JPS634803B2

JPS634803B2 -

Info

Publication number: JPS634803B2
Application number: JP3295281A
Authority: JP
Inventors: Yasuyo Myauchi
Original assignee: Toyo Jozo KK
Current assignee: Toyo Jozo KK
Priority date: 1981-03-06
Filing date: 1981-03-06
Publication date: 1988-02-01
Also published as: JPS57146708A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、生理食塩水より高い浸透圧を呈する
濃度の水溶性物質、少なくともカルシウムイオン
と結合性を有する化合物、および薬物を含有して
なる経口用製剤で、経口投与による吸収性の乏し
い薬物の消化管吸収を大幅に改善せしめることを
目的とした吸収性の優れた新規な経口用製剤に関
する。従来より薬物の消化管吸収は、胃、小腸、大
腸、直腸を問わず、おおむねPH分配仮説（PH
partition thcory）にしたがつている（Modern
pharmaceutics、Marcel Dekker Inc.、P31〜
P49）。そのため消化管内でイオン型に解離しや
すい薬物や脂溶性の乏しい薬物、分子量の大きい
薬物の吸収は悪く、それら難吸収性薬物は、注射
剤として投与されているのが現状であつた。薬物の消化管吸収の改良としては、これまでに
もProdrug、Softdrug、ionpairの利用、錯塩の
形成など、種々研究されているが、いずれも上記
PH分配仮説を利用したもので、しかしいずれも
個々薬物について特異的であり、広く普遍的な方
法ではなかつた（野上著「薬剤学」）。また難吸収性薬物であるヘパリン、イヌリン、
スルフアニル酸などの小腸吸収を、等張液にて、
キレート剤であるエチレンジアミン四酢酸
（EDTA）が促進することは報告されており
〔Nature、190．263（1961）およびBiochem.
pharmacol.、８、421（1961）〕、EDTAが吸収促
進剤として腸管膜の透過性を変えるものと推定し
ている。しかしながらこのEDTAの吸収促進効
果は、わずかな効果でしかなく、実用に耐えうる
製剤に利用できる程度のものではなかつた。さらに薬物の消化管吸収に対する浸透圧の影響
に関しては、浸透圧による水分の移行に関連し、
浸透圧を上昇させると体液側から、腸管内に水分
が移行するために薬物の吸収が悪くなると報告さ
れている〔Chem.pharm.Bull.、23(8)1856
（1975）〕。本発明者ら、種々の吸収促進剤について検策し
た結果、EDTA以外にも、より有効で、安全な
化合物として、少なくともカルシウムイオンやマ
グネシウムイオンと結合能の強い化合物、特にカ
ルシウムイオンと結合性のキレート形成能を有す
る化合物が吸収促進剤として有効であることを見
い出し、さらにこれらのもつ薬物吸収効果が高浸
透圧下において著しくその吸収促進効果を改善せ
しめ、実用化し得ることを見い出した。例えば、
0.05％Ｗ／ＷのEDTAによる0.4％Ｗ／Ｗのツベ
ラクチノマイシンＮの場合の吸収は５％程度しか
吸収されないが、塩化ナトリウムを用いて体液の
浸透圧の８倍の高張条件とすることにより25％程
度の吸収が認められ、また0.1％Ｗ／Ｗシユウ酸
を吸収促進剤として用いた場合での0.1％Ｗ／Ｗ
のセフメタゾールの吸収は等張条件で３％程度の
ものが、７倍高張条件にて20％の吸収を示すもの
であつた。さらにそのほかのカルシウムイオンと
結合性を有する化合物である吸収促進剤において
も高張条件下にて同様に薬物の優れた吸収を示す
ものであつた。またラツト小腸（約10cm）を用い
て、小腸還流実験を行なつたところ、EDTA1％
Ｗ／Ｗ濃度の使用では、還流中に小腸粘膜のはく
離が観察されたが、しかしEDTA0.05％Ｗ／Ｗの
濃度における２倍以上の高張条件ではEDTAの
吸収促進効果は顕著に上昇し、この場合、膜のは
く離などの現象は観察されず、安全性の点からも
極めて良好なものであつた。本発明は、上記の知見に基いて完成されたもの
で、生理食塩水より高い浸透圧を呈する濃度の水
溶性物質、少なくともカルシウムイオンと結合性
を有する化合物、および薬物を含有してなる経口
用製剤である。まず本発明において使用される生理食塩水より
高い浸透圧を呈する濃度の水溶性物質において用
いられる水溶性物質は、全体に害のない、できる
だけ少量で高い浸透圧を呈するものが好ましい。この水溶性物質としては、水溶性塩類や水溶性
多価アルコールが好適なものとして挙られる。特に水溶性塩類においては塩化ナトリウムが安
全であり、しかも容易に浸透圧を調節でき、さら
に水に対する溶解速度も速く、好ましいものであ
り、さらに、水溶性糖類においてはマンニトール
やグルコースが好ましいものである。一般に水溶
性塩類としては、例えばナトリウム、カリウムや
リチウムなどのアルカリ金属のハロゲン化塩、硫
酸塩、リン酸塩、硝酸塩や炭酸塩、さらに詳しく
は、上記の塩化ナトリウムや硫酸ナトリウム、リ
ン酸−水素＝ナトリウム、リン酸＝水素−ナトリ
ウム、リン酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化カリウ
ム、硫酸カリウム、リン酸−水素カリウム、硝酸
カリウム、炭酸カリウム、塩化リチウムなどが挙
られる。これらの塩類は、その浸透性に基づいて
生理食塩水の示す浸透圧より高張なものとして調
整すればよく、一般に例えば塩化ナトリウムの場
合には含量に対して1W／Ｗ％以上の濃度として
調整すればよい。またその上限濃度としては何ん
ら限定されるものではないが、好ましくは２〜
25W／Ｗ％程度である。また水溶性多価アルコー
ルとしては、好ましくは、例えばグルコース、マ
ンニトール、ソルビトール、キシリトール、フラ
クトース、ラクトース、マルトースやシユクロー
スなどの製剤技術上において、浸透圧調整のため
に繁用されている単糖類や二糖類が挙られ、さら
にグリセロールやプロピレングリコールなども挙
られるもので、通常0.25〜0.28M以上の濃度とし
て生理食塩水よりも高張なものとして使用すれば
よい。またこれらの水溶性物質は、２種以上併用
してその浸透圧を調整してもよく、好ましくは、
生理食塩水の示す浸透圧の２倍ないし10倍程度で
ある。なお、浸透圧に関して、生理食塩水に基づいて
比較し、記述しているが、生理食塩水をその対照
として述べることは浸透圧の比較のための例示で
あつて、この生理食塩水等張の体液や他の塩類溶
液などをもつて浸透圧の比較を行なつてもよいも
のである。さらに本発明の、少なくともカルシウムイオン
と結合性を有する化合物としては、種々の吸収促
進剤が挙られる。この吸収促進剤としては、薬物
吸収部位における細胞膜や細胞間隙に存在するカ
ルシウムイオンとキレート等の結合を行ない、も
つて膜吸収機序を変化せしめ、吸収促進の効果を
奏するものである。従つて少なくともカルシウム
イオンに対して結合性を有する有機化合物が挙ら
れるもので、通常のキレート剤として使用されて
いるものが有用であり、また例えば少なくとも１
以上のカルボン酸基、チオカルボン酸基などの酸
基、チオカルボン酸基、スルホン酸基などの酸基
（アシツド基）を有する化合物や、フエノール水
酸基、またはフエノール性チオール基を有する有
機化合物、少なくとも２以上のオキシム基を有す
る有機化合物、少なくとも２以上のカルボニル基
を有する化合物やヒドロキシオキシム基を有する
有機化合物が挙られる。少なくとも１以上のカル
ボン酸基、スルホン酸基を有する有機化合物とし
ては、モノカルボン酸化合物やカルボニル基を有
するカルボニル−カルボン酸化合物、ヒドロキシ
ル基を有するヒドロキシ−カルボン酸化合物、ア
ミノ基を有するアミノ−カルボン酸化合物、ポリ
カルボン酸化合物などの種々のカルボン酸基を有
する化合物が挙られるもので、例えばシユウ酸、
マロン酸、コハク酸、グルタル酸、マレイン酸、
グルタコン酸、アジピン酸、ピメリン酸、セバシ
ン酸、アクリジン酸、アリルマロン酸、メサコン
酸、エチルマロン酸、テレフタル酸、ホモフタル
酸、フエニレンジ酢酸、１・２−ナフタリンジカ
ルボン酸、２・３−キノリンジカルボン酸、イミ
ノジ酢酸、ヒドロケリドン酸、１・２−シクロヘ
キサンジカルボン酸、ｏ−、ｍ−、ｐ−スルホ安
息香酸、オキサニル酸−ｏ−カルボン酸、トリカ
ルバリン酸、エチレンジアミン四酢酸、エチレン
グリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）
Ｎ・N′−四酢酸などのポリアシツド化合物、乳
酸、クエン酸、リンゴ酸、グリセリン酸、酒石
酸、オキシ酢酸、ホスホエノールピルビン酸、２
−ホスホグリセリン酸、３−ホスホグリセリン
酸、α−オキシイソ酪酸、α−オキシ酪酸、β−
オキシ酪酸、ロイシン酸、オキシグルタミン酸、
オキシグルタル酸、ジエトオキサル酸、アトロラ
クチン酸、フエニル乳酸、フエニルヒドロアクリ
ル酸、ベンジル酸、マンデル酸、サリチル酸、
２・５−ジヒドロ安息香酸、２・３−ジヒドロ安
息香酸、メリロツト酸、ヘキサヒドロサリチル
酸、ｏ−、ｍ−、ｐ−フエノールスルホン酸、１
−ナフトール−２−スルホン酸、チオサリチル
酸、４−アミノフエノール−２−スルホン酸など
のヒドロキシ−アシツド化合物、ピルビン酸、α
−ケトグルタル酸、ベンゾイルグリコール酸、ベ
ンゾイルプロピオン酸、ベンゾイル酪酸、フエニ
ルピルビン酸、オキサニル酸などのカルボニル−
アシツド化合物、カプリン酸、ウンデシル酸、ラ
ウリン酸、ミリスチン酸、安息香酸、アセチルサ
リチル酸、アセトアミド安息香酸、アニス酸、ｏ
−スルフアモイル安息香酸、ｐ−（ジプロピルス
ルフアモイル）安息香酸、２−アミノ−３−ニト
ロ安息香酸、２−アミノトルエン−４−スルホン
酸、アントラキノンスルホン酸、１−ナフチルア
ミン−２−スルホン酸、ｏ−、ｍ−、ｐ−トルエ
ンスルホン酸などのモノアシツド化合物、８−ヒ
ドロキシキノリン、α−ニトロソ−β−ナフトー
ルなどのフエノール性水酸基を有する化合物、そ
の他キナルジン酸、キヌレン酸やアミノ酸類が挙
られる。また２以上のオキシム基を有する有機化
合物としては例えばグリオキシム、ジメチルグリ
オキシム、ジイソニトロソアセトン、ベンジルジ
オキシムなどが挙られる。さらに少なくとも２以
上のカルボニル基を有する有機化合物としては、
前記のカルボニル−カルボン酸化合物やその他の
化合物として例えばグリシン、リジン、ロイシ
ン、セリン、フエニルアラニン、グルタミン酸、
チロシン、フエニルグリシン、ｐ−ヒドロキシフ
エニルクリシン、プロリン、オキシプロリンなど
のアミノ酸化合物と、アセチルアセトン、プロピ
オニルアセトン、ブチロイルアセトン、メチルア
セトアセテート、エチルアセトアセテート、プロ
ピルアセトアセテート、メトキシエチルアセトア
セテート、エトキシエチルアセトアセテート、エ
トキシメチレンマロン酸ジエチル、エトキシメチ
ルマロン酸ジブチルなどのジケト化合物とのエナ
ミン誘導体が好ましいものとして挙られる。その
他、上記のアミノ酸化合物であるアミノ−カルボ
ン酸化合物やジケト化合物そのものやベンズヒド
ロキサム酸、α−ベンゾインオキシムなどのヒド
ロキシオキシム化合物も吸収促進剤として挙られ
る。またこれらの吸収促進剤は、通常ナトリウム塩
カリウム塩などのアルカリ金属塩やアンモニウム
塩として用いられるものである。さらに吸収促進
剤において、例えばエチレンジアミン四酢酸
（EDTA）やエチレングリコール−ビス（β−ア
ミノエチルエーテル）Ｎ−N′−四酢酸（EGTA）
などのポリアシツド化合物ではそのアシツド基の
一部をエステル化等により保護、誘導体となして
もよい。特にEDTAにおいては１個のカルボキ
シル基をエチルエステルにした誘導体の方が薬物
吸収促進の効果が良好である。さらにこれらのカルシウムイオンと結合性を有
する化合物は、全量に対して0.05％Ｗ／Ｗ以上使
用すればよく、通常0.1〜20％Ｗ／Ｗ程度用いれ
ばよく、より好ましくは0.1〜10％Ｗ／Ｗ程度で
ある。さらに本発明に用いられる薬物としては、特に
限定されるものではなく、通常の医薬品が対象と
して挙げられるもので、特に好ましくは水溶性の
良好な、いわゆる水溶性の薬物で、クロロホルム
などの有機溶媒／水における分配係数の小さい水
溶性薬物や、イオン型に解離し易い薬物や分子量
の大きい薬物に有用であり、一般に例えば催眠
剤、鎮静剤、抗てんかん剤、解熱剤、鎮痛剤、抗
抑うつ剤、筋弛緩剤、抗炎症剤、抗アレルギー
剤、免疫抑制剤、抗リウマチ剤、血管拡張剤、止
血剤、血圧降下剤、抗生物質、抗菌剤、尿路殺菌
剤、制癌剤、ビタミン剤、ホルモン剤、生薬など
の種々の薬物が挙げられ、さらに詳しく例示すれ
ば、アンピシリン、ヘタシリン、アモキシシリ
ン、シクラシリン、クロキサシリン、ジクロキサ
シリン、オキサシリン、チカルシリン、カルベニ
シリン、カリンダシリン、スルベニシリン、ピペ
ラシリン、アパルシリン、メチシリンなどやアン
ピシリンやアモキシシリンと、オキサシリン、ク
ロキサシリン、フロキサシリンやジクロキサシリ
ンとの合剤などのペニシリン系抗生物質、セフア
ロチン、セフアゾリン、セフアロリジン、セフア
セトリル、セホキシチン、セフアドロキシル、セ
フアトリジン、セフアログリシン、セフアレキシ
ン、セフアピリン、セフアクロール、セフテゾー
ル、セフロキシム、セフスロジン、セフメタゾー
ルなどのセフアロスポリン系抗生物質などのβ−
ラクタム系抗生物質、またはそれらの非毒性塩、
例えばナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属
塩やアンモニウム塩、ベンジルアミン塩などが挙
げられる。さらにエリスロマイシン類、オレアン
ドマイシン類、ジヨサマイシン類、3″−プロピオ
ニルロイコマイシンA₅などのロイコマイシン類、
マリドマイシン類、スピラマイシン類、マイシナ
ミシン類などのマクロライド系抗生物質、または
その非毒性塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩などが挙げられる。その他
ドキシサイクリン、オキシサイクリンなどのテト
ラサイクリン系抗生物質、カナマイシン、シソミ
シン、ゲンタマイシンなどのアミノ糖系抗生物
質、ツベラクチノマイシンＮやアクチノマイシン
などのペプチド系抗生物質、またはそれらの非毒
性塩や、さらにインシユリン、ソマトスタチン、
カルチトニン、ガストリシン、パラチロイドホル
モンなどのペプチドホルモン類、その他バルビタ
ール、テオフイリン、アスピリン、ブレデイニ
ン、Ｌ−ドーパなどの種々の薬物が挙げられる。
また薬物の使用量としては、適宜選択設計すれば
よく、例えばβ−ラクタム系抗生物質などの抗生
物質では、製剤１ｇ当り20〜500mg力価、通常100
〜300mg力価、インシユリンの如きペプチドホル
モン類では通常１〜500単位含有せしめればよい。
また一般に薬物は１〜50μ径の微細化したものを
用いることが好ましい。さらにこれらの生理食塩水より高い浸透圧を呈
する濃度の水溶性物質、少なくともカルシウムイ
オンと結合性を有する化合物、および薬物を用い
て経口用製剤を得るに当つては、これらを適宜油
性基材や水溶基剤などの基剤や界面活性剤を用い
てもよい。利用される油性基材としては、例えば牛脂、ス
クワラン、半毛脂またはそれらの水素添加物など
の動物油脂類、ナタネ油、ゴマ油、ダイズ油、ツ
バキ油、ヤシ油、オリーブ油、カカオ脂、ラウリ
ン脂、トウモロコシ油、ラツカセイ油、ナタネ
油、メンジツ油、ヒマシ油、またはそれらの水素
添加物などの植物油脂類、ワセリン、パラフイン
やシリコーン油などの鉱物油、セチルリシノレー
ト、ステアリルリシノレート、イソプロピルミリ
ステート、ブチルミリステート、セチルアルコー
ル、ステアリルアルコール、サラシミツロウ、ゲ
イロウ、木ロウなどの高級脂肪酸エステル、高級
脂肪族アルコールやワツクス類、ミリスチン酸、
パルミチン酸やステアリン酸などの炭素数12〜18
の高級脂肪酸のトリグリセライドなどが挙られ
る。さらにまた水性基剤としては、例えばポリエ
チレングリコール、プロピレングリコール、グリ
セリン、アクリル酸を主成分とする親水性ポリマ
ーであるカルボキシビニルポリマーやグリセロゼ
ラチンなどが挙られる。これらの基材は単独で使
用してもよく、また２種以上混合して用いてもよ
い。さらに基材の使用量としては、用いる薬物に
対して、通常0.1〜20倍量、特に0.5〜６倍量が好
ましく、また特に薬物の使用量が微量であるホル
モン等の場合においては、特に基剤の使用量を増
加して調整してもよい。さらに用いる界面活性剤としては、アニオン系
界面活性剤、カチオン系界面活性剤、両性界面活
性剤または非イオン系界面活性剤が挙られる。またアニオン系界面活性剤としては、例えばラ
ウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸エステ
ル類、ポリエーテルアルコール硫酸エステル類、
ジアルキルスルホサクシネート類、アルキルリン
酸エステル、アルミニウムモノステアレートなど
の金属石鹸類などが挙られ、カチオン系界面活性
剤としては例えばポリオキシエチレンアルキルア
ミンやアマイドなどが挙られ、両性界面活性剤と
しては、カルボン酸型、スルホン酸型や天然レシ
チン、ケフアリンなどが挙られ、また非イオン系
界面活性剤としては例えば、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレ
ンソルビトール脂肪酸エステル類、ポリオキシエ
チレン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンオ
レイルアルコールエーテル、ポリオキシエチレン
ラウリルアルコールエーテルなどポリオキシエチ
レン高級アルコールエーテル類、ポリオキシエチ
レンアルキルアリールエーテル類、ポリオキシエ
チレンラノリンアルコール誘導体、ポリオキシプ
ロピレンポリオキシエチレンアルキルエーテル
類、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン
コポリマー類、エチレンジアミン−テトラ−（ポ
リオキシエチレン−ポリオキシプロピレン）コポ
リマー類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、
高級脂肪酸モノグリセライド類、高級脂肪酸ジグ
リセライド類、シヨ糖脂肪酸エステル類などが挙
られる。さらにこれらの界面活性剤の使用量とし
ては、全量に対して約0.1〜20％Ｗ／Ｗ程度、好
ましくは0.5〜10％Ｗ／Ｗ程度用いることにより、
良好に薬物を吸収せしめ得るものである。また高
級脂肪酸のトリグリセライドの基剤を主成分と
し、これに少量の高級脂肪酸のモノグリセライド
がジグリセライドを添加した油性基剤に乳化剤を
加えたものを用いてもよい。次いで本発明の経口用製剤を得るに当つて、そ
の投与剤形としては経口用であれば特に限定され
るものでなく、通常腸溶性被材を用いるマイクロ
カプセル剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤が挙られ
る。また腸溶性被材としては、公知の種々のものが
用いられるもので例えばセルロースアセテートフ
タレート、セルロースアセテートサクシネート、
セルロースベンゾエイトフタレート、セルロース
アセテートマレイトなどのセルロース誘導体、ス
ターチアセテートフタレート、アミロースアセテ
ートフタレートなどの糖類誘導体、ポリビニルア
ルコールフタレート、ポリビニルアセテートフタ
レート、ポリビニルブチレートフタレートなどの
ポリビニル化合物誘導体、ビニルアセテート−マ
レイン酸コポリマー、スチレン−マレイン酸コポ
リマー、ビニルメチルエーテル−マレイン酸コポ
リマー、エチレン−マレイン酸コポリマー、アク
リロニトリル−メチルアクリレート−マレイン酸
コポリマーなどのマレイン酸系コポリマー、スチ
レン−アクリル酸コポリマー、メチルアクリレー
ト−アクリル酸コポリマー、メチルアクリレート
−メタアクリル酸コポリマー、メチルメタアクリ
レート−メタアクリル酸コポリマー、ブチルアク
リレート−スチレン−アクリル酸コポリマーなど
のアクリル酸系コポリマーなどが挙られる。さらにこの際パラオキシ安息香酸メチルなどの
保存剤、着色剤、芳香剤、安定剤や賦形剤を用い
てもよい。またマイクロカプセル剤、顆粒剤、錠剤やカプ
セル剤を得るに当つては、公知の手段に基いて行
なえばよく、このようにして得られた製剤にスプ
レー手段などにて腸溶性被材の溶液、例えば１〜
10％Ｗ／Ｗ溶液を用いて全量に対して通常１〜10
％Ｗ／Ｗ程度にて被覆せしめればよく、好ましく
は１〜５％Ｗ／Ｗ程度の被覆である。なおマイク
ロカプセル剤においては、そのマイクロカプセル
壁材に腸溶性被材を用いることが簡便であり、ま
た顆粒剤や錠剤においては結合剤、賦形剤や滑沢
剤などを用いればよく、さらにカプセル剤として
はゼラチンカプセルにマイクロカプセル剤や顆粒
剤を封入して、これを被覆せしめればよい。次いで、本発明の実施例を挙げて具体的に述べ
るが、本発明はこれによつて何んら限定されるも
のではない。実施例１経口投与における吸収部位として小腸部位を用
いて行なつた。即ち、250〜300ｇのラツト（雄）
の十二脂腸下部から10cmの部位に還流のためのカ
ニユーレを固定し、38℃に保温した各試料液10ml
を流速４ml／分にて還流せしめ、薬物の十二脂腸
部位における吸収量を測定した。 (1) 薬物として0.1％Ｗ／Ｗツベラクチノマイシ
ンＮ・硫酸塩を用いて、以下の各条件にて、そ
の吸収によるツベラクチノマイシンＮの消失量
を測定した。試料１：0.9％Ｗ／ＷのNaCl（等張；PH7.0）。試料２：0.9％Ｗ／ＷのNaCl（等張；PH7.0）＋
EDTA・2Na0.05％Ｗ／Ｗ。試料３：1.8％Ｗ／ＷのNaCl（２倍高張：PH7.0）
＋EDTA・2Na0.05％Ｗ／Ｗ。試料４：2.7％Ｗ／ＷのNaCl（３倍高張；PH7.0）
＋EDTA・2Na0.05％Ｗ／Ｗ。試料５：3.6％Ｗ／ＷのNaCl（４倍高張；PH7.0）
＋EDTA・2Na0.05％Ｗ／Ｗ。試料６：4.5％Ｗ／ＷのNaCl（５倍高張；PH7.0）
＋EDTA・2Na0.05％Ｗ／Ｗ。試料７：5.4％Ｗ／ＷのNaCl（６倍高張；PH7.0）
＋EDTA・2Na0.05％Ｗ／Ｗ。その結果、第１図に示す通りで、第１図中、
×…×は試料１、×−×は試料２、〇−〇は試
料３、●−●は試料４、△−△は試料５、▲−
▲は試料６、◎−◎は試料７における各消失曲
線を示すものである。 (2) 薬物として0.4％Ｗ／Ｗツベラクチノマイシ
ンＮ・硫酸塩を用いて、以下の条件にて、60分
後における残存率を測定した。試料１：0.9％Ｗ／ＷのNaCl（等張；PH7.0）；残
存率99％試料２：0.9％Ｗ／ＷのNaCl（等張；PH7.0）＋
EDTA・2Na0.05％Ｗ／Ｗ；残存率95.5％試料３：1.8％Ｗ／ＷのNaCl（２倍高張；PH7.0）
＋EDTA・2Na0.05％Ｗ／Ｗ；残存率88.7％試料４：3.6％Ｗ／ＷのNaCl（４倍高張；PH7.0）
＋EDTA・2Na0.05％Ｗ／Ｗ；残存率82.2％試料５：5.4％Ｗ／ＷのNaCl（６倍高張；PH7.0）
＋EDTA・2Na0.05％Ｗ／Ｗ；残存率78.2％試料６：7.2％Ｗ／ＷのNaCl（８倍高張；PH7.0）
＋EDTA・2Na0.05％Ｗ／Ｗ；残存率74.7％ (3) 薬物として0.1％Ｗ／Ｗセフメタゾール・ナ
トリウム塩を用いて、以下の各条件にて、60分
後における残存率を測定した。試料１：0.9％Ｗ／Ｗ NaCl（等張；PH7.0）；残
存率100％試料２：0.9％Ｗ／Ｗ NaCl（等張；PH7.0）＋シ
ユウ酸Na0.2％Ｗ／Ｗ；残存率88.0％試料３：2.7％Ｗ／Ｗ NaCl（３倍高張；PH7.0）
＋シユウ酸Na0.2％Ｗ／Ｗ；残存率82.3％試料４：4.5％Ｗ／Ｗ NaCl（５倍高張；PH7.0）
＋シユウ酸Na0.2％Ｗ／Ｗ；残存率76.8％試料５：6.3％Ｗ／Ｗ NaCl（７倍高張；PH7.0）
＋シユウ酸Na0.2％Ｗ／Ｗ；残存率70.4％ (4) 薬物として0.1％Ｗ／Ｗテナフイリンを用い
て、以下の各条件にて、60分後における残存率
を測定した。試料１：0.9％Ｗ／Ｗ NaCl（等張；PH7.0）；残
存率92.3％試料２：0.9％Ｗ／Ｗ NaCl（等張；PH7.0）＋オ
ギザロ酢酸Na0.5％Ｗ／Ｗ；残存率87.5％試料３：1.8％Ｗ／Ｗ NaCl（２倍高張；PH7.0）
＋オギザロ酢酸Na0.5％Ｗ／Ｗ；残存率83.0
％試料４：10％Ｗ／Ｗグルコース（２倍高張；PH
7.0）＋オギザロ酢酸Na0.5％Ｗ／Ｗ；残存率
82.5％試料５：3.6％Ｗ／Ｗ NaCl（４倍高張；PH7.0）
＋オギザロ酢酸Na0.5％Ｗ／Ｗ；残存率79.4
％試料６：20％Ｗ／Ｗグルコース（４倍高張；PH
7.0）＋オギザロ酢酸Na0.5％Ｗ／Ｗ；残存率
80.2％試料７：5.4％Ｗ／Ｗ NaCl（６倍高張；PH7.0）
＋オギザロ酢酸Na0.5％Ｗ／Ｗ；残存率75.8
％ (5) 薬物として0.1％Ｗ／Ｗツベラクチノマイシ
ンＮ・硫酸塩を用いて、以下の各条件にて、そ
の吸収による消失量を測定した。試料１：0.9％Ｗ／Ｗ NaCl（等張；PH7.0）試料２：0.9％Ｗ／Ｗ NaCl（等張；PH7.0）＋ヒ
ドロキシ酢酸Na0.5％Ｗ／Ｗ試料３：1.8％Ｗ／Ｗ NaCl（２倍高張；PH7.0）
＋ヒドロキシ酢酸Na0.5％Ｗ／Ｗ試料４：3.6％Ｗ／Ｗ NaCl（４倍高張；PH7.0）
＋ヒドロキシ酢酸Na0.5％Ｗ／Ｗ試料５：5.4％Ｗ／Ｗ NaCl（６倍高張；PH7.0）
＋ヒドロキシ酢酸Na0.5％Ｗ／Ｗその結果、第２図に示す通りで、第２図中、
×…×は試料１、×−×は試料２、〇−〇は試
料３、△−△は試料４、◎−◎は試料５におけ
る各消失曲線を示すものである。実施例２ 330ｇのラツト（雄）の腹を切開し、十二脂腸
上部を結さくした後、そのすぐ下部に各試料を注
入し、注入後０分、10分、30分、60分、90分に採
血し、その血中濃度を測定した。 (1) 薬物としてツベラクチノマイシンＮ・硫酸塩
10mgを有する試料0.5mlを用いた。試料１：0.9％Ｗ／Ｗ NaCl（等張；PH7.0）試料２：0.9％Ｗ／Ｗ NaCl（等張；PH7.0）＋２
mgEDTA・2Na 試料３：8.0％Ｗ／Ｗ NaCl（８倍高張；PH7.0）
＋２mgEDTA・2Na 試料４：16.0％Ｗ／Ｗ NaCl（16倍高張；PH
7.0）＋２mgEDTA・2Na その結果、第１表に示す通りの各血中濃度を
示した。

【表】 (2) 薬物としてセフアロチン・ナトリウム塩10mg
を有する試料0.5mlを用いた。試料１：0.9％Ｗ／Ｗ NaCl（等張；PH7.0）試料２：0.9％Ｗ／Ｗ NaCl（等張；PH7.0）＋５
mgシユウ酸Na 試料３：10.0％Ｗ／Ｗ NaCl（10倍高張；PH
7.0）＋５mgシユウ酸Na 試料４：20.0％Ｗ／Ｗ NaCl（20倍高張；PH
7.0）＋５mgシユウ酸Na その結果、第２表に示す通りの各血中濃度を
示した。

【表】実施例３エチルセルロース30ｇをアセトン1250mlに溶解
し、これに微細化したツベラクチノマイシンＮ・
硫酸塩90ｇ力価、EDTA・2Na45ｇおよび
NaCl135ｇを加えて充分に撹拌した後これを、流
動パラフイン18に加えて撹拌分散せしめて乳化
した。次いで流動パラフインの温度を70℃まで加
温し、さらに15時間撹拌し続けてアセトンを蒸発
除去せしめた。その後、析出した径約0.5〜１mm
のマイクロカプセルを回収し、石油エーテルにて
洗浄後、さらにｎ−ブタノールにてすみやかに洗
浄後乾燥した。乾燥後これを、遠心流動造粒機に
加え、オイドラギツトＬ（メチルメタアクリレー
ト−メタアクリル酸コポリマー）の５％Ｗ／Ｗ溶
液（アセトン：イソプロパノール＝６：４の混
液）240mlをスプレー圧２気圧の条件にてスプレ
ーしてオイドラギツトＬにて被覆した経口用マイ
クロカプセル剤を得た。実施例４実施例３における70℃加温の代りに、シクロヘ
キサノンを用いてマイクロカプセルを析出せし
め、以下実施例３と同様にして経口用マイクロカ
プセル剤を得た。実施例５実施例３と同様にして得られたマイクロカプセ
ルを、0.5ｇづつゼラチンカプセルに充填し、封
入した。次いでこのカプセル200個をコーテイン
グパンに加えてオイドラギツトL5％Ｗ／Ｗ溶液
150mlをスプレーしてオイドラギツトＬにて被覆
した経口用カプセル剤を得た。実施例６微細化したセフアロチン・ナトリウム塩90ｇ力
価、EDTA・2Na45ｇおよびNaCl135ｇに微結晶
セルロース90ｇおよびメチルセルロース60ｇを加
えて、さらにこれにエタノール210mlを加えて充
分練合した。次いでこれを円筒造粒機にて造粒
し、乾燥後整粒して径約１mmの顆粒を得た。次い
でこの顆粒を遠心流動造粒機に加えてオイドラギ
ツトS5％Ｗ／Ｗ溶液280mlをスプレーしてオイド
ラギツトＳにて被覆した経口用顆粒を得た。実施例７微細化したセフアロチン・ナトリウム塩90ｇ力
価、EDTA・2Na45ｇおよびNaCl135ｇに微結晶
セルロース90ｇおよびメチルセルロース60ｇを加
えて、さらにこれにエタノール240mlを加えて充
分練合した。次いでこれを円筒造粒機およびマル
メライザーにて造粒して径約１mmの顆粒を得た。
次いでこの顆粒を遠心流動造粒機に加えてオイド
ラギツトＬの５％Ｗ／Ｗ溶液280mlをスプレーし
てオイドラギツトＬにて被覆した経口用顆粒を得
た。実施例８実施例７のセフアロチンの代りにセフアレキシ
ン・H₂O90ｇ力価を用い、以下実施例７と同様
にて経口用顆粒を得た。実施例９微細化したツベラクチノマイシンＮ・硫酸塩25
ｇ力価、EDTA・2Na5ｇ、NaCl30ｇおよび微結
晶セルロース40ｇを加えて充分混合せしめ、次い
でこれを0.5ｇづつカプセルに充填し、封入した。
さらにこのカプセルをコーテイングパンに入れ、
オイドラギツトS3％Ｗ／Ｗ溶液150mlをスプレー
して経口用カプセル剤を得た。実施例 10 カカオ脂2000ｇを55℃にて加温し、溶解し、こ
れに微細化したアンピシリン・ナトリウム塩400
ｇ力価、シユウ酸ナトリウム250ｇおよび
NaCl350ｇを加えて均一に撹拌、分散せしめた。
次いでこれを径２mmのオリフイス孔より、10℃に
冷却したエタノール溶液中に押出し滴下し、滴下
終了後すみやかに粒状の析出物を回収し、減圧乾
燥した。乾燥後これを遠心流動造粒機に加えてオ
イドラギツトS4％Ｗ／Ｗ溶液1200mlをスプレー
してオイドラギツトＳにて被覆した経口用粒剤を
得た。実施例 10 実施例９と同様にして得たオイドラギツトＳに
て被覆した経口用粒剤を0.5ｇづつゼラチンカプ
セルに充填し、封入後、コーテイングパンに加
え、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ートの２％Ｗ／Ｗ溶液を用いて２％Ｗ／Ｗ被覆し
た経口用カプセル剤を得た。実施例 11 実施例９のアンピシリンの代りに、カルチトニ
ン400000単位を用いて、またカカオ脂の2400ｇを
用い、以下実施例９と同様にしてオイドラギツト
Ｓに被覆した経口用粒剤を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は小腸部位におけるツベラ
クチノマイシンＮの吸収効果を示す曲線である。

Claims

【特許請求の範囲】１生理食塩水より高い浸透圧を呈する濃度の水
溶性物質、少なくともカルシウムイオンと結合性
を有する化合物、および薬物を含有してなる経口
用製剤。２生理食塩水より高い浸透圧を呈する濃度の水
溶性物質が、1W／Ｗ％以上の水溶性塩類である
特許請求の範囲第１項記載の経口用製剤。３水溶性塩類が、アルカリ金属の水溶性塩類で
ある特許請求の範囲第２項記載の経口用製剤。４アルカリ金属の水溶性塩類が、ナトリウム、
カリウムまたはリチウムのハロゲン化塩、リン酸
塩、硫酸塩、炭酸塩である特許請求の範囲第３項
記載の経口用製剤。５生理食塩水より高い浸透圧を呈する濃度の水
溶性物質が、0.28M以上の水溶性多価アルコール
である特許請求の範囲第１項記載の経口用製剤。６水溶性多価アルコールが、水溶性糖類である
特許請求の範囲第５項記載の経口用製剤。７水溶性糖類が、グルコース、ソルビトール、
マンニトール、キシリトール、フラクトース、ラ
クトース、マルトース、またはシユクロースであ
る特許請求の範囲第６項記載の経口用製剤。８少なくともカルシウムイオンと結合性を有す
る化合物が、少なくとも１以上のカルボン酸基、
チオカルボン酸基、スルホン酸基、フエノール水
酸基、フエノール性チオール基、２以上のオキシ
ム基を有する、２以上のカルボニル基またはヒド
ロキシオキシム基を有する有機化合物である特許
請求の範囲第１項記載の経口用製剤。９１以上のカルボン酸基を有する有機化合物
が、ポリカルボン酸化合物、ヒドロキシ−カルボ
ン酸化合物、アミノ−カルボン酸化合物またはモ
ノカルボン酸化合物である特許請求の範囲第８項
記載の経口用製剤。