JPS63501925A - レトロウイルスの複製、感染及び疾病誘発の制御 - Google Patents
レトロウイルスの複製、感染及び疾病誘発の制御Info
- Publication number
- JPS63501925A JPS63501925A JP62500706A JP50070686A JPS63501925A JP S63501925 A JPS63501925 A JP S63501925A JP 62500706 A JP62500706 A JP 62500706A JP 50070686 A JP50070686 A JP 50070686A JP S63501925 A JPS63501925 A JP S63501925A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cells
- glucosidase
- htlv
- retrovirus
- inhibitor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
レトロウィルスの′4製、感染及び
疾病誘発の制御
九肌凶豆1
本発明は、例えばヒト後天性免疫不全症候群(AII)S)、ネコ白血病、ウマ
伝染性貧血、慢性レンチウィルス疾病などの病因となる動物レトロウィルスの複
製、感染及び疾病誘発を制御するだめのプロセッシング・グルコシダーゼ抑制剤
の使用に係わる。
魚朋℃1遣
レトロウィルスはその性質が多様であり、これに感染すると、多くのを推動物に
おいて腫瘍などの症状が現れる。(ガン遺伝子は別として、少なくとも二2部ロ
ー及びenv遺伝子をコードする)非欠損のレトロウィルスに感染すると、各種
の動物に腫瘍性疾病が現れる可能性がある。詳しくは1984年New Yor
k、Co1d Spring Harbor Laboratoryから出版さ
れたR、14eiss、 N、Te1ch、H,Varmus及びJ、Coff
1n(eds)の″)4o1ecular Biology of Tuno
r Viruses: RNA tun+or viruses”の第785−
998ページ、”Pathogenesis or retrovirus−i
nduced diseases ”を参照されたく、その内容はこの明細書に
も引用した1例えば、鳥類白血症の病因を含むリンパ性白血症ウィルス(1−7
I−2V)は秀鶏業に深刻な打撃を与える。後述するしl−1(TLV−iL/
l−0ウイルスと関係のあるウシ白血症ウィルス(BLV)は乳牛に伝染して地
域性ウシ白血症まかはリンパ肉腫と呼ばれる疾病を惹起する。ネコ白血病の病因
となるレトロウィルス(Fel−7■)も獣医学の重大関心事である。レトロウ
ィルスの一種であるレンチウィルスは羊や山羊に、おそらくはヒトにも緩慢に進
行する致命的疾病を発生させる。
最近、外因性のヒト・レトロウィルスが発見され、すでにある種のヒト白血病及
び後天性免疫不全症候群(AI D S )の発病因子であることが示唆されて
いる。HTLV−I(またはA T L V )は0KT4細胞表面抗原を含む
リンパ球に感染し1、欠損細胞を過度に増殖させ、その結果、成人T4111胞
白血病(A T L、 )と呼ばれる症候群が現われる。第2の関連ウィルスH
TLV−IIは攻撃力が比較的弱いT細胞白血病の原因となる。第3のヒト・レ
トロウィルス(HTLV−IIl、LAV、ARV、またはHI V )も0K
T4+ヘルパー・リンパ球に対する向性を有するが、過度増殖するのではなく、
細胞変性効果を誘発し、その結果、T細胞個体数を減少させ、免疫抑制を惹起す
る。これらのヒト・レトロウィルスはその遺伝子構造及び宿主細胞の機能を奪う
メカニズムの点でレトロウィルスの中でも新規であると考えられる。この点につ
いては、この明細書中にも引用する1985年版″Nature″の3t7:3
95−403に掲載されているW ono−S taa IおよびGa1loの
論文を参照されたい。
免疫抑制ウィルスの症状発現前の研究において遭遇する問題の1つとして、HT
LV−I[[感染後の2〜3週間以内にT細胞の生存能力が著しく失われる。そ
の結果、構造上、レト1−、フィルスの細胞破壊作用に少なくとも部分的に抵抗
力を有する特殊な0KT4+クローンを使用しなければならない、その場合、こ
れらの系における負対照(100%細胞変性)の適不適が問題となる。その反面
、実験的関与の効果をin vitroモニターすることを可能にする正対照(
細胞変性作用100%抑止)も欠如している。
また、レトロウィルス病原体に起因する疾病状態に対して明確な治療法が存在し
ない。
九肌五1尤
プロセッシング・グルコシダーゼ■抑制物質、好ましくはカスタノスペルミン(
castanosper印1ns)を投与することにより、感染している哺乳類
細胞中での非欠損レトロウィルスの複製を阻止する。継続的なin vivo変
性が行われるには、また、多くの場合病因作用が現われるには完全なピリオンの
複製が必要であるから、ここに開示するグルコシダーゼI抑制物質は後天性免疫
不全症候群(AIDS)、ネコ白血病(FeLV)、ウマ伝染性貧血(EIAV
)、hツジやヤギのヴイスナのような慢性レンチウィルス疾病の病因を含む非欠
損レトロウィルスに対する治療剤として作用するものと期待される。グルコシダ
ーゼ■抑制物質はレトロウィルス感染症の病因作用を、このような病因作用が感
染細胞表面に常態ではグルコシル化された二蛋白の存在を必要とする場合、直接
軽減する機能をも果す可能性がある。グルコシダーゼ■抑制物質はまた、通常、
レトロウィルス・ピリオンによって認識されるT細胞表面における内因性レセプ
タ糖蛋白の発現を阻止しである種の鋪乳類細胞のレトロウィルス感染を防止する
機能も具える可能性がある。
い −の臣 lLu 日
本発明ではグルコシダーゼI抑制物質を投与することにより動物の宿主または培
養細胞中でのくレンチウィルス複製を含む)レトロウィルス複製を制御する。グ
ルコシダーゼ■抑制物質はカスタノスペルミン、N〜メチル−1−デオキシノジ
リミシン、1−デオキシノジリミシン、及び(ここではグルコシダーゼI抑制物
質と考えられる)2,5 −ジヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロキシピロリ
ジンから選択する。in vivo投与は血管、腹膜腔、筋肉、または消化管を
介して行うことができる。グルコシダーゼI抑制物質、好ましくはカスタノスペ
ルミンまたはN−メチル−1−デオキシノジリミシンは感染細胞のレトロウィル
ス糖蛋白におけるN−結合オリゴ1!鎖の正常なプロセッシングを阻止する0通
常、感染細胞の小胞体(ER)内でウィルス被M(2)糖蛋白が合成される過程
でオリゴ糖構造が一括して特定アスパラギン残基に加えられる0例えば、HTL
V−I[[またはF e 、L V(サブグループA)のenv−蛋白内には、
N−結合炭水化物鎖を付加できる部位が少なくとも10箇所ある。この初期オリ
ゴ糖構造(Glc Man9GIcNAc 2)はER酵素グルコシダーゼIに
よって開始される酵素作用下の3個の末端グルコース残基除去により小胞体内で
直ちに処理される。ゴルノ・コンパートメントに移行すれば正常なプロセッシン
グが続行するが、上記抑制物質によるERグルコシダーゼIの抑制がゴルノへの
移行及び以後のプロセッシングを阻止すると推定される。結果的には、細胞表面
における機能釦ドー蛋白の発現が軽減され、伝染性ウィルス粒子(ピリオン)の
生成が抑制される。グルコシダーゼI抑制物質の存在下に行われると、欠損en
v蛋白が異常な形でグリコジル化されるか、または前駆体蛋白が分裂しない。T
M胞集団内でのウィルスの拡散が軽減または防止され、病因作用が弱められる。
グルコシダーゼI抑制物質の投与はレトロウィルス感染の病因作用を、もしこの
病因作用が感染細胞表面に正常にグリコジル化されたenv蛋白が存在すること
を必要とする場合には直接軽減する機能をも果すことが期待される0例えば、カ
スタノスペルミン投与の結果形成される異常グリコジル化幻バー蛋白は他のT細
胞のT4レセプタと結合できず、従って、AIDSの細胞変性作用に起因すると
考えられる細胞融合または自己融合を防止することができる。1986年7月1
8日号’ S c 1ence″の233=282−283ページに掲載の“L
ethal actions of the AIDS virus deba
ted″を参照されたい。
グルコシダーゼI抑制物質は上記作用と共に、または上記作用の代りにウィルス
感染のレセプタとして作用する内因性細胞表面糖蛋白抗原が非感染T細胞に正常
に発現するのを阻止することができる。前記レセプタの代表的なものとして、0
KT4抗原や、ヒト・リンパ球及びHTLV−IIIの他のT細胞におけるその
他のT4エピトープが挙げられる。これらの正常な細胞性抗原も炭水化物を含有
するから、ウィルスenv蛋白に関連して上述したのと同様のメカニズムによっ
てグルコシダーゼ抑制物質が発現を抑制することができる。カスタノスペルミン
処理された細胞における糖蛋白レセプタ抗原の細胞表面発現を軽減することでウ
ィルス吸着または感染を防止または抑制する。たとえカスタノスペルミン処理さ
れたT細胞に内因性抗原が発現しても、ピリオン側の補完構造による確認を妨げ
るか、または損う程度にまで炭水化物を変質させることができる。
細胞の培養に際して、病因レトロウィルスによる培養細胞の感染効果を制御でき
る量のグリコシダーゼI抑制物質を培地に添加すればよい0例えば、HTLV−
ill及びその他のTリンパ栄養レトロウィルスの前臨床研究用として、感染培
養細胞中でのレトロウィルス複製を実質的に防止できる投与量のカスタノスペル
ミンでT4エピトープを発現する細胞を培養することにより、正対照(病因作用
の100%抑制)を調製すればよい、レトロウィルス感染は培養細胞における0
KT4抗原の細胞表面発現を阻止するカスタノスペルミンによって実質的に防止
できる。レトロウィルスの複製はHTLV−1[ウィルス糖蛋白の正常な炭水化
物プロセッシングを阻止するカスタノスペルミンによって実質的に防止できる。
培養細胞を少なくともその一部がレトロウィルス感染の病因作用に抵抗できるよ
うにするレベルにカスタノスペルミンを調節することによって負対照(100%
以下の病因作用)が得られる。このようにすれば、AIDS関連ウィルスの前臨
床研究を変異体リンパ球クローンに限定する必要はなく、患者に固有の他の細胞
系をも含めることができる。このような研究に使用する培地は同化可能な栄養媒
のほかに、多くの場合、インターロイキン−2またはT細胞成長因子のような成
長因子、及びヒトのレトロウィルスによる感染効果を制御できる量のグルコシダ
ーゼ■抑制物質を含む。
下記の例は本発明の詳細な説明すると共に、当業者が本発明を調製し、かつ利用
するのを助けるのがその目的であり、これら゛の例が本願に基づく特許による開
示及び保護の範囲を制限するものではない。
例 1
比工上N二]−被Jl臼m成ぶ」Σ辻jノr丞汐ツノベル≧ン CA の
HTLV−II[感染細胞、例えばH9,4B胞(またはCF。
MIII胞)をカスタノスペルミン(1O−500tz g/m j CA ;
CALBIOCHE14. Behring Diagnostics、LaJ
olla、Ca1ifornia)の存在においてまたは存在しない状態で2.
4または6日間に亘って培養し、HTLV−II[被膜蛋白qp120及び9p
41の発現を測定した。
糖蛋白の発現はウェスタン・プロッティング免疫沈降分析またはHTL、V−■
糖蛋白に固有の抗体を利用した蛍光抗体法により測定することができる。ウェス
タン・プロッティングの場合、洗浄剤含有緩衝液で無標識細胞を抽出し、ポリア
クリルアミド・ゲルで蛋白を分離する。
ニトロセルロース紙への電気泳動移行後、適当な抗体及び(この明m書にも引用
されている) J 、 B iol、cheIl。
258:11219−11228.1983年に記載されている I標識蛋白を
利用するオートラジオグラフィーによって個々のウィルス糖蛋白を検出した。免
疫沈降分析では、細胞を358−メチオニン(50mCi /nnJ )で2時
間ラベリングし、洗浄剤含有緩衝液で抽出したや放射性同位元素標識されたウィ
ルス糖蛋白をこの蛋白に固有の抗体を利用する標準的免疫沈降法により抽出物中
で同定した。ポリアクリルアミド・ゲル電気泳動によって蛋白を分離し、上記刊
行物に詳述されている乾燥ゲルのオートラジオグラフィーによって可視化した。
感染細胞、例えばH9細胞の表面にウィルス糖蛋白を検出するには、完全なH’
I’ L V〜■感染細胞の表面に露出している被膜蛋白(主としてgp120
)決定子に固有の抗体を利用した。生存可能細胞が先ず抗被膜蛋白抗体と反応
し、次いで第2蛍光標識抗体が第1の無標識抗体と反応する。この方法の詳細は
(この明細書にも引用している) Ce1l 39:327−337.1984
年に記載されている。細胞表面の(フルオレセイン標識)ウィルス糖蛋白の発現
及び量は蛍光細胞選別(F Iuorescence Activated C
e1f Sorting (FACS ) )によって測定した。
ウェスタン・プロッティング及び/よたは免疫沈降法によって検出されるウィル
ス糖蛋白のサイズ変化に照らして、カスタノスペルミンは炭水化物再成形の初期
段階において、おそらくは粗小胞体中で起こるHTLV−1[ウィルス糖蛋白の
正常な炭水化物プロセッシングを阻止する。すでに述べたように、このような非
定型ウィルスは比較的大きい非分裂前駆蛋白または異常グリコジル化env−蛋
白を表わす。FAC8分析で得られた細胞表面蛍光の低下に照らして、ウィルス
糖蛋白は完全にプロセスされず、細胞表面に発現しなかった。
例 2
HTLV−ビ1 ン・。Jに1゛番 ス スベ庄」L乙ぷり成果
上述のようにカスタノスペルミンの存在または不在においてHTLV−1[感染
H9細胞(またはCEM細胞)を培養する。・ハイルス粒子の生成がカスタノス
ペルミンによって減少するかどうかを判断するため、細胞を含まない上澄液を調
製し、(この明細書にも引用している)5cience” 224:497−5
00.1984年に記載されている逆転写酵素活性の存在を測定した。カスタノ
スペルミンの存在において生成するとりオンが完全プロセスされたウィルス糖蛋
白を含有するかどうかを判定するため、(これも上記刊行物に記載されているよ
うに)濃縮ウィルスをスクロース勾配で帯状にし、ポリアクリルアミド・ゲル電
気泳動に続いてゲルを感光銀染料で染めることによりウィルス蛋白の存在を測定
した。このようなプロトコルを利用することにより、ウィルス生成を阻止するの
に充分なカスタノスペルミンの投与量を設定することができ、また、カスタノス
ペルミンの存在において生成したウィルス粒子が被膜蛋白を欠くかどうかを判定
することができた。被膜蛋白を欠く粒子は非感染性であると考えられる。カスタ
ノスペルミンの存在において生成したウィルス粒子の感染性は(この明細書にも
引用した)“Sc 1ence″226:172−174.1984年に記載さ
れている方法で測定することができた。
例 3
HTLV−の、亦 −に ス ノス
ベA二LZII医饗
HTLV−1[を含むH9細胞が正常なヘルパーT細胞クローン(YTAI)に
対して加える細胞変性作用をカスタノスペルミンが抑制するかどうかは“5ci
ence”226:172−174.1984年に記載されているプロトコルを
採用することによって判定された。
上記の条件下に培養されたYTA1細胞(2x10”)に、培地[15%の熱不
活性化ウシ胎児血清、4mHL−グルタミン、ペニシリン(50ユニット/mJ
)及びストレプトマイシン<50μg/rno )を加えたR P M I 1
640]中(容積比)15%のTCGF (細胞生成物)2mJを含有する培養
管(F alcon 3033)内で24時間に亘って種々、の濃度(10〜5
00μq/ml>のカスタノスペルミンを作用させた。5%C02を含む高湿度
空気中で培養管を′37℃に維持した0次いでこのYTA1細胞に同数の放射能
照射(io、oooラド)HTLV−[[含有H9または非感染H3N2胞を添
加した。いかなる細胞ら添加されていない対照細胞を培養した。細胞に連続的に
カスタノスペルミン及びTCGFを作用させた。測定はすべて2回ずつ行った。
カスタノスペルミンの各濃度ごとに多数の生存可能YTA1#田胞について測定
を行った。6日目、8日目及び100日目、トリバンプルー除外法により顕微鏡
下で生存可能細胞を血球針でカウントした。TCGFだけの存在において培養し
た場合、放射能照射HTLV−■含有H9細胞または放射能照射非感染H9細胞
は6日目において1個も生存せず、カウントされなかった。また、正常なYTA
I!胞は形態学的に新形成細胞から容易に弁別HHTLV−ゾに ス
ノスベル≧ンの
ヒトTリンパ球ウィルス感染のレセプタとして作用する0KT4抗原の発現をカ
スタノスペルミンが阻止するかどうかを判定するため、HTLV−I[[ウィル
スに作用させる前にカスタノスペルミン中でクローンH9細胞を培養した。
“s c 1ence″226:172−174 、1984年に記載されてい
るプロトコルの変形を採用した。即ち、標的H9細胞に24時間に亘りカスタノ
スペルミン(10,20,40,80μc+/mj)を作用させ、次いでHTL
V−]1[感染に先立ち、30分間に亘りポリブレン(2μQ /mal )を
作用させた。
対照H9MB胞も同様に処理するが、薬剤を作用させない。
次いでH9細胞を遠心分離しく 800g)、(再び上記濃度のカスタノスペル
ミンの不在または存在において)60分間に亘りHTLV−Iウィルス(7,5
x107のウィルス粒子を含有する0、5 mj )を作用させ、最後に遠心分
離Lテ(800(J) 、カスタノスペルミンを含まない新鮮な培地[20%熱
不活性化ウシつ児血清、4IIHL−グルタミン、ペニシリン(50ユニット/
mJ)及びストレプトマイシン(50,tl /mJ )を添加したR P M
I 16401中に再懸濁させ、フラスコ内で5%CO2を含む高湿度空気中
で37℃において培養した。感染の前及び感染の過程で24時間に亘り細胞にカ
スタノスペルミンを連続的に作用させた。培養の4日目、5日目及び6日目に、
“5cience”226 : 172−174.1984年に記載されている
間接免疫蛍光顕微鏡分析によりHTLV−III8のP 241LL蛋白を含む
標的H9細胞の%を測定した。AE]胞を燐酸塩緩衝食塩水(PBS)で洗浄し
106m胞/mJの同じ緩衝液中に懸濁させた。約50μmの細胞懸濁液をスラ
イドに移し、空気乾燥させ、室温で10分間アセトン中に固定した。使用までス
ライドを一20℃で保存した。HTLV−If (PBS中に1 : 2000
に希釈)のP 24眩り蛋白に対するラビ・ット抗血清20μAを添加し、37
℃で50分間培養した。次いでラビット免疫グロブリンc (cappel )
に対するフルオレセイン接合ヤギ抗血清を希釈し、室温で30分間に亘り固定細
胞に添加した0次いでスライドを充分に洗浄してから紫外線照射の下で顕微鏡分
析した。
カスタノスペルミン処理細胞中の多数の蛍光細胞が示すHTLV−I感染性を未
処理対照のそれと比較した。
HTLV−I感染性の軽減または阻止から判断してカスタノスペルミンは標的細
胞における0KT4抗原の発現を阻止することは明らかである。カスタノスペル
ミンの存在または不在における0KT4抗原の細胞表面発現に関する直接分析は
0KT4抗原に対するモノクローン抗体を利用する生存可能細胞蛍光分析によっ
て行うことができた。
以上、好ましい特定実施例について本発明を説明したが、当業者ならば以上の説
明から本発明の方法及び組成物に対して種々の変更を行うことができるであろう
、従って、本願に基づく特許によって与えられる保護は後掲する請求の範囲及び
これと等価の記載事項によってのみその範囲を制限される。
補正書の写しく翻訳文)提出書
(特許法第184条の7第1項)
昭和62年8月21日
特許庁長官 小 川 邦 夫 殿
1、特許出願の表示 6.p−−tシタ2ρ/PCT/US 86102586
2、発明の名称
レトロウィルスの複製、感染及び疾病誘発の制御3、特許出願人
住所 アメリカ合衆国、98104 ワシントン州、シアトル。
コロンビア ストリート 1124
名称 フレッド ハッチンソン キャンサー リサーチ センター代表者 (追
って補正する)
国籍 アメリカ合衆国
4、代理人
東京都新宿区下落合二丁目14番1号
〒161 電話951−1181
5、補正書提出の年月日 1987年5月8日6、添付書類の目録
補正書の写しく翻訳文) 1 通
詰 請求 の 範 囲
1、間乳類宿主における非欠損レトロウィルスの複製を制御する方法であ−)で
、前記宿主に治療に有効な量のグルコシダーゼ■抑制物質を投与する段階を含む
ことを特徴とする方法。
2、グルコシダーゼI抑制物質をカスタノスペルミン、N−メチル−1−デオキ
シノジリミシン、1−デオキシノジリミシン及び2.5−ジヒドロキシメチル−
3,4−ジヒドロキシピロリジンから成る群から選択する請求の範囲第1項に記
載の方法。
3、グルコシダーゼI抑制物質がカスタノスペルミンである請求の範囲第2項に
記載の方法。
4、レトロウィルスがヒトTリンパ栄養ウィルスである請求の範囲第1項に記載
の方法。
5、レトロウィルスをHTLV −I 、)(TLV −1及びHTLV−1[
から選択する請求の範囲第4項に記載の方法。
6、レトロウィルスをAIDS間連し1〜ロウイルス類から選択する請求の範囲
第4項に記載の方法。
7、レトロウィルスがネコ白血病、ウマ伝染性貧血または慢性レンチウィルス疾
病の病因である請求の範囲第4項に記載の方法。
8、レトロウィルス媒介細胞感染を制御する方法であって、レトロウィルス感染
のおそれがある細胞を、細胞へのレトロウィルス進入を媒介する内因性細胞表面
レセプタの発現を実質的に阻止するのに充分な量のグルコシダーゼI抑制物質と
接触させることを特徴とする方法。
9、レセプタがT4エピトープである請求の範囲第8項に記載の方法。
10、グリコシダーゼI抑制物質がカスタノスペルミンである請求の範囲第8項
に記載の方法。
11、AIDS関連レトロウィルス類から選択されたレトロウィルスの複製を制
御する方法であって、T4エピトープを含む細胞に治療効果を有する量のカスタ
ノスペルミンを作用させる段階を含むことを特徴とする方法。
12、 u 記L/ ) 口’7 イルスをHTLV−I[I、LAV、ARV
及びHIVから選択する請求の範囲第11項に記載に方法。
13、前記細胞が哺乳類宿主細胞である請求の範囲第11項に記載に方法。
国際調査報告
Claims (10)
- 1.哺乳類宿主における非欠損レトロウイルスの複製を制御する方法であって、 前記宿主に治療に有効な量のグルコシダーゼI抑制物質を投与する段階を含むこ とを特徴とする方法。
- 2.グルコシダーゼI抑制物質をカスタノスベルミン、N−メチル−1−デオキ シノジリミシン、1−デオキシノジリミシン及び2,5−ジヒドロキシメチル− 3,4−ジヒドロキシビロリジンから成る群から選択する請求の範囲第1項に記 載の方法。
- 3.グルコシダーゼI抑制物質がカスタノスベルミンである請求の範囲第2項に 記載の方法。
- 4.レトロウイルスがヒトTリンパ栄養ウイルスである請求の範囲第1項に記載 の方法。
- 5.レトロウイルスをHTLV−I、HTLV−II及びHTLV−IIIから 選択する請求の範囲第4項に記載の方法。
- 6.レトロウイルスをAIDS関連レトロウイルス類から選択する請求の範囲第 4項に記載の方法。
- 7.レトロウイルスがネコ白血病、ウマ伝染性貧血または慢性レンチウイルス疾 病の病因である請求の範囲第4項に記載の方法。
- 8.レトロウイルス媒介細胞感染を制御する方法であって、レトロウイルス感染 のおそれがある細胞を、細胞ヘのレトロウイルス進入を媒介する内因性細胞表面 レセプタの発現を実質的に阻止するのに充分な量のグルコシダーゼI抑制物質と 接触させることを特徴とする方法。
- 9.レセプタがT4エピトープである請求の範囲第8項に記載の方法。
- 10.グリコシダーゼI抑制物質がカスタノスベルミンである請求の範囲第8項 に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US81293785A | 1985-12-23 | 1985-12-23 | |
US812937 | 1985-12-23 | ||
PCT/US1986/002586 WO1987003903A1 (en) | 1985-12-23 | 1986-11-26 | Regulating retroviral replication, infection, and pathogenesis |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63501925A true JPS63501925A (ja) | 1988-08-04 |
Family
ID=37103004
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62500706A Pending JPS63501925A (ja) | 1985-12-23 | 1986-11-26 | レトロウイルスの複製、感染及び疾病誘発の制御 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5264356A (ja) |
EP (1) | EP0252962B1 (ja) |
JP (1) | JPS63501925A (ja) |
AT (1) | ATE126696T1 (ja) |
AU (1) | AU599381B2 (ja) |
CA (1) | CA1306951C (ja) |
DE (1) | DE3650377T2 (ja) |
WO (1) | WO1987003903A1 (ja) |
Families Citing this family (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE126696T1 (de) * | 1985-12-23 | 1995-09-15 | Hutchinson Fred Cancer Res | Regulierung der retroviralen replikation, infektion und pathogenese. |
EP0282618A1 (en) * | 1987-03-18 | 1988-09-21 | Vereniging Het Nederlands Kanker Instituut | 1-Deoxynojirimycin as an anti-HIV therapeutic |
ZA883925B (en) * | 1987-06-08 | 1989-02-22 | Merrell Dow Pharma | Inhibitors of glycoprotein processing having anti-retroviral activity |
US5004746A (en) * | 1987-09-29 | 1991-04-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Anti-retroviral castanospermine esters |
US5192772A (en) * | 1987-12-09 | 1993-03-09 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Therapeutic agents |
GB8827701D0 (en) * | 1987-12-09 | 1988-12-29 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Thrombolytic &c compositions |
US4849430A (en) * | 1988-03-09 | 1989-07-18 | Monsanto Company | Method of inhibiting virus |
US5089520A (en) * | 1987-12-21 | 1992-02-18 | Monsanto Company | Method of inhibiting virus |
US4999360A (en) * | 1987-12-21 | 1991-03-12 | Monsanto Company | Method of inhibiting virus |
DE3875937D1 (de) * | 1987-12-25 | 1992-12-17 | Meiji Seika Kaisha | Verwendung von lactamgruppe-enthaltenden verbindungen zur herstellung eines antiviralen wirkstoffes. |
FR2632526B1 (fr) * | 1988-06-10 | 1994-05-13 | Pasteur Institut | Composition pharmaceutique active sur les residus glucose de la glycoproteine gp 150 |
EP0350012A3 (en) * | 1988-07-08 | 1990-09-05 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Antiviral composition |
US5691346A (en) * | 1988-08-10 | 1997-11-25 | The Australian National University | Castanospermine as an anti-inflammatory and immunosuppressant agent |
JPH04500959A (ja) * | 1988-08-10 | 1992-02-20 | ジ オーストラリアン ナショナル ユニバーシティー | 抗炎症剤および免疫抑制剤としてのカスタノスペルミンの使用 |
AU618838B2 (en) * | 1988-08-10 | 1992-01-09 | Praxis Pharmaceuticals, Inc. | Use of castanospermine as an anti-inflammatory and immunosuppressant agent |
US5043416A (en) * | 1988-09-26 | 1991-08-27 | Monsanto Company | Method of inhibiting virus |
US5144037A (en) * | 1988-11-03 | 1992-09-01 | G. D. Searle & Co. | 1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol derivatives |
US4937357A (en) * | 1988-11-03 | 1990-06-26 | G. D. Searle & Co. | Intermediates for antiviral compounds |
US5003072A (en) * | 1988-11-03 | 1991-03-26 | G. D. Searle & Co. | 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol derivatives |
US4973602A (en) * | 1988-11-03 | 1990-11-27 | G. D. Searle & Co. | Antiviral compounds and a method of use thereas |
US5310745A (en) * | 1988-11-03 | 1994-05-10 | G. D. Searle & Co. | Antiviral compounds |
US4876268A (en) * | 1988-11-03 | 1989-10-24 | G. D. Searle & Co. | Antiviral compounds and use thereof |
US5221746A (en) * | 1988-11-03 | 1993-06-22 | G. D. Searle & Co. | 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol derivatives |
US4957926A (en) * | 1988-12-22 | 1990-09-18 | Monsanto Company | Method of treating herpesviruses |
EP0407701A3 (en) * | 1989-05-15 | 1992-04-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Antiretroviral pyrroline and pyrrolidine sulfonic acid derivatives |
US4994572A (en) * | 1989-10-12 | 1991-02-19 | Monsanto Company | Synthesis of nojirimycin derivatives |
US5030638A (en) * | 1990-02-26 | 1991-07-09 | G. D. Searle & Co. | Method of antiviral enhancement |
US5252587A (en) * | 1990-04-27 | 1993-10-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. | N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin |
US5536732A (en) * | 1990-04-27 | 1996-07-16 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin |
US5151519A (en) * | 1990-05-07 | 1992-09-29 | G. D. Searle & Co. | Process for the preparation of 1,5-(alkylimino)-1,5-dideoxy-d-glucitol and derivatives thereof |
US5248779A (en) * | 1991-06-17 | 1993-09-28 | Monsanto Company | Synthesis of nojirimycin derivatives |
US5216168A (en) * | 1992-04-01 | 1993-06-01 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars |
US5206251A (en) * | 1992-04-01 | 1993-04-27 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars |
US5268482A (en) * | 1992-04-01 | 1993-12-07 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars |
US5258518A (en) * | 1992-04-01 | 1993-11-02 | G. D. Searle & Co. | 2-substituted tertiary carbinol derivatives of deoxynojirimycin |
US5342951A (en) * | 1992-04-01 | 1994-08-30 | G.D. Searle & Co. | 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars |
US5331096A (en) * | 1992-04-01 | 1994-07-19 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars |
US6291657B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-09-18 | Monsanto Company | Deoxygalactonojirimycin derivatives |
US5399567A (en) * | 1993-05-13 | 1995-03-21 | Monsanto Company | Method of treating cholera |
US5658560A (en) * | 1994-01-18 | 1997-08-19 | Serikov; Vladimir B. | Method of treating endotoxemia by administering tyloxapol |
US5650413A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Glycodesign Inc. | Derivatives of swainsonine, processes for their preparation and their use as therapeutic agents |
DE19549015C1 (de) * | 1995-12-28 | 1997-04-03 | Siemens Ag | Verfahren und Anordnung zur Überwachung eines abreißenden Flüssigkeitstrahls |
WO1998009981A1 (en) * | 1996-09-09 | 1998-03-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Human salivary proteins and fragments thereof having alpha-glucosidase inhibitory activity |
WO1998014446A1 (en) * | 1996-10-01 | 1998-04-09 | Glycodesign Inc. | Novel 3, 5, and/or 6 substituted analogues of swainsonine, processes for their preparation and their use as therapeutic agents |
US20030100532A1 (en) * | 1997-02-14 | 2003-05-29 | Gary S. Jacob | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy for treating hepatitis virus infections |
CA2286766A1 (en) | 1997-04-15 | 1998-10-22 | Glycodesign Inc. | Alkaloid halide salts of swainsonine and methods of use |
AU9617298A (en) * | 1997-10-24 | 1999-05-17 | Glycodesign Inc. | Synthesis of swainsonine salts |
ES2216327T3 (es) | 1997-11-10 | 2004-10-16 | G.D. SEARLE & CO. | Uso de iminoazucares alquilados para tratar la resistencia a multiples a farmacos. |
AU761748B2 (en) | 1997-12-11 | 2003-06-12 | Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford, The | Inhibition of membrane-associated viral replication |
US6465488B1 (en) | 1997-12-11 | 2002-10-15 | Chancellor, Masters & Scholars Of The University Of Oxford | Inhibition of glycolipid biosynthesis |
US6689759B1 (en) | 1998-02-12 | 2004-02-10 | G. D. Searle & Co. | Methods of Treating hepatitis virus infections with N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy |
CA2319713C (en) | 1998-02-12 | 2012-06-26 | G.D. Searle & Co. | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
US6274597B1 (en) | 1998-06-01 | 2001-08-14 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Method of enhancing lysosomal α-Galactosidase A |
EP1165080A2 (en) | 1999-02-12 | 2002-01-02 | G.D. SEARLE & CO. | Use of substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
CA2362785A1 (en) | 1999-02-12 | 2001-02-08 | G.D. Searle & Co. | Glucamine compounds for treating hepatitis virus infections |
AU1840101A (en) | 1999-08-10 | 2001-03-05 | Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford, The | Long chain n-alkyl compounds and oxo-derivatives thereof |
AU2001236938A1 (en) * | 2000-02-14 | 2001-08-27 | Pharmacia Corporation | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
KR100446483B1 (ko) | 2000-03-31 | 2004-09-01 | 미시간 스테이트 유니버시티 | 옥심 또는 이민으로부터 1,5-디데옥시-1,5-이미노 헥시톨제조방법 |
WO2003096985A2 (en) * | 2002-05-15 | 2003-11-27 | University Of Utah Research Foundation | 3d structure of the tsg101 uev domain |
US7342010B2 (en) * | 2004-11-15 | 2008-03-11 | Board Of Trustees Of Michigan State University | 2-thiaquinolizidines and process for the preparation thereof |
US20070099823A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Inhibitors of sporeforming pathogens and applications of the same |
KR20090040906A (ko) * | 2006-08-02 | 2009-04-27 | 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 | 바이러스 감염의 리포솜 치료 |
US8097728B2 (en) | 2007-04-30 | 2012-01-17 | Philadelphia Health & Education Corporation | Iminosugar compounds with antiflavirus activity |
WO2009118658A2 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | University Of Oxford | Endoplasmic reticulum targeting liposomes |
KR20120059447A (ko) * | 2009-03-27 | 2012-06-08 | 더 챈슬러 마스터즈 앤드 스칼라스 오브 더 유니버시티 오브 옥스포드 | 콜레스테롤 수준 저하 리포좀 |
EP3187585A1 (en) | 2010-03-25 | 2017-07-05 | Oregon Health&Science University | Cmv glycoproteins and recombinant vectors |
TWI586806B (zh) | 2010-04-23 | 2017-06-11 | 建南德克公司 | 異多聚體蛋白質之製造 |
US9662347B2 (en) | 2010-05-11 | 2017-05-30 | Gachon University Of Industry-Academic Cooperation Foundation | Method for inhibiting the induction of cell death by inhibiting the synthesis or secretion of age-albumin in cells of the mononuclear phagocyte system |
DK2691530T3 (en) | 2011-06-10 | 2018-05-22 | Univ Oregon Health & Science | CMV GLYCOPROTEIN AND RECOMBINANT VECTORS |
EP2568289A3 (en) | 2011-09-12 | 2013-04-03 | International AIDS Vaccine Initiative | Immunoselection of recombinant vesicular stomatitis virus expressing hiv-1 proteins by broadly neutralizing antibodies |
EP2586461A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-01 | Christopher L. Parks | Viral particles derived from an enveloped virus |
EP2679596B1 (en) | 2012-06-27 | 2017-04-12 | International Aids Vaccine Initiative | HIV-1 env glycoprotein variant |
EP2848937A1 (en) | 2013-09-05 | 2015-03-18 | International Aids Vaccine Initiative | Methods of identifying novel HIV-1 immunogens |
EP2873423B1 (en) | 2013-10-07 | 2017-05-31 | International Aids Vaccine Initiative | Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers |
US10174292B2 (en) | 2015-03-20 | 2019-01-08 | International Aids Vaccine Initiative | Soluble HIV-1 envelope glycoprotein trimers |
EP3072901A1 (en) | 2015-03-23 | 2016-09-28 | International Aids Vaccine Initiative | Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE902199A (fr) * | 1984-10-29 | 1985-07-31 | Vira Tek Inc | Procede de traitement medical de maladies virales utilisant le 1-beta-d-ribofurannosyl-1, 2,4-triazole-3-carboxamide. |
CA1327970C (en) * | 1985-05-24 | 1994-03-22 | Paul S. Liu | Isolation of castanospermine and its use as an antidiabetic agent |
US4837237A (en) * | 1985-07-09 | 1989-06-06 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Therapy using glucosidase processing inhibitors |
ATE126696T1 (de) * | 1985-12-23 | 1995-09-15 | Hutchinson Fred Cancer Res | Regulierung der retroviralen replikation, infektion und pathogenese. |
US4857315A (en) * | 1986-09-29 | 1989-08-15 | Mount Sinai Hospital Corporation | Compositions containing golgi alpha-mannosidase II inhibitors |
ZA883925B (en) * | 1987-06-08 | 1989-02-22 | Merrell Dow Pharma | Inhibitors of glycoprotein processing having anti-retroviral activity |
US5004746A (en) * | 1987-09-29 | 1991-04-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Anti-retroviral castanospermine esters |
DE3737523A1 (de) * | 1987-11-05 | 1989-05-18 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten hydroxypiperidinen als antivirale mittel |
US4849430A (en) * | 1988-03-09 | 1989-07-18 | Monsanto Company | Method of inhibiting virus |
WO1992011867A1 (en) * | 1991-01-10 | 1992-07-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel glucohydrolase inhibitors useful as antidiabetic agents |
-
1986
- 1986-11-26 AT AT87900752T patent/ATE126696T1/de active
- 1986-11-26 JP JP62500706A patent/JPS63501925A/ja active Pending
- 1986-11-26 DE DE3650377T patent/DE3650377T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-26 WO PCT/US1986/002586 patent/WO1987003903A1/en active IP Right Grant
- 1986-11-26 EP EP87900752A patent/EP0252962B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-22 CA CA000525987A patent/CA1306951C/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-05-29 AU AU73623/87A patent/AU599381B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-10-30 US US07/784,145 patent/US5264356A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-03 US US08/334,188 patent/US5643888A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1987003903A1 (en) | 1987-07-02 |
AU7362387A (en) | 1988-06-02 |
DE3650377T2 (de) | 1996-02-22 |
DE3650377D1 (de) | 1995-09-28 |
EP0252962A4 (en) | 1992-09-09 |
CA1306951C (en) | 1992-09-01 |
ATE126696T1 (de) | 1995-09-15 |
US5643888A (en) | 1997-07-01 |
US5264356A (en) | 1993-11-23 |
AU599381B2 (en) | 1990-07-19 |
EP0252962B1 (en) | 1995-08-23 |
EP0252962A1 (en) | 1988-01-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS63501925A (ja) | レトロウイルスの複製、感染及び疾病誘発の制御 | |
Harakeh et al. | Suppression of human immunodeficiency virus replication by ascorbate in chronically and acutely infected cells. | |
Guyader et al. | Role for human immunodeficiency virus type 1 membrane cholesterol in viral internalization | |
Graham et al. | Cholesterol depletion of human immunodeficiency virus type 1 and simian immunodeficiency virus with β-cyclodextrin inactivates and permeabilizes the virions: evidence for virion-associated lipid rafts | |
Schaeffer et al. | Compensatory link between fusion and endocytosis of human immunodeficiency virus type 1 in human CD4 T lymphocytes | |
Papadopulos-Eleopulos et al. | Is a positive western blot proof of HIV infection? | |
Hoover et al. | Experimental transmission and pathogenesis of immunodeficiency syndrome in cats | |
US9127048B2 (en) | Nucleic acid amplification controls | |
Burton et al. | Follicular dendritic cells (FDC) in retroviral infection: host/pathogen perspectives | |
Koyanagi et al. | Establishment of a high production system for AIDS retroviruses with a human T-leukemic cell line Molt-4 | |
Johnson et al. | AIDS and the brain | |
Beauséjour et al. | Interaction between the cytoplasmic domain of ICAM-1 and Pr55Gag leads to acquisition of host ICAM-1 by human immunodeficiency virus type 1 | |
O'Neill et al. | Entry kinetics and cell–cell transmission of surface‐bound retroviral vector particles | |
JPH05509306A (ja) | ヒト・レトロウイルスの抑制およびエイズの治療のためのヘキサ―N―(o―ヒドロキシベンジル)ネオマイシンB | |
JPH04500456A (ja) | 炭水化物および炭水化物誘導体を用いるウイルス―宿主細胞相互作用のモジュレート法 | |
Luo et al. | HIV-2 depletes CD4 T cells through pyroptosis despite Vpx-dependent degradation of SAMHD1 | |
Robert-Guroff et al. | HTLV-III neutralizing antibody development in transfusion-dependent seropositive patients with beta-thalassemia. | |
Kage et al. | Epithelial uptake and transport of cell-free human immunodeficiency virus type 1 and gp120-coated microparticles | |
Gilbert et al. | Human immunodeficiency virus type 1 replication in dendritic cell-T-cell cocultures is increased upon incorporation of host LFA-1 due to higher levels of virus production in immature dendritic cells | |
Narayan | Lentiviruses are etiological agents of chronic diseases in animals and acquired immunodeficiency syndrome in humans. | |
del Llano et al. | The combined assessment of cellular apoptosis, mitochondrial function and proliferative response to pokeweed mitogen has prognostic value in SIV infection | |
JPH05506359A (ja) | ヒト免疫不全ウイルス関連レトロウイルスとシェーグレン症候群との関係 | |
Jason et al. | Modulation of CD8 and CD3 by HIV or HIV antigens | |
KR100233393B1 (ko) | 폴리아데닐산과 폴리우리딜산과의 복합물 | |
Yehuda‐Cohen et al. | Comparison of SIV/SMM replication in CD4+ T cell and monocyte/macrophage cultures from rhesus macaques and sooty mangabeys |