JPS63502431A - ３−ジメチルアミノ−７−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシドおよびアザプロパゾンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３−ジメチルアミノ−７−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン− １−オキシド（以下単に「ベンゾトリアジンオキシド」と言う）の改良された製 造方法、該改良方法により製造されたベンゾトリアジンオキシドおよびそれから 製造されるアザプロパシンに関する。

ベンゾトリアジンオキシドは、抗炎症薬アザプロパシンの調製における中間体で あるため商業的に重要である。ベンゾトリアジンオキシドの従来の製造方法は、 ４−メチル−２−ニトロアニリンとホスゲンとの反応および、続いて行なわれる 生成尿素誘導体のアンモニア処理で過剰のホスゲンを中和し、引続いて精製およ び水酸化アンモニウム処理からなる。この方法は、ホスゲンの高い毒性の観点か ら、また別個の反応容器を必要とする数段階の反応を行うことを必要とするため に不利である。

本発明者らは、良好な収率で安全に実行され得る１−クロロ−２−ニトロ−４− メチル−ベンゼンとモノナトリウムシアナミドとからのベンゾトリアジンオキシ ドの製造方法を見本発明の一つの態様によると、ここで特定するようにベンゾト リアジンオキシド（下記化合物ｍＶ）の製造方法は、１−クロロ−２−ニトロ− ４−メチル−ベンゼン（下記化合物■）の溶液をアルカリ金属シアナミド、好ま しくはモノナトリウムシアナミドと高温で反応させ、反応混合物を冷却し、ＨＣ Ωを加えて４−メチル−２−ニトローカルバニリノニトリル（下記化合物ＩＩ　 ）を生成し、そしてそれをジメチルアミンと溶液中、好ましくはアルコール中で 高温で反応させ、それによってベンゾトリアジンオキシドに転換可能な中間体と して、Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ”−（４−メチル−２−二トロフェニル）グアニジ ン（下記化合物ＩＩＩ）を得ることから成る。

グアニジン化合物は、閉環させ、また該ベンゾトリアジンオキシドを形成するた めにそれを脱ヒドロキシル化（ｄｅｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ）反応させるこ とによってベンゾトリアジンオキシドに転換でき得る。

１−クロロ−２−ニトロ−４−ベンゼン用溶媒としては、Ｎ、Ｎ−ジメチメルホ ルムアミド（ＤＭＦ＞のような非プロトン性溶媒が好ましく、望ましくは過剰の 溶媒が使用される。２０℃にあける初期反応混合物は、溶液が易流動性を残しか つ還流するのに適する限りは、１５〜２０重量％、より広くは５〜５０重量％の ベンゼン化合物、および５〜１５％、より広くは１〜３０重量％のアルカリ金属 シアナミドを好都合に含有し得る。溶媒は、アルカリ金属シアナミドに対して溶 解作用をも示すものが好ましい。高温度は、溶媒の還流温度であり得る。反応は 、還流温度以下の高温で行うこともでき、ついで望ましくは撹拌、特に強力な撹 拌を伴って行われる。

脱ヒドロキシル化反応は、アルカリ、例えばＮａＯＨの存在下、例えばアルカリ 溶融することによってグアニジン化合物を高温度に上げることによって行われる 。

本発明の好ましい形態において、アルカリ閉環反応は、相間移動触媒例えばテト ラブチル水酸化アンモニウムのような第四級アンモニウム塩を含有する過剰のヒ ドロキシル基を使用して行われる。両方の相に溶解性を示しかつ閉環反応を促進 させる相間移動触媒によって、グアニジン中間体は、有機相から取りだされ、ま た１−オキシド生成物は、水相から回収し得る。

本発明はまた、この態様とは別個にいかにしてグアニジン中間体が到達されるか にまで拡張する。

本発明による反応の体系は次のとおりでおる。

（ＩＨ） 本発明は、つぎの実施例に基いて本発明を説明するために記載される多様な方法 およびいくつかの特定の実施態様にて行うことができる。

実施例１ ジメチルホルムアミド（３０ｄ＞中の４−クロ０−３−二トロトルエン（１−ク ロロ−２−二トロー４−メチルベンゼン゛）（１０ｙ）およびモノトリウムシア ナミド（１０ｇ＞を還流下に１時間加熱した。混合物を冷却し、濾過した。濾液 を減圧上濃縮し、水（５０ｍｆりを残渣に加えた。混合物を塩酸（２Ｍ）で酸性 化し、分離された黄色固形分を濾別し、乾燥し、冷ヘキサンで洗浄し、また乾燥 して淡黄色原料生成物をもたらした。これをエタノールから再結晶し４−メチル −２−ニトロ力ルバニロニルトリル（上記化合物ＩＩ）（６，４ｇ、６２％）、 融点１７７〜１８０℃（実測Ｃ１５４，３８：Ｈ，４，００；Ｎ、２３．７１． Ｃ８Ｎ７　Ｎ３０２は、Ｃ１５４，２４、Ｎ１３．９５、Ｎ、２３．７３％を要 する）の淡黄色結晶をもたらした。

工業用メチル化アルコール（７５ｍｌ）中の上記カルバニロニトリル（４，７３ ｇ＞とジメチルアミン（２５ｇ＞とを還流下で１２時間加熱した。混合物を冷却 し、減圧下に蒸発させてＮ、Ｎ−ジメチル−Ｎ′−（４−メチル−２−ニトロフ ェニル）グアニジン（上記化合物ＩＩＩ）　（５，９ｇ、９５％）、融点８３〜 ４℃をもたらした。

グアニジン化合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で還流して閉環を提供し所望の１ −オキシド（上記化合物■）をもだ七ノナトリウムシアナミドを次のとおり製造 した。

エタノール中の１当量のナトリウムエキシトをシアナミドのエタノール性溶液に ゆっくりと加えた。混合物を、結晶生成物を濾過した後、１時間撹拌し、エタノ ールで洗浄し、乾燥して必要ナトリウムアナミドの収量８６％を与えた。赤外線 吸収は、２２００ｃｍ−’にあけるニトリル吸収を示し、化合物の試料は、ナト リウムに関する陽性燃焼試験をもたらした。

１当量のナトリウムシアナミドをジメチルホルムアミド中の４−クロロ−３−二 トロトルエン（１−クロロ−２−ニトロ−４メチルベンゼン）に加えた。混合物 を加熱し、冷却し、濾過し、そして原料生物を収率２３％の４−メチル−２−二 トロ力ルバニ口ニトリルをもたらすまで向上させた。構造を分光技術で確認した 。分子量をｍ／ｚ　１７７　（Ｃ８８７Ｎ３０２）において分子イオンを示すＥ ｌスペクトルで確認した。

この製造方法を、２．５当量のナトリウムジアミドをジメチルホルムアミド中の ４−クロロ−３−二トロトルエンに加えて繰り返し反応を前述のごとく実行し４ −メチル−２−二トロカルバニトリルの結晶後、収率６２％をもたらした。構造 を分光技術によって確認した。

カルバニロニトリルを、工業用メチル化アルコール中の非常に過剰なジメチルア ミンに加え、混合物を２０時間還流下において加熱した。混合物を冷却し、溶媒 を減圧下に除去し、収率９５％のＮ−Ｎ−ジメチル−Ｎ−−（４−メチル−２− 二トロフェニル）ニトログアニジンを得た。構造を分光分析的に確認した。

グアニジンを次のとおり所望の１−オキシド（上記化合物■ｖ）に環化した。

トルエン中のグアニジンを４０％水溶液として過剰のテトラブチル水酸化アンモ ニウムとともに３０分間還流において加熱した。混合物を冷却し有機相を洗浄し 、そしてエタノールから再結晶される原料生成物を与えるため蒸発乾固して必要 ３−ジメチルアミノ−７−メチル−１−２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド の収率８２％をもたらした。構造を分光分析的に確認した。

この方法は、４−クロロ−３−二トロトルエンから４８％の収率の７ザプロパゾ ンへの前駆体である必要な１−オキシド（前記化合物ＩＶ）を提供する。この方 法は、迅速に利用できる材料から１−オキシドへほんの三段階のみを必要とする ためアザプロパシンの合成において商業的に有利である。

前述のごとく本発明は、本発明方法によって製造されたベンゾトリアジンオキ２ ドから提供されるアザプロパシンにまで拡張する。従って、本発明の別の態様に よると、アザプロパシンを作成す−る過程は、本発明による過程でベンゾトリア ジンを作成し、ついで、例えばＰｄ／Ｃ触媒とともにベンゾトリアジンを水素化 して式： の化合物を提供し、ついでナトリウムメトキシド、ＣＨ３ロビルマロン酸ジエチ ルエステル、すなわち：とを反応させてアザプロパシン、必要により二水和物と して、を製造することから成る。

国際調査報告 ＩＮＩ６ＭａｌｌａＲａｔ　ＡＪｍｌｌｔ＋ｌｎ＊　ＩＩｓ、　？Ｃτ／Ｇ’３ ８１１０００５５　２Ａ＋’：ＭＥＸ　Ｔｏ　、ＨＥ　工’ニー三；玖：：ロコ ：覧二　Ｓ＝入ＲＣミ　λ！フＣＲＴ　ＣＮ

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．１−クロロ−２−ニトロ−４−メチルベンゼンの溶液とアルカリ金属シアナ ミドとを高温で反応させ、反応混合物を冷却し、ＨＣｌを加えて４−メチル−２ −ニトロ−カルバニリノニトリルを製造し、そしてそれを高温で溶液中のジメチ ルアミンと反応させてそれによってベンゾトリアジンオキシドに転換可能な中間 体としてＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−（４−メチル−２−ニトロフェニル）グアニ ジンを得ることから成るベンゾトリアジンオキシド（ここで限定するとおり）の 製造方法。
2. ２．アルカリ金属シアナミドがモノナトリウムシアナミドである請求の範囲第１ 項に記載の方法。
3. ３．グアニジン化合物が閉環させてまた該ベンゾトリアジンオキシドを形成させ るために脱ヒドロキシル化反応させることによってベンゾトリアジンオキシドに 転換される請求の範囲第１項または第２項に記載の方法。
4. ４．２０℃における初期反応生成物が、溶液が易流動性を残しかつ遠流するのに 適するような量において、５〜５０重量％のベンゼン化合物および１〜３０重量 ％のアルカリ金属シアナミドを含有する請求の範囲第１項ないし第３項のいずれ か１つに記載の方法。
5. ５．脱ヒドロキシル化反応がアルカリの存在下、グアニジン化合物を高温度にま で上昇させることによって行われる請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１ つに記載の方法。
6. ６．アルカリ閉環反応が相聞移動触媒を含有する過剰のヒドロキシル基を使用し て行われる請求の範囲第１項ないし第５項のいずれか１つに記載の方法。
7. ７．相間移動触媒を含有する過剰のヒドロキシル基を使用してＮ，Ｎ−ジメチル −Ｎ′−（４−メチル−２−ニトロフェニル）グアニジンの閉環反応を行うこと から成るベンゾトリアジンオキシドの生成方法。
8. ８．相間移動触媒が第四級アンモニウム塩である請求の範囲第６項または第７項 に記載の方法。
9. ９．相間移動触媒がテトラブチル水酸化アンモニウムである請求の範囲第８項に 記載の方法。
10. １０．両相において溶解性を示しかつ閉環反応を促進する相間移動触媒によって グアニジン化合物が有機溶媒相から取り出され、また１−オキシド生成物が水相 から回収される請求の範囲第６項ないし第９項のいずれか１つに記載の方法。
11. １１．請求の範囲第１項ないし第１０項にいずれか１つに記載の方法によって製 造されるベンゾトリアジンオキシド。
12. １２．請求の範囲第１１項に記載のベンゾトリアジンオキシドから製造されるア ザプロパゾン。
13. １３．前記請求の範囲のいずれか１つに記載の方法によるベンゾトリアジンオキ シドを製造し、ついでベンゾトリアジンオキシドを水素化して式； ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を製造し、この化合物とナトリウムメトキシドＣＨ３ＯＮａ、およびキ シレンの存在下にモノ−ｎ−プロピルマロン酸ジエチルエステル、すなわち ▲数式、化学式、表等があります▼ と反応させてアザプロパゾン、必要により二水和物として、を製造することから 成るアザプロパゾンの製造方法。