JPS6346160A - 注射剤用容器 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は２種又はそれ以上の医薬品を配合してなる、又
は単味製剤からなる注射剤の安定化のために、注射剤を
構成する溶液と溶液又は溶解液と粉末薬物を、同一容器
内で異なった系に分離することができる、注射剤の安定
性を大巾に改善するための注射剤用容器に関する。

〈従来の技術〉 従来、注射剤は、通常、直ちに投与し得るように溶液と
してアンプルや、バイアル瓶等に充填されている場合が
多いが、薬物によっては、溶液としたために、その安定
性が著しく低下するものがある。

近年、薬学の発展に伴ない、薬物の分子構造が高度に？
！雑化しつつあるが、この傾向は一方で薬物の安定性の
面において不充分なレベルになりがちである。かかる薬
物を製剤として安定に保存し、実用に供するためには、
剤型上の工夫と共に、製剤胴の容器の面からの検討も重
要である。

従来かかる点を解決する手段として、例えば単味製剤に
おいては薬物を粉末状として存在せしめることにより、
安定性を雑持し、用時・別容器からの溶解液を用いて注
射液とする方法が多く用いられている。しかしながらこ
の方法は薬物の劣化を防止する上では有効な方法といえ
るが、別容器から溶解液を移行する際に汚染が起り易い
こと、また操作が煩雑であるため、緊急時に用いるには
適さないこと等の問題があった。更に、配合剤において
は、配合することにより、構成医薬品の１つ又は複数の
成分の安定性が著しく低下する場合がある。この場合も
、粉末として保存し、用時溶解して注射液とする方法が
用いられているが、上記と同様の問題があった。

〈発明が解決しようとする問題点〉 この問題を解決するため、注射用瓶の胴の一部を細クシ
、その部分にストッパーを固定し、溶解液と粉末薬物あ
るいは溶液と溶液を分離して保存する容器が提案されて
いる（米国特許３４６４４１４号。

特開昭５３−１４６８８６号）。これらの方法は前に述
べた問題を解決する手段としては有力である。

これらは、例えば使用にあたって、瓶の口部の可動式ゴ
ム栓（プランジャー）を押し込み、上部液体を加圧する
ことによってストッパーを脱落させるか、又は、上部ゴ
ム栓に取り付けたロンドを押し下げてストッパーを脱落
させて溶解液と粉末薬物あるいは溶液と溶液を一体化さ
せて注射液とするものである。しかしながら前者の場合
は、注射針を刺す部分に直接手を触れる上、ゴム栓がル
ーズなため口部からの汚染が懸念される。また、取扱い
者は女性の場合が多く、上部ゴム栓を押し下げるために
強い力を要するため、取扱いが困難である。更に、両者
とも一体化後は、注射液中にストッパーが浮遊するため
、注射剤としての品位に欠けるうらみがある。

また、このように一体止された注射液瓶内に挿入した注
射針で、注射液を取出す際に、ストッパーが胴の細くな
っている部分を塞ぎ、残液量が多くなる等の難点を有す
る。

注射剤は投与量を厳密に管理する事が必要であるので、
注射剤容器において、大量の残液を生ずるのは致命的な
欠点である。

本発明者らは、これ等の問題を解決すべく鋭意研究を行
なった結果、注射剤用容器において、容器に特定の形状
、及びこれに付随して特定の形状のストッパーを付与す
ることによって、注射剤の安定化に限らず、実用性を顕
著に改良でき、残液を生じなくすることができることを
知見し、本発明を完成した。

く問題点を解決するための手段〉 即ち、本発明は、注射剤用瓶であってその胴の一部が細
くなっており、該部分にストッパーが固定されている注
射剤用容器において、該ストッパーは少くとも取り出し
口と反対の側が凹条の形状を有している注射剤用容器で
ある。

本発明においては、まずバイアル瓶等の注射剤用瓶の一
方に第１の注射用成分を入れる。次に胴の細クシた部分
にストッパーを装着する。

更にもう一方の空間に第２の注射用成分を入れる。以降
常法によりゴム栓をし、例えばアルミキャップ等で固定
する。これらの注射用成分としては、凍結乾燥及び／又
は粉末充填して、そのまま注射用に供し得る固体の薬物
であっても良いし、薬物を含むか、又は含まない液体で
あっても良い。

ストッパーは注射針で貫通し得るもので、針刺しにより
微細な破片を発生しない材質であるべきである。また内
容医薬品と物理的・科学的に作用してその正常又は品質
に影響を与えないものである他、安全性をも備えたもの
であるべきである。

かかる特性を備える材質としては、ゴム類、特にその安
全性の面からは、ブチルゴム、塩素化ブチルゴム、エチ
レンプロピレンゴム、ブタジェンゴム、フッ素ゴム、エ
ピクロルヒドリンゴム等が例として挙げられる。このス
トッパーの形状は瓶の胴部に固定し得るものであれば本
質的には良いのであるが、実用に供するにあたって、注
射針を貫通しやすく、また内容液を取り出す際に、瓶を
逆さまにするとストッパーの凹状部分に、残液が集まり
、内容液の残量を最少とできるので、少なくとも取出し
口と反対の側が凹状となるように設定する必要がある。

かかるストッパーの形状を更に具体的に説明すると、取
出し口と反対の側に凹状面を設け、更に必要に応じて、
もう一方の面も凹状とすることも有用である。この様に
両面共に凹状とすることは、装着に際し、ストッパーを
適当な治具で強く把持しながら瓶の装着部にあてがい、
把持をゆるめて装着し、治具を抜去するに当り、治具で
強く把持する際や、抜去する際のストッパーの装着にず
れや、ゆがみを生じにくくする上に有用であることを見
い出した。この取出し口と反対の側の凹状面と、もう一
方の面の凹状面の形状は同一であっても良いし、異って
いても良いが、工程を単純化するには、はぼ同一の形状
とするのが好ましい。

また、その凹状面、殊に、取出し口と反対側の凹状面の
形状は注射針で液を取出すに際して残液を少なくするた
めに、最深部のへこみが、ストッパー最出部から好まし
くは、０．２線、更に好ましくは０．５１１程度以上の
深さにするのが良い。

これ以下のへこみの程度にあっても、−石抜液は可能で
あるが、無視し得ないどの残液量を生ずる場合が起こり
得る。

バイアル瓶等の注射剤用瓶は従来用いられた通常の材質
又は着色類をそのまま用いても良いし、特に本発明の効
果を充分発揮しやすいように形状を設定してもよい。

本発明の使用に適した薬物の例を挙げると、緊急性を要
する鎮痛解熱剤、副腎ホルモン剤１強心剤等、及び／又
は配合することで安定性の低下するビタミンＢ群を含む
混合ビタミン剤、更に総合ビタミン剤等の他、溶液とす
ることで安定性の低下する化学療法剤等、すべての薬剤
に適応し得る。

さらに具体的にその例を示すとアスピリン−ＤＬ−リジ
ン、コハク酸ヒドロコルチゾン、メタスルホ安息香酸デ
キサメタシンナトリウム、硫酸デキサメタシンナトリウ
ム、リン酸デキサメタシンナトリウム、メシル酸ガベキ
サート、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸
メチルプレドニゾロンナトリウム、塩酸ドブタミン、ブ
クラデシンナトリウム、コカルボキシラーゼ、塩酸シコ
チアミンコバマミド、フルスルチアミン−リン酸ピリド
キサール−酢酸ヒドロキシコバラミン又はチアミンモノ
ホスフェイトジスルフィド−塩酸ピリドキシン−ジアノ
コバラミンの混合ビタミン剤。

塩酸チアミン−リン酸リボフラビンナトリウム−塩酸ピ
リドキシン−アスコルビン酸−エルゴカルシフエロール
ー酢酸トコフェロール−ニコチン酸アミド−Ｄ−パント
テニールアルコール等を含む総合ビタミン剤、コリスチ
ンメタンスルホン酸ナトリウム、アンピシリン、塩酸セ
フオチアム、ホスホマイシンナトリウム、ラクトビオン
酸エリスロマイシン、コハク酸クロラムフェニコールナ
トリウム、硫酸ストレプトマイシン等が挙げられるが、
本発明は上記の例示のみに限定されるものではない。

使用にあたっては、先ず、注射針でゴム栓（１）を貫通
する。更にストッパーを脱落させることなく、固定した
ままで注射針で貫通して、次に瓶を逆さまにし、液を順
次注射筒内で一体化するか瓶内で一体化した後に注射筒
に取出す。

本発明によれば、従来医薬品として不十分なレベルにあ
ることが懸念された注射剤の安定性を大巾に改善し、別
容器よりの溶解液を要しないため、微生物や不溶性微粒
子等による汚染の機会を減少させた上、残液量が少なく
、極めて簡便に使用することが可能となったのである。

〈実施例〉 以下に実施例を挙げ、本発明を更に具体的に説明するが
、本発明は実施例のみに限定されるものではない。

実施例１ 酢酸ヒドロキソコバラミンの水溶液中における安定性は
、ある種の化合物、特にビタミンＢ＋。

ビタミンＢ６、更にそれらの誘導体の共存（配合）によ
って著しく低下することが知られている。

そこで以下の実験を行った。第１表に示した如き処方の
注射剤溶液を調整した。

約１１の水に１Ｎ塩Ｍ　２００ｍを加え、チアミンジス
ルフィドを溶解した後、水５１．塩酸ビリドキシン、ブ
ドウ糖を順次加え溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムでＩ）
Ｈ約３に補正して、水を加えて全＠９１とし第１液とし
た。

次に別の容器に水５００ｊＩｉ！をとり、酢酸ヒドロキ
ソコバラミンとブドウ糖を順次加えて溶解した後、水を
加えて全１１ｆｌとし、第２液とした。

第１図のバイアル瓶に第１液９ｄを入れ、次に瓶の胴部
の細くなった部分にその両側を凹状に成形したストッパ
ーを装着した。次に上部空間に第２液１ｄを入れ、打栓
、巻締めを行った。これをサンプルＡとする。

一方、同様のバイアル瓶にストッパーを装着せずに、第
１液の９１１Ｉｉと第２液の１１！Ｉ１．を入れ、打栓
。

巻締めを行い、撮り混ぜた。これをサンプルＢとする。

以降、常法により滅菌して２ｆｌの注射剤を得た。

これらを３２℃の恒温槽に放置した後、酢酸ヒドロキソ
コバラミンの含１を高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ
）法により測定した。結果を第２表に示した。本発明の
容器を用いたサンプルＡはすぐれた安定性を示す。尚、
上記した本発明の注射剤用容器の使用にあたっては、瓶
を逆さまにして注射筒に内容液を取る。第１液（９ａｔ
ｆりを取る場合、ストッパーの接液部が凹状であるため
、そこへ液が集まり、注射筒に取り易く残ａｍはほとん
どなかった。

くスタート時の含量を１００％としたときの残、漬率）
ｔ−ＩＰＬｃ測定条件 検出器−紫外分光光度計（測定波長３５１ｎｍ）カラム
：オクタデシルシリル リカゲルを充填したステンレス管 カラム温度二３５℃付近の一定温度 移動相：　　０，０２５Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液
・メタノール混合液（１７：　　３）に１−ヘキサンス
ルホン酸ナトリウム０．００２Ｍ溶解し、リン酸でＤ）
−１３に調整する。

実施例２ メシル酸ガベキサートは水に溶解すると分子内エステル
結合の加水分解が起り、掻めて不安定である。よって以
下の実験を行った。

メシル酸ガベキサート２５ｇ及びマンニット５０９を水
に溶かし、全ｆｆｉ　ＳＯＯｄとした。これをサンプル
八とする。この液を０．２μｍメンブランフィルタ−で
濾過して第２図のバイアル瓶に５ｄずつ入れ、常法によ
り凍結乾燥した。凍結乾燥後、一方は直ちに打栓，巻締
めを行った。これをサンプルＢとする。他方は直ちに片
側が凹状のストッパーを、凹状面を瓶の底部に向けて、
瓶の胴部の細くなった部分に装着し、次いで上部空間に
、パラベンジル安息香酸類を含有する注射用蒸留水５ｉ
ｄを入札、打栓，巻締めを行った。これをサンプルＣと
する。以降、常法により滅菌して２種の注射剤を冑だ。

これ等を３２℃の恒温槽中に放置した後日ＰＬＣ法でメ
シル酸ガベキサートの含量を測定した。

結果を第３表に示した。

第３表 （スタート時の含量を１００％とした時の残存率）ＨＰ
ＬＣ測定条件 検出器二紫外分光光度計（測定波長２５８ｎｍ）°　カ
ラム：オクタデシルシリル化した３〜５μｍのシリカゲ
ルを充填したステンレス管 カラム温度＝２５℃付近の一定温度 移動相：メタノール・水・ラウリル硫酸ナトリウム溶液
率・１−へブタンスルー木本酸ナトリウム本本・氷酢酸
混液 （　　５４０：　　２２０：４：２：１）本　ラウリル
硫酸ナトリウム１ｇをとり水・メタノール等容皇混液２
０＃！ｉ！に溶かす。

木本　１−ヘプタンスルホン酸ナトリウム１ｇをとり、
水・メタノール等容量混液２０＆！に溶かす。

本発明の容器を用いたサンプルＣはすぐれた安定性を示
した。尚、上記した本発明の注射剤用容器の使用にあた
っては、先ず溶解液を注射筒に取り、次にストッパーに
注射針を貢通して、乾燥粉末薬物を収容する該容器の下
部空間にこの溶解液を移した。溶解液と凍結乾燥した粉
末薬物を混合して一体化した後、瓶を逆さまにして、注
射針を経由して、液を抜き取った。ストッパーの接液部
が凹状となっているため、その部分に該液が集まり、注
射筒に、非常に取り出し易く、残液量はほとんどなかっ
た。

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図は本発明の注射剤用容器を例示したも
のである。 第１図及び第２図の１は注射剤用瓶、第１図及び第２図
の２は第１の注射用成分、第１図及び第２図の３はスト
ッパー、第１図及び第２図の４は第２の注射用成分、第
１図及び第２図の５はストッパーの凹部を示す。 第１図 第？図

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 注射用瓶であってその胴の一部が細くなつており、該部
   分にストッパーが固定されている注射剤用容器において
   、該ストッパーは、少くとも取出し口と反対の側が凹状
   の形状を有している注射剤用容器。