JPH07275321A - 経皮療法用１回投薬量半固体局所製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 全身作用性薬剤の経皮療法の局所投与におけ
る効力と耐用性を改善する。 【構成】 １回投薬量局所製剤の個別用量を含む治療パ
ックの個々のブリスタチャンバ１は、アルミニウムの剥
離ホイル２で上部が機密に封印され、各ブリスタチャン
バ１が個別に開封できるよう、フラップ３を外側に有す
るように接合されている。剥離ホイル２には、１日毎の
数字４、または治療段階の種類に対するカラーコード４
が施され、個別用量をパック全体から未開封の状態で切
り離すためのパーフォレーション５が施されている。薬
理学的に活性な化合物として、特にステロイド剤、ペプ
チド剤、各種鎮痛剤、局所麻酔剤、非ステロイド性抗リ
ューマチ剤が使用される。個々の投薬量や、活性化合物
の組み合わせの変更が可能である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、経皮療法用１回投薬量
半固体製剤に係り、特に全身作用性薬物の効力と耐用性
を改善するための経皮療法用１回投薬量半固体製剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】薬物は皮膚にも適用されることが知られ
ている。これは、主に局所作用を発現するために実施さ
れるが、まれに全身作用性の全身機能に対しても適用さ
れる。

【０００３】後者は、特に局所半固体製剤、特に、軟膏
剤、ゲル剤、クリーム剤の投与であるが、近年では、好
適には、いわゆる経皮療法システム、既に様々な障害の
治療に対して有効に採用されている市販の所定の硬膏剤
システムの投与である。

【０００４】しかしながら、たとえば性ホルモンステロ
イド領域における通常の半固体局所投与製剤による経皮
療法や、ニトログリセリンの経皮投与も、従来は療法的
には有効ではなかった。これは、従来、これらの製剤の
投与法が、特に投薬量の精度が不十分であることや、実
際の取り扱い上の問題により、全身性経皮療法に必要な
条件を十分に満たしていなかったからである。スプレー
によるニトログリセリンの局所投与も、商業的には不成
功であった。

【０００５】一方、その間に、経皮療法システムについ
ては、特に閉経後症候群や骨粗鬆症に対するホルモン置
換療法、冠状動脈心疾患における狭心症の全身療法への
ニトログリセリンの使用など、非常に広範な適用が見い
出された。最近のこの領域における開発は、たとえば鎮
痛性フェンタニールを含有する経皮システムのように痛
みの治療を目的としたり、たとえば経皮ニコチン硬膏剤
を使用して、禁煙も目的としている。しかしながら、乗
り物酔い治療用の経皮スコポラミン、高血圧治療用の経
皮クロニジンのように、経皮投与領域が広範に及ぶこと
から、利益対リスクの比に関しては論議を引き起こし
た。

【０００６】通常の局所製剤の場合、本質的には、経皮
システムの投薬量が比較的高い不正確性を示す。これ
は、製剤自体の薬剤学的な差異とは別に、主として、不
都合で、市販の粗悪な投与技術に起因している。したが
って、これに関しては、非常に粗悪で、主観的な観点か
ら推定された量が、部分的にスパチュルで補助して計量
はかりを使用し、主としてチューブのような容器から投
与される。また、この場合の量の計量は、患者自身によ
って行われる。

【０００７】この方法は、鎮痛薬による局所的な打撲傷
の治療といった、相対的に非特異的な局所療法の場合に
のみ適している。重大な投薬の問題は、容器自体から用
量が正確に放出されることだけでなく、局所表面を適切
に被覆することも不確実であるため、スプレーについて
も生じる。これは、特に、空気中の噴霧効果の制御が不
十分であることや、皮膚においてはじかれてしまうこと
によっても、部分的には既に発生している。

【０００８】更にこの種の発明は、特別な接着剤を必要
とするが、これらは皮膚毒性の問題を生じる。

【０００９】経皮システムは本質的にはより正確である
が、一方では非常に複雑であり、そのため生産において
は高価となる。さらに、経皮システムは頻繁に皮膚刺激
を示すが、これは、この技術に必要な硬膏剤の皮膚閉塞
によって起こる。さらに、経皮システムは、しばしばコ
ストを理由として、数日間といった、比較的長期の投与
期間用に設計されている。また、既知の経皮システム
は、所定の一定の活性化合物の放出速度により固定され
ており、通常０次放出動態に近く、したがって輸液の動
態に一致する。生物学的に予測されるように、活性化合
物によっては、薬理学的な習慣反応を引き起こす場合が
ある。実例としては経皮ニトログリセリンが挙げられ
る。この場合、再発性のタキフィラキシーを引き起こ
し、反復投与によって短期間でも抗狭心作用は減弱し、
さらに用量を増加しても、作用が消失してしまう。これ
らの場合、不規則な１次動態か、場合によっては、患者
を治療しないまま治療を中止するというのが、現在のと
ころ、薬物の作用を回復するために選択する手段であ
る。

【００１０】従って、全身性疾患状態の局所経皮療法に
対しては、十分に正確な局所投薬量と投与計画の種類の
双方が考慮される。

【００１１】最後に、患者や医師に対しては、投与の種
類も重要であり、実用上実施に適し、複雑すぎる製剤を
避けるため、適用するのに十分簡便な投与形態となる。
さらに、薬剤療法の費用に関しては、経済的な側面も重
要である。これは、特に慢性的な投与の場合に当てはま
る。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】このようににして、従
来の経皮投与方法あるいは経皮投与剤は、投与量、効力
あるいは耐用性などの面で何らかの問題を抱えていた。

【００１３】本発明は以上のような課題に鑑みなされた
ものであり、その目的は、経皮投与により全身療法を行
う場合の効力と耐用性の改善をすることである。

【００１４】本発明の他の目的は、ステロイド剤による
全身療法の経皮投与の効力と耐用性を改善することであ
る。

【００１５】また、本発明の他の目的は、ペプチド剤に
よる全身療法の経皮投与の効力と耐用性を改善すること
である。

【００１６】さらに、本発明の目的は、痛みまたはリュ
ーマチの経皮全身治療の効力と耐用性を改善することで
ある。

【００１７】本発明の別の目的は、禁煙の経皮全身治療
の効力と耐用性を改善することである。

【００１８】さらに、本発明の別の目的は、１回投薬量
局所製剤の実用上の取り扱いをさらに改善することであ
る。

【００１９】

【課題を解決するための手段】本発明は、全身作用性薬
剤の経皮療法の局所投与における効力と耐用性を改善す
る目的に基づいている。この目的は、本発明に従い、薬
物が、治療において容易に投与可能な局所個別用量の適
切な半固体製剤、好適にはクリーム剤か、乳剤か、ゲル
剤か、懸濁剤か、あるいは軟膏剤として存在するか、あ
るいは、治療において容易に投与可能な局所個別用量の
同一の半固体製剤にさらに薬剤学的な修飾を加えたもの
として存在し、治療において容易に投与可能な局所個別
用量が、通常の市販の成形体の分離容器に収納され、前
記分離容器が同時に複数の治療において容易に投与可能
な局所個別用量のパックの役割をし、治療において容易
に投与可能な局所個別用量中において、活性化合物がそ
れ自体の様々な投薬量、または活性化合物の組合せで存
在することが可能であることを特徴とする経皮療法用１
回投薬量半固体局所製剤によって達成される。

【００２０】全身療法の経皮投与の効力と耐用性を改善
するため、賦形剤中に含まれる活性化合物は、特定の平
均的で均一な大きさの結晶か、あるいは様々な大きさの
結晶を有する混合物として存在する。

【００２１】ステロイド剤による全身療法の経皮投与の
効力と耐用性を改善するため、本発明の別の実施態様で
は、活性化合物として、エストロゲンおよびゲスタゲン
または糖質コルチコイドが単一物質として、あるいは組
合せで１回投薬量局所製剤中に存在する。

【００２２】ペプチド剤による全身療法の経皮投与の効
力と耐用性を改善するため、本発明の別の実施態様で
は、薬理学的に活性なペプチドおよびプロテイン、特
に、インスリンか、オキシトシンか、あるいはエンセフ
ァリンが、単一物質として、あるいは組合せで１回投薬
量局所製剤中に存在する。

【００２３】痛みまたはリューマチの経皮全身治療の効
力と耐用性を改善するため、本発明の別の実施態様で
は、ブプレノルフィンか、フェンタニルか、ペンゾカイ
ンか、モルヒネおよびモルヒネ誘導体か、リドカイン
か、プリロカインか、あるいはメピバカインといった鎮
痛剤および局所麻酔剤か、あるいは、インドメタシン
か、ジクロフェナックか、あるいはエトフェナメートと
いった非ステロイド性抗リューマチ剤および非ステロイ
ド性抗炎症剤が、単一物質として、あるいは組合せで１
回投薬量局所製剤中に存在する。

【００２４】禁煙の経皮全身治療の効力と耐用性を改善
するため、本発明の別の実施態様では、ニコチンが１回
投薬量局所製剤中に存在する。

【００２５】１回投薬量局所製剤の実用上の取り扱いを
さらに改善するため、本発明の別の実施態様では、通常
のパックとしての役割をする成形体において、局所個別
投薬量の治療計画における適切な位置が、数字か、色
か、あるいは記号の情報および指示によって記されてい
る。

【００２６】１回投薬量局所製剤の実用上の取り扱いを
さらに改善するため、本発明の別の実施態様では、様々
な治療段階に対する個別治療用量を、通常のパックとし
ての役割をする市販の成形体から、別々に切り離すこと
が可能である。

【００２７】

【作用】本発明によって達成される利点は、特に、たと
えば、全身性の肝初回通過効果が低減されるといった経
皮投与の既知の治療上の利点だけでなく、同時に、通常
の局所製剤の従来の不正確性が著しく低減されることで
ある。

【００２８】したがって、それぞれの充填量が０．５ｇ
のエストロゲン含有製剤につき、あらかじめ充填したブ
リスタチャンバから手作業によって個々に５０回取り出
す研究室での検査において、局所製剤の取り出し精度
は、相対標準偏差が１．９％と、再現性があった（図
２）。これは、ＧＭＰ実施手順の一部で医薬品に対して
要求される限度値５％を大きく下回るものである。これ
に対し、エストロゲンを含有する従来型の局所ゲル製剤
についての、通常のチューブからの取り出しの再現性測
定においては、相対標準偏差が１５％を上回ることが明
らかとなった。

【００２９】本１回投薬量局所製剤により、さらに、個
別の可変的な適用も可能となる。本製剤により、正確な
投薬量の変更をあらかじめ処方し、正確に用量設定され
た組合せをあらかじめ処方しておくことが可能となる。
この手段により、市販品を適用する際にも、経口投与製
剤の場合により近づいた投与が可能である。

【００３０】たとえば、皮膚における物理的な拡散挙動
や皮膚への浸潤といった、製剤の特定された物理化学的
特性に基づいて作製される１回投薬量局所製剤と、正確
な局所個別用量と、所定の処方計画との既定の全体的な
兼ね合いにより、著しく正確な作用の制御が可能とな
り、したがって、通常の局所投与と比較した場合、明ら
かに治療上の安全性が従来よりも高くなる。

【００３１】さらに、本１回投薬量局所製剤は、明らか
により衛生的で、投与自体に関しても、また、保存条件
に関しても、微生物の影響からもより良く保護される。

【００３２】経皮硬膏剤と比較した場合、本１回投薬量
局所製剤は、特に大量生産において製剤作製費用が安い
ため、非常に安価である。さらに、通常の賦形剤によ
り、たとえば防腐剤、無菌製剤といった通常の生産基準
条件下で、適切な安定性を備えて生産することができ
る。

【００３３】市販の経皮システムと比較した場合、本１
回投薬量局所製剤の皮膚耐用性は、本質的により良好で
ある。

【００３４】本１回投薬量局所製剤の変更は、治療計画
の種類や実施態様の手段によって計画化することがで
き、これは市販容器に既定できる。たとえば、投薬量の
変更や、たとえば、エストロゲンおよびエストロゲンと
ゲスタゲンの組合せといった、活性化合物の組合せの変
更が同時に可能である。

【００３５】本１回投薬量局所製剤中に含まれる活性化
合物の結晶の大きさの分布を変えることによって、異な
る浸潤挙動および貯蔵挙動により、異なる薬物動態、た
とえば放出遅延効果も実現できる。

【００３６】

【実施例】本発明に基づく治療パックの実例として、閉
経後症候群におけるホルモン置換用の１回投薬量局所投
与について説明する。本実施例は、本発明の例証を意図
したものであり、これだけに限定するものではない。経
皮全身療法における１回投薬量局所製剤によって実現さ
れる治療の可能性と、特異性の度合を示すことを目的と
する。

【００３７】図１は、本発明の好適な一実施例に係る局
所個別投与量を投与する治療パックの平面図である。

【００３８】この図１に示されるように、本実施例に係
る局所療法パックは、通常薬剤学的にパックの役目をす
る、ブリスタ材から成る成形体より成る。これら個々の
成形体は、局所個別用量に対して個別の容器となる、１
４個の楕円形のチャンバを含む。これらは、物質を０．
１〜１グラムの範囲で充填することができる。この１ヵ
月用の治療パックは、１日毎の個々の用量による２８日
分の治療用に、それぞれ１４個のチャンバを有するブリ
スタパックを２つ含む。容易に投与できる、０．５グラ
ムを含む製剤の個々の治療用量が、チャンバ内に収納さ
れている。個々のチャンバは、１から２８まで連続して
番号がつけられている。このケース内のチャンバ１〜１
４を有するブリスタパック１は、局所賦形剤のそれぞれ
０．５グラム中に、それぞれエストロゲンの１７ベータ
−エストラジオール３ｍｇを含み、このケースのチャン
バ１５〜２８を有するブリスタ２は、局所賦形剤のそれ
ぞれ０．５グラム中に、エストロゲンの１７ベータ−エ
ストラジオール３ｍｇとゲスタゲンの酢酸ノルエチステ
ロンの組合せを含む。

【００３９】局所個別投与量を有する治療パックの平面
図を図１に示しているが、この図はパックについて説明
するためだけのもので、別の実施態様を制限するもので
はない。

【００４０】局所用の個別用量を含む治療パックの個々
のブリスタチャンバ１は、アルミニウムの剥離ホイル２
で上部が機密に封印されている。この場合の剥離ホイル
は、個別用量の各ブリスタチャンバ１が個別に開封でき
るよう、フラップ３を外側に有するように接合されてい
る。この場合のカバーホイルには、さまざまな箇所に、
１日毎の数字、または、さらに治療段階の種類に対する
カラーコードが施される。治療パックには、個別用量を
パック全体から未開封の状態で切り離すためのパーフォ
レーション５が施されている。

【００４１】個々のチャンバに含まれる治療用の個別用
量は、錠剤の投与方法のように１日毎に取り出され、直
接皮膚に適用される。賦形剤の特定の拡散挙動を考慮
し、統計学的に平均して皮膚表面を被覆することができ
る。

【００４２】個別用量容器の被覆容量と統計学的に平均
的な取り出し残分が生産においてチェックされ、生産に
従って考慮される。

【００４３】図２は、本実施例に係る局所個別投与量を
投与する治療パックにおいて、あらかじめ充填したブリ
スタチャンバから手作業によって個々に５０回取り出し
た検査の結果を示したものである。

【００４４】この図２に示されるように、それぞれの充
填量が０．５ｇのエストロゲン含有製剤につき、あらか
じめ充填したブリスタチャンバから手作業によって個々
に５０回取り出す研究室での検査においては、局所製剤
の取り出し精度は、相対標準偏差が１．９％という再現
性があった。これは、ＧＭＰ実施手順の一部で医薬品に
対して要求される限度値５％を大きく下回るものであ
る。これに対し、エストロゲンを含有する従来型の局所
ゲル製剤についての、通常のチューブからの取り出しの
再現性測定においては、相対標準偏差が１５％を上回る
ことが明らかとなった。

【００４５】なお、本実施例の１回投薬量局所製剤は、
さらに、当業者に自明な種々の個別的な可変を適用する
ことも可能である。本製剤は、正確な投薬量の変更を予
め処方し、正確に用量設定された組合せを予め処方して
おくことが可能である。この手段により、市販品を適用
する際にも、経口投与製剤の場合に一層近づいた投与が
可能となる。例えば、皮膚における物理的な拡散挙動や
皮膚への浸潤といった、製剤の特定された物理化学的特
性に基づいて作製される１回投薬量局所製剤と、正確な
局所個別用量と、所定の処方計画との既定の全体的な兼
ね合いにより、著しく正確な作用の制御が可能となり、
従って、通常の局所投与と比較した場合、明らかに治療
上の安全性が従来よりも高くなる。

【００４６】出願人は更に、エストロゲンのエストリオ
ールを使用した１回投薬量局所製剤を用いて、臨床予試
験を４人の被験者に対して実施した。この結果は図３に
示されている。これは、放射免疫測定によって測定し
た、局所投与後２４時間の総エストリオールの平均血清
濃度の経時変化を示したものである。この図３に示され
るように、個別局所投薬により、皮膚においてステロイ
ドホルモンを高濃度で２４時間に渡って維持できること
が明らかである。

【００４７】

【発明の効果】以上のようにして、本発明に係る経皮療
法用１回投薬量半固体局所製剤においては、全身性の肝
初回通過効果が低減されるといった経皮投与の既知の治
療上の利点だけでなく、同時に、通常の局所製剤の従来
の不正確性が著しく低減されるという利点を有してい
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】局所個別投与量を投与する本発明の好適な一実
施例に係る治療パックの平面図である。

【図２】あらかじめ充填したブリスタチャンバから手作
業によって個々に５０回取り出した検査の結果である。

【図３】放射免疫測定によって測定した、エストリオー
ルを使用した１回投薬量局所製剤の局所投与後２４時間
の総エストリオールの平均血清濃度の経時変化を示した
グラフである。

【符号の説明】

１ ブリスタチャンバ ２ 剥離ホイル ３ フラップ ４ 数字またはカラーコード ５ パーフォレーション

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 特に全身作用性薬物の効力と耐用性を改
   善するための経皮療法用１回投薬量半固体局所製剤にお
   いて、 薬物が、治療において容易に投与可能な局所個別用量の
   適切な半固体製剤、好適にはクリーム剤か、乳剤か、ゲ
   ル剤か、懸濁剤か、あるいは軟膏剤として存在するか、
   あるいは、治療において容易に投与可能な局所個別用量
   の同一の半固体製剤にさらに薬剤学的な修飾を加えたも
   のとして存在し、 治療において容易に投与可能な局所個別用量が、通常の
   市販の成形体の分離容器に収納され、前記分離容器が同
   時に複数の治療において容易に投与可能な局所個別用量
   のパックの役割をし、 治療において容易に投与可能な局所個別用量中におい
   て、活性化合物がそれ自体の様々な投薬量、または活性
   化合物の組合せで存在することが可能であることを特徴
   とする経皮療法用１回投薬量半固体局所製剤。
2. 【請求項２】 請求項１記載の経皮療法用１回投薬量半
   固体局所製剤において、 賦形剤中に含まれる活性化合物が、特定の均一で平均的
   な大きさの結晶か、あるいは様々な大きさの結晶を有す
   る混合物として存在することを特徴とする経皮療法用１
   回投薬量半固体局所製剤。
3. 【請求項３】 請求項１または２記載の経皮療法用１回
   投薬量半固体局所製剤において、 活性化合物として、エストロゲンおよびゲスタゲンまた
   は糖質コルチコイドが、単一物質として、あるいは組合
   せで存在することを特徴とする経皮療法用１回投薬量半
   固体局所製剤。
4. 【請求項４】 請求項１または２記載の経皮療法用１回
   投薬量半固体局所製剤において、 活性化合物として、薬理学的に活性なペプチドまたはプ
   ロテイン、特に、インスリンか、オキシトシンか、ある
   いはエンセファリンが、単一物質として、あるいは組合
   せで存在することを特徴とする経皮療法用１回投薬量半
   固体局所製剤。
5. 【請求項５】 請求項１または２記載の経皮療法用１回
   投薬量半固体局所製剤において、 化学物質として、鎮痛剤および局所麻酔剤、特に、ブプ
   レノルフィンか、フェンタニルか、ペンゾカインか、モ
   ルヒネかあるいはモルヒネ誘導体か、リドカインか、プ
   リロカインか、メピバカインか、あるいは非ステロイド
   性抗リューマチ剤および非ステロイド性抗炎症剤、特
   に、インドメタシンか、ジクロフェナックか、あるいは
   エトフェナメートが、単一物質として、あるいは組合せ
   で存在することを特徴とする経皮療法用１回投薬量半固
   体局所製剤。
6. 【請求項６】 請求項１または２記載の経皮療法用１回
   投薬量半固体局所製剤において、 活性化合物として、ニコチンが存在することを特徴とす
   る経皮療法用１回投薬量半固体局所製剤。
7. 【請求項７】 前述の請求項に記載の経皮療法用１回投
   薬量半固体局所製剤において、 通常のパックとしての役割をする成形体において、局所
   個別投薬量の治療計画における適切な位置が、数字か、
   色か、あるいは記号の情報および指示によって記されて
   いることを特徴とする経皮療法用１回投薬量半固体局所
   製剤。
8. 【請求項８】 前述の請求項に記載の経皮療法用１回投
   薬量半固体局所製剤において、 様々な治療段階に対する個別治療用量を、通常のパック
   としての役割をする市販の成形体から、別々に切り離す
   ことが可能であることを特徴とする経皮療法用１回投薬
   量半固体局所製剤。