。
m.p.123―126℃。これを60mlの2N塩酸中、75℃
で３時間加熱する。混合物を冷却し、炭酸水素ナ
トリウムで中和後、クロロホルム（30ml×６）で
抽出する。乾燥し濃縮して淡黄色固形物を得る。
トルエンから再結晶し、5.0ｇ（75％）の１―
（２―アミノ―４―ピリジル）―１―エタノンを
得る。m.p.133―133.5℃。 元素分析：C7H8N2Oとして 計算値：Ｃ，61.8；Ｈ，5.9；Ｎ，20.6 実測値：Ｃ，61.9；Ｈ，6.0；Ｎ，20.6 Ｅ １―（２―アミノ―４―ピリジル）―１―エ
タノン オキシム 10mlの水に溶かした3.1ｇ（45ミリモル）のヒ
ドロキシルアミン塩酸塩の溶液に22.5mlの2N―
水酸化ナトリウム水を加える。この溶液に3.6ｇ
（26ミリモル）の１―（２―アミノ―４―ピリジ
ル）―１―エタノンを加え、５分間沸点にまで加
熱する。メタノールをゆつくり加えると混合物が
均一になる。これを沈澱が出来るまで加熱を続け
る。混合物を０℃に冷却し、沈澱を過する。水
洗し、真空下乾燥し、酢酸エチルで再結晶して
3.6ｇ（92％）のオキシムを得る。m.p.215―217
℃。 元素分析：C7H9N3Oとして 計算値：Ｃ，55.6；Ｈ，6.0；Ｎ，27.8 実測値：Ｃ，55.6；Ｈ，6.1；Ｎ，27.6 Ｆ ４―（２―アミノ―４―ピリジル）イミダゾ
ール―２―チオール 60mlの無水エタノールに、室温で溶かした720
mgの（31ミリモル）の金属ナトリウム溶液に4.5
ｇ（30.4ミリモル）の１―（２―アミノ―４―ピ
リジル）―１―エタノンオキシムを加え５分間撹
拌する。これに6.10ｇ（32ミリモル）のｐ―トル
エンスルホニルクロライドを加え、窒素ガス下、
１時間撹拌する。混合物を、エタノール中のカリ
ウムエトキサイドの溶液（30mlのエタノールに
1.41ｇの金属カリウムを溶かして製する）に直接
加える。混合物を室温で0.5時間、窒素ガス下撹
拌する。ゼラチン様懸濁液を800mlのジエチルエ
ーテルで希釈し、室温で0.5時間撹拌し、セライ
トで過する。液を濃縮し、残サを100mlのエ
ーテルに溶かし、2N―塩酸（４×25ml）で抽出
する。合併した酸抽出物を濃縮して黄色固形物を
得る。5.38ｇ（60ミリモル）のカリウムチオシア
ネートを含む水60ml中にこれを溶かす。これを２
時間蒸気浴上で加熱する。冷却し沈澱した固形物
を過し40mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
0.5時間撹拌する。固形物を過し、水洗して真
空乾燥し3.21ｇ（55％）の生成物を黄色油状物と
して得る。m.p.262―264℃、元素分析用サンプル
は水で再結晶する。 元素分析：C8H8N4S・H2Oとして 計算値：Ｃ，45.7；Ｈ，4.8；Ｎ，26.6 実測値：Ｃ，45.5；Ｈ，4.9；Ｎ，26.2 Ｇ ２―アミノ―４―（４―イミダゾリル）ピリ
ジン 60mlのジメチルホルムアミドに溶かした、2.3
ｇ（12ミリモル）の４―（２―アミノ―４―ピリ
ジル）イミダゾール―２―チオールの溶液に、８
ｇのラネーニツケルを加え、混合物を115℃３時
間加熱する。混合物を過し液を濃縮して褐色
固形物を得る。これを熱クロロホルムで粉砕し、
固形物を50mlの無水エタノールに溶かし、活性炭
処理して過した溶液を濃縮し、少量にする。固
形物を過して取り、乾燥して1.12ｇ（60％）の
生成物を得る。m.p.193―196℃、元素分析用サン
プルは、フロリジルTMによる、クロロホルム―
メタノール（９：１，Ｖ：Ｖ）を溶出液としたク
ロマトグラフイーにより得る。m.p.196―198℃ 元素分析：C8H8N4・1/4H2Oとして 計算値：Ｃ，58.3；Ｈ，5.2；Ｎ，34.0 実測値：Ｃ，58.5；Ｈ，5.0；Ｎ，34.0 実施例 ２―エチルアミノ―４―（４―イミダゾリル）
ピリジン Ａ １―（２―エチルアミノ―４―ピリジル）―
１―エタノン 18.8ｇ（94ミリモル）の１―（２―クロロ―４
―ピリジル）―１―エチレンジオキシエタン、50
mlのエチルアミン、80mlのＮ―メチル―２―ピロ
リジノンの混合物をスチール製ボンベ中に封入し
165℃で15時間加熱する。ボンベを冷却し、減圧
下留去して過剰の溶媒を留去する。100mlのメチ
レンクロライドを加え、2N塩酸（３×25ml）で
抽出する。合併した酸抽出物を、80℃で３時間加
熱し、冷却して炭酸ナトリウムで塩基性にする。
混合物をメチレンクロライドで（４×25ml）抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥して留去し、油状物を
得る。これを固形化し、11.5ｇ（75％）の生成物
を得る。m.p.55―57℃、元素分析用サンプルはシ
クロヘキサンで再結晶して得る。62―63℃ 元素分析：C9H12N2Oとして 計算値：Ｃ，65.8；Ｈ，7.4；Ｎ，17.1 実測値：Ｃ，65.5；Ｈ，7.3；Ｎ，17.1 Ｂ １―（２―エチルアミノ―４―ピリジル）―
１―エタノンオキシム 40mlの水に溶かした７ｇ（0.1モル）のヒドロ
キシルアミン塩酸塩溶液と、50mlの2N水酸化ナ
トリウム水の混合物に11.5ｇ（70ミリモル）の１
―（２―エチルアミノ―４―ピリジル）―１―エ
タノンを加える。混合物を加熱して沸とうさせ
る。混合物が均一になるまでメタノールを、注意
深く加える。混合物が濁りはじめるまで加熱し、
冷却する。出来た沈澱を過し、水洗して乾燥す
る。トルエンで再結晶し、10.9ｇ（87％）の目的
生成物を得る。m.p.155―156℃ 元素分析：C9H13N3Oとして 計算値：Ｃ，60.3；Ｈ，7.3；Ｎ，23.5 実測値：Ｃ，59.9；Ｈ，7.3；Ｎ，23.6 Ｃ ４―（２―エチルアミノ―４―ピリジル）イ
ミダゾール―２―チオール 240mgの金属ナトリウムを溶かした無水エタノ
ール20mlに1.79ｇ（10ミリモル）の１―（２―エ
チルアミノ―４―ピリジル）―１―エタノンオキ
シムを加え均一溶液になるまで撹拌する（〜５
分）。ｐ―トルエンスルホニルクロライド（2.04
ｇ，10.7ミリモル）を加えて室温で窒素ガス下１
時間撹拌する。カリウムエトキシサイドの溶液
（430mgの金属カリウムを20mlの無水エタノールに
溶かして製する。）に上の混合物を加える。これ
を室温で0.5時間撹拌する。出来たゼラチン様懸
濁液を100mlのジエチルエーテルで希釈し、室温
で30分撹拌する。これをセライトで過し、液
を濃縮する。残サを100mlのエーテルに溶かし、
固形物を過する。エーテル溶液を２Ｎ塩酸（４
×15mg）で抽出しいつしよにして濃縮すると黄色
固形物を得る。1.94ｇ（20ミリモル）のカリウム
チオシアネートを含む30mlの水にこれを溶かし、
蒸気浴上で２時間加熱する。冷後混合物を炭酸ナ
トリウムで塩基性にし、沈澱を過して水洗し乾
燥する。1.27ｇ（58％）。m.p.＞260℃ NMRスペクトル（DMSO―d6）では7.82（ｄ，
1H），7.48（ｓ，1H），6.9―6.2（m.4H），3.18（ｍ，
2H），1.06（ｔ，3H）ppmに吸収スペクトルを示
す。 Ｄ ２―エチルアミノ―４―（４―イミダゾリ
ル）ピリジン 1.1ｇ（５ミリモル）の４―（２―エチルアミ
ノ―４―ピリジル）イミダゾール―２―チオー
ル、4.0ｇのラネーニツケル、30mlのジエチルホ
ルムアミドの混合物を120℃で４時間加熱する。
触媒をセライトで過し、液を減圧濃縮して溶
媒を除く。残サの油状物をジエチルエーテルで粉
砕して固形化し、830mg（88％）の生成物を得る。
35ｇのシリカゲルで、クロロホルム―メタノール
（19：１）を溶出液として用い、クロマトグラフ
イーを行つて精製し、384mgの純生成物を得る。
m.p.135―137℃ 元素分析：C10H12N4として 計算値：Ｃ，63.8；Ｈ，6.4；Ｎ，29.8 実測値：Ｃ，63.4；Ｈ，6.4；Ｎ，29.4 ２―アミノ―４―（２―メチル―４―イミダゾ
リル）ピリジン Ａ ２―（２―アミノ―４―ピリジル）―２，２
―ジエトキシエチルアミン 740mg（32ミリモル）の金属ナトリウムを35ml
のエタノールに溶かして製したナトリウムエトキ
サイドの溶液に窒素気流下、室温で4.53ｇ（30ミ
リモル）の１―（２―アミノ―４―ピリジル）―
１―エタノンオキシム（実施例，Ｅ）を加え
る。これに6.1ｇ（33ミリモル）のｐ―トルエン
スルホニルクロライドを加えて室温で１時間撹拌
する。混合物をカリウムエトキサイドの溶液
（1.35の金属カリウムを30mlのエタノールに溶か
して製する）に加え、さらに室温で１時間撹拌す
る。ゼラチン様沈澱を300mlのジエチルエーテル
で処理し固形物を過する。塩化水素ガスを15分
間液に導入後、濃縮し、残サを250mlの水に溶
かす。水溶液を固形炭酸ナトリウムを加えて塩基
性にし、クロロホルム（３×15ml）で抽出する。
抽出液を乾燥し濃縮して生成物を得る。 Ｂ ２―アミノ―４―（２―メチル―４―イミダ
ゾリル）ピリジ 890mg（４ミリモル）の２―（２―アミノ―４
―ピリジル）―２，２―ジ―エトキシエチルアミ
ン、500mg（4.1ミリモル）のエチルメチルイミデ
ート塩酸塩、15mlのエタノールの混合物を1.5時
間加熱還流する。混合物を濃縮し、残サを10mlの
濃塩酸に溶かす。蒸気浴上で１時間加熱した後冷
却し固形炭酸ナトリウムで塩基性にし、クロロホ
ルム（３×10ml）で抽出する。これを合併し、乾
燥後濃縮し残サをシリカゲルで、クロロホルム―
メタノールを溶出液として用いクロマトグラフイ
ーを行い、精製する。 実施例 ２―メチル―４―（２―メチル―４―イミダゾ
リル）ピリジン Ａ ２―メチル―４―アセチルピリジン 20mlの乾燥エーテルに溶かした3.5ｇ（29.7ミ
リモル）の２―メチル―４―シアノピリジンの溶
液を冷却したエーテル中の3.0Ｍメチルマグネシ
ウムブロマイド溶液中に加える。混合物を室温に
まで加温し、18時間撹拌する。混合物を５℃に冷
却し水を加えて過剰のグリニヤー試薬を分解す
る。混合物を6N塩酸で酸性にし、水層に分離す
る。エーテル層を再び30mlの1N塩酸で抽出し、
合併した水層を蒸気浴上１時間加温する。これを
冷却し、固形炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、
エーテル（３×100ml）で抽出する。抽出液を乾
燥し、留去して2.1ｇ（53％）の黄色油状物を得
る。b.p.50―53℃（0.3トル）。 NMRスペクトル（CDCl3）では（8.58（ｄ，
1H）、7.46（Ｓ，1H）、7.38（ｄ，1H）、2.53（ｓ，
3H）、2.48（s.3H）ppmにシグナルを示す。 Ｂ ２―メチル―４―アセチルピリジンオキシム 27mlの2N―水酸化ナトリウム水溶液中の4.03
ｇ（58.4ミリモル）のヒドロキシルアミン塩酸塩
の溶液に3.95ｇ（29.2ミリモル）の２―メチル―
４―アセチルピリジンを加える。混合物を蒸気浴
上で加熱し、混合物が均一であるように保ちなが
らメタノールを加える。さらに５分間加熱し、こ
れを冷却し、出来た沈澱を過し、水洗して乾燥
し、3.95ｇ（90％）の生成物を得る。m.p.151―
152℃。 NMRスペクトル（DMSO―d6）では、11.42
（ｓ，1H）、8.38（ｄ，1H）、7.37（ｓ，1H）、7.30
（ｓ，1H）、2.52（ｓ，3H）、2.17（ｓ，3H）ppm
にシグナルを示す。 Ｃ ２―メチル―４―アセチルピリジンオキシム
トシレート 3.95ｇ（26.3ミリモル）の２―メチル―４―ア
セチルピリジンオキシム、25mlの乾燥ピリジンの
混合物に、5.87ｇ（30.9ミリモル）のｐ―トルエ
ンスルホニルクロライドを加える。混合物を室温
で48時間撹拌し、35mlの水で希釈する。沈澱を
過し、水洗して真空乾燥して、8.0ｇ（81％）の
生成物を得る。m.p.95―96℃NMRスペクトル
（CDCl3）では、8.42（ｄ，1H）、7.82（ｄ，2H）、
7.4〜7.1（ｍ，4H）、2.50（ｓ，3H）、2.42（ｓ，
3H）、2.30（ｓ，3H）ppmにシグナルを示す。 Ｄ ２―メチル―４―（２―メチル―４―イミダ
ゾリル）ピリジン 570mg（14.2ミリモル）の金属カリウムを10ml
の無水エタノールに溶かした溶液に、20mlの無水
エタノール中の２―メチル―４―アセチルピリジ
ンオキシムトシレート（4.33ｇ、（14.2ミリモ
ル））の混合物を加える。これを室温で1.5時間撹
拌し、100mlのエーテルを加え、過してカリウ
ムトシレートを除く。液に塩化水素ガスを５分
間導入した後濃縮する。残サを50mlの水に溶か
し、固形炭酸ナトリウムを加えて塩基性にし、ク
ロロホルム（５×20ml）で抽出する。これを合併
し、乾燥して濃縮し油状物を得る。これを25mlの
メタノールに溶かし、1.75ｇ（14.2ミリモル）の
エチルアセトイミデート塩酸塩を加え、1.5時間
加熱還流する。混合物を濃縮し、残サを25mlの濃
塩酸に溶かす。これを蒸気浴上で加熱を１時間行
い、室温で18時間撹拌する。固形炭酸カリウムで
塩基性にし、クロロホルム（２×50ml）及び酢酸
エチル（１×50ml）で抽出する。合併した有機抽
出液を乾燥し、留去して油状物を得る。トルエ
ン／シクロヘキサン／アセトン系で粉砕して固形
物を得530mg（22％）の生成物を得る。m.p.115―
117℃ 元素分析：C10H11N3として 計算値：Ｃ，69.3；Ｈ，6.4；Ｎ，24.3 実測値：Ｃ，68.5；Ｈ，6.4；Ｎ，23.9 実施例 ２―メチル―４―（２―アミノ―４―イミダゾ
リル）ピリジン 10mlの無水エタノールに溶かした210mgの金属
カリウム溶液に、10mlの乾燥エタノール中の1.46
ｇ（4.8ミリモル）の２―メチル―４―アセチル
ピリジンオキシムトシレートの懸濁液を加える。
混合物を室温で１時間撹拌し、エーテル（200ml）
を加える。カリウムトシレートを過して除き、
液を1N塩酸（３×20ml）で抽出する。これを
濃縮し、黄色固形物を得る。これを30mlの水に溶
かし、シアナミド（600mg，14.2ミリモル）を加
えて溶かし、2N―水酸化ナトリウムを加えてPH
4.5にする。蒸気溶上で１時間加熱し、氷浴で冷
却後、濃アンモニア水を加えて塩酸性にする。こ
れを濃縮して残サを15mlのエタノールで粉砕し、
固形物を過する。溶液にエーテルを加え、出来
た沈澱を過し、真空乾燥すると、755mg（90％）
の生成物を得る。ｍ，p.226―228℃ NMRスペクトル（DMSO―d6）では8.40（ｄ，
1H）、7.50（dts，2H）、6.0（ブロード）、2.54（ｓ，
3H）ppmにシグナルを示す。 薬理試験例 本発明の化合物のヒスタミン―H2拮抗活性は
下記方法によつて測定された： 各モルモツトの頭に打撃を加えてすばやく殺
し、心臓を摘出して右心房を切り離した。 酸素（O295％；CO25％）添加したクレブス―
ヘンゼレイト緩衝液（PH7.4）含有する温度調節
（32゜±2゜）組織浴（10ml）に等しい大きさで各心
房を懸濁し、約１時間安定化させた。この間に組
織浴を数回洗浄した。各心房の収縮をカルデイオ
タコメーターおよびグラス型（Grass）多ペンレ
コーダーに連結した力／変位変換器によつて測定
し記録した。ヒスタミンに対する投与量―反応曲
線を作成後、各心房を含む浴を新鮮な緩衝液で数
回洗浄し基底速度にまで再平衡化した。その後、
試験化合物を選択された最終濃度になるように添
加し、ヒスタミンの投与量―反応曲線を拮抗剤の
存在下に再び測定した。結果を投与量比、すなわ
ち拮抗剤の存在下および不存在下における最大刺
激の半分を達成するに要するヒスタミン濃度の
比、として表わし、H2―受容体拮抗剤の見掛け
上の解離定数pA2を測定した。 本発明の化合物を使用したこの試験の結果は次
のように示される： 【表】 薬理試験例 本発明の胃酸分泌抑制活性を、一晩絶食させた
麻酔をかけていないハイデンハイン嚢犬で測定し
た。ペンタガストリン（Pentavlon―Ayevst）の
胃嚢からの酸分泌のほとんど最大値まで促進する
あらかじめ決められた投与量を浅いところにある
足の静脈に連続的に注入することによつて酸分泌
を促進させた。胃液をペンタガストリン注入開始
後30分毎に集め0.1ml目盛で計量した、各犬につ
いて収集して１つの実験とした。酸の濃度は、
1.0mlの胃液を0.1N水酸化ナトリウム液でオート
ビユレツトとガラス電極PHメータ（ラジオメータ
ー）を使用してPH7.4に滴定することによつて測
定した。 ペンタガストリン注入開始後90分して薬物また
は媒体を静脈内投与（１mg／Kg）した。胃酸分泌
抑制効果は、薬物投与後の最底酸分泌量を薬物投
与直前の平均酸分泌量と比較することによつて計
算した。 本発明の化合物を使用した上記試験の結果は下
記のとおりである： 【表】 参考例 乾燥薬剤組成物は次に示す物を、そこに示した
重量比で混合して製する。 ２―エチルアミノ―４―（２―メチル―４―イ
ミダゾリル）ピリジン 50 クエン酸ナトリウム 25 アルギン酸 10 ポリビニルピロリドン 10 ステアリン酸マグネシウム ５ 乾燥組成物を混合し、錠剤に打錠する。各々の
錠剤中に200mgの活性成分を含有せしめる。同様
に活性成分を25，50，100mg含有する錠剤も製す
る。これらの場合、それぞれ、相当する量の２―
エチルアミノ―４―（２―メチル―４―イミダゾ
リル）ピリジン塩を用いる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式：【式】及び 【式】 を有するピリジルイミダゾールから選んだ化合物
    及び医薬として有用なその酸付加塩。（式中、R1
    は水素および炭素数１〜３のアルキルより選択さ
    れ；R2およびR3は各々、水素および炭素数１〜
    ３のアルキル、から選択され；R4はメチル又は
    アミノである） ２ R2が水素、R3が炭素数１〜３のアルキルで
    ある特許請求の範囲第１項、式の化合物。 ３ R1が水素、R3がエチルである特許請求の範
    囲第２項の化合物。 ４ R1がメチル、R3がエチルである特許請求の
    範囲第２項の化合物。 ５ R1とR3が各々エチルである特許請求の範囲
    第２項の化合物。 ６ R2とR3が各々炭素数１〜３である特許請求
    の範囲第１項、式の化合物。 ７ R1が水素、R2，R3が各々メチルである特許
    請求の範囲第６項の化合物。 ８ R2，R3が各々水素である特許請求の範囲第
    １項の化合物。 ９ R1が水素である特許請求の範囲第８項の化
    合物。 １０ R4がメチルである特許請求の範囲第１項、
    式の化合物。 １１ R4がアミノである特許請求の範囲第１項、
    式の化合物。
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