JPS6340175B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なプロスタサイクリン誘導体及び
その製法に関する。 最近、強力な血小板凝集阻害作用を表わすプロ
スタサイクリン（PGI₂）が発見されてその生理
作用が注目されている。本発明者等は新規なプロ
スタサイクリン誘導体を合成してそれらの血小板
凝集阻害作用を試験した結果、これらの誘導体が
プロスタグランジンE₁（PGE₁）と同程度の活性
を示し、しかもプロスタグランジンE₁あるいは
プロスタサイクリンより遥かに安全であることを
見い出して本発明を完成した。 本発明は一般式 を有する新規なプロスタサイクリン誘導体又はそ
の薬理上許容される塩に関するものである。 上記式中、R²は炭素数１乃至３個のアルキル
基を示し、Ｙは直接結合又は酸素原子を示す。 Ｙが直接結合を示す場合には、R¹は末端に２
−メチルプロペニル基が置換した炭素数３乃至７
個のアルキル基を示し、ｍ＋ｎとして３乃至５の
整数を示す。 Ｙが酸素原子を示す場合には、R¹は炭素数３
乃至７個のアルキル基を示し、ｍ及びｎは１乃至
２の整数を示す。 R¹が炭素数３乃至７個のアルキル基を示す場
合、例えばｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチ
ル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、
ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、１，１−ジメチル
ペンチル、２−エチルペンチルのような炭素数３
乃至７個の直鎖若しくは分枝鎖状のアルキル基な
どでありえ、特に好適には炭素数４乃至６個の直
鎖若しくは分枝鎖状のアルキル基である。 R¹が末端に２−メチルプロペニル基が置換し
た炭素数３乃至７個のアルキル基を示す場合、例
えば６−メチル−５−ヘプテニル、２，６−ジメ
チル−５−ヘプテニル、１，１，６−トリメチル
−５−ヘプテニルのような末端に２−メチルプロ
ペニル基が置換した炭素数３乃至７個の直鎖若し
くは分枝鎖状のアルキル基でありえ、特に好適に
は末端に２−メチルプロペニル基が置換した炭素
数４乃至６個の直鎖若しくは分枝鎖状のアルキル
基である。 R²が炭素数１乃至３個のアルキル基を示す場
合、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルのよう
な炭素数１乃至３個の直鎖状のアルキル基であり
え、特に好適にはメチル、エチルである。 前記一般式（）を有する化合物において、好
適な化合物は R²が炭素数１乃至３個の直鎖状のアルキル基
であり、Ｙは直接結合又は酸素原子であり、 Ｙが直接結合を示す場合、R¹は末端に２−メ
チルプロペニル基が置換した炭素数３乃至７個の
直鎖若しくは分枝鎖状のアルキル基であり、ｍ＋
ｎとして３乃至５の整数であり、 Ｙが酸素原子を示す場合、R¹は炭素数３乃至
７個の直鎖若しくは分枝鎖状のアルキル基であ
り、ｍ及びｎは１乃至２の整数である。 前記一般式（）を有する化合物において、特
に好適な化合物は R²がメチル基又はエチル基であり、Ｙは直接
結合又は酸素原子であり、 Ｙが直接結合を示す場合、R¹は末端に２−メ
チルプロペニル基が置換した炭素数４乃至６個の
直鎖若しくは分枝鎖状のアルキル基であり、ｍ＋
ｎとして３乃至５の整数であり、 Ｙが酸素原子を示す場合、R¹は炭素数４乃至
６個の直鎖若しくは分枝鎖状のアルキル基であ
り、ｍ乃びｎは１乃至２の整数である。 本発明の前記一般式（）を有する化合物は必
要に応じ薬理上許容される塩の形にすることがで
きる。薬理上許容される塩の形としては例えばナ
トリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の
塩；アンモニウム塩；テトラメチルアンモニウ
ム、テトラエチルアンモニウム、ベンジルトリメ
チルアンモニウム、フエニルトリエチルアンモニ
ウムのような第四級アンモニウム塩；メチルアミ
ン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルア
ミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ
−メチルヘキシルアミン、シクロペンチルアミ
ン、ジンクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、
ジベンジルアミン、α−フエニルエチルアミン、
エチレンジアミンのような低級脂肪族、低級脂環
式及び低級芳香脂肪族アミンの塩；ピペリジン、
モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、ピリジ
ン、１−メチルピペラジン、４−エチルモルホリ
ンのような複素環式アミン及びそれらの低級アル
キル誘導体の塩；モノエタノールアミン、エチル
ジエタノールアミン、２−アミノー１−ブタノー
ルのような親水性の基を含むアミンの塩等をあげ
ることができる。 尚、前記一般式（）を有する化合物におい
て、シクロペンタン環側鎖の水酸基の配位並びに
シクロペンタン環に結合する二重結合及びR¹が
末端に２−メチルプロペニル基が置換した炭素数
３乃至７個のアルキル基である場合における二重
結合に基づく立体異性体が存在する。従つて、前
記一般式（）を有する化合物がこれ等の立体異
性体の混合物で得られる場合には常法により分離
及び分割して、それぞれの異性体を得ることがで
きる。 前記一般式（）においてはこれらの立体異性
体及び立体異性体の混合物が全て単一の式で示さ
れているが、これにより本発明の記載の範囲は限
定されるものではない。 本発明によつて得られる前記一般式（）を有
する化合物としては例えば以下に記載する化合物
をあげることができるが、これによつて本発明の
範囲が限定されるものではない。 １ ６，9α−メチレン−11α，15−ジヒドロキシ
ー15−メチル（又はエチル）−20−イソプロピ
リデンプロストー５，13(E)−ジエン酸 ２ ６，9α−メチレン−11α，15−ジヒドロキシ
ー15−メチル（又はエチル）−17−メチル−20
−イソプロピリデンプロストー５，13(E)−ジエ
ン酸 ３ ６，9α−メチレン−11α，15−ジヒドロキシ
ー15−メチル（又はエチル）−３−オキサプロ
スト−５，13(E)−ジエン酸 ４ ６，9α−メチレン−11α，15−ジヒドロキシ
ー15−メチル（又はエチル）−17−メチル−３
−オキサプロスト−５，13(E)−ジエン酸 ５ ６，9α−メチレン−11α，15−ジヒドロキシ
ー15−メチル（又はエチル）−16，16−ジメチ
ル−３−オキサプロストー５，13(E)−ジエン酸 ６ １乃至５の化合物のナトリウム塩又はカリウ
ム塩。 前記一般式（）を有する化合物は次の方法に
よつて製造される。 上記式中、R¹，R²，ｍ，ｎ及びＹは前述した
ものと同意義を示す。 R³は水素原子、アルキル基又はカルボキシル
基の保護基を示す。ここにアルキル基としては例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ
−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルのよう
な直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基であり、
好適には炭素数１乃至５個、最適には炭素数１乃
至３個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキ
ル基である。また、カルボキシル基の保護基とし
ては後にその保護基を除去する際に、除去反応に
より化合物の他の部分に影響を与えないようなも
のであれば特に限定はなく、そのような保護基と
しては例えば２−テトラヒドロピラニル、２−テ
トラヒドロチオピラニル、２−テトラヒドロチエ
ニル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ルのような炭素数１乃至３個を有するアルコキシ
を置換分として有するか有しない環内に酸素原子
または硫黄原子を含有する５員環乃至６員環の複
数環基：トリメチルシリル、トリエチルシリル、
トリ−ｎ−プロピルシリル、トリイソプロピルシ
リル、トリ−ｎ−ブチルシリル、トリイソブチル
シリル、トリ−ｎ−ペンチルシリルのような炭素
数１乃至５個を有する直鎖状または分枝鎖状のト
リアルキルシリル基等をあげることができるが、
これらの保護基に限定されるものではない。 R⁴は水酸基の保護基を示し、ここで水酸基の
保護基としては、後にその保護基を除去する際
に、除去反応により化合物の他の部分に影響を与
えないようにものであれば特に限定はなく、その
ような保護基としては例えば２−テトラヒドロピ
ラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２−テ
トラヒドロチエニル、４−メトキシテトラヒドロ
ピラン−４−イルのような炭素数１乃至３個を有
するアルコキシを置換分として有するか有しない
環内に酸素原子または硫黄原子を含有する５員環
乃至６員環の複数環基；トリメチルシリル、トリ
エチルシリル、トリ−ｎ−プロピルシリル、トリ
イソプロピルシリル、トリ−ｎ−ブチルシリル、
トリイソブチルシリル、トリ−ｎ−ペンチルシリ
ルのような炭素数１乃至５個を有する直鎖状また
は分枝鎖状のトリアルキルシリル基；アセチル、
プロピオニル、ベンゾイル、トリフルオロアセチ
ルのようなアシル基等をあげることができるが、
これらの保護基に限定されるものではない。 以下各工程について説明する。 第一工程は前記一般式（）を有する化合物を
製造する工程であり、前記一般式（）を有する
化合物の水酸基をカルボニル基に変換することに
よつて達成される。ここで前記一般式（）を有
する化合物はテトラヘドロン レターズ
（Tetrahedron Letters）、1978年、39号、3743−
3746頁に記載の方法に準じて製造される。反応は
前記一般式（）を有する化合物を酸化すること
によつて行なわれる。使用される酸化剤としては
通常は二酸化マンガンまたはジクロロジシアノベ
ンゾキノン（DDQ）が好適である。反応は溶剤
の存在下で実施するのが好ましく、使用される溶
剤としては本反応に関与しなければ特に限定はな
く例えば水：エチルエーテル、イソプロピルエー
テル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ｎ−ヘキ
サン、ｎ−ペンタンなどの脂肪族炭化水素類；酢
酸エチル、酢酸アミルなどのエステル類；クロロ
ホルム、ジクロルメタンなどのハロゲン化炭化水
素類；アセトン、メチルエチルケトンなどのケト
ン類；メタノール、エタノールなどのアルコール
類が好適に使用される。反応温度には特に限定は
ないが通常は室温で好適に行なわれる。 第二工程は前記一般式（）を有する化合物を
製造する工程であり、前記一般式（）を有する
化合物のカルボキシル基を必要に応じてエステル
化するか、又は保護し、更に水酸基を保護するこ
とによつて達成される。 ここにカルボキシル基を必要に応じてエステル
化する反応は、溶剤の存在下または不存在下でエ
ステル化剤と接触させることによつて行なわれ
る。使用されるエステル化剤としては、通常のカ
ルボキシル基をアルコキシカルボニル基に変換す
る際に使用されるエステル化剤が特に限定なく用
いられる。使用されるエステル化剤としては、例
えばジアゾメタン、ジアゾエタン、ジアゾ−ｎ−
プロパン、ジアゾイソプロパン、ジアゾ−ｎ−ブ
タンなどのジアゾアルカン類；メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコ
ール、ｎ−ブタノールなどのエステル基を形成す
るアルコール類と塩酸、臭化水素酸若しくは硫酸
などの鉱酸またはメタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸などの
有機酸が好適に用いられる。ジアゾアルカン類を
用いる場合は反応は溶剤の存在下で好適に行なわ
れる。使用される溶剤としては本反応に関与しな
ければ特に限定はなく例えばエチルエーテル、ジ
オキサンなどのエーテル類が好適である。反応温
度には特に限定はないが副反応を抑え且つジアゾ
アルカン類の分解を防ぐため比較的低温で行なう
のが望ましく通常は氷冷下で好適に行なわれる。
酸の存在下でアルコール類を用いる場合は通常溶
剤として過剰のアルコール類が好適に使用され
る。反応温度は特に限定はないが室温乃至使用さ
れるアルコール類の還流温度付近で好適に行なわ
れる。反応時間は主に反応温度、使用されるアル
コール類の種類によつて異なるが約１時間乃至２
日間である。 次に必要に応じてカルボキシル基を保護する反
応は保護基を形成する化合物と接触させることに
よつて達成される。保護基が例えば２−テトラヒ
ドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、
２−テトラヒドロチエニル、４−メトキシテトラ
ヒドロピラン−４−イルのような複素環基の場合
はジヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、ジヒド
ロチオフエン、４−メトキシ−５，６−ジヒドロ
−（2H）ピランのような複素環化合物を使用する
ことができる。反応は少量の酸、例えば塩酸、臭
化水素酸のような鉱酸またはピクリン酸、トリフ
ルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸のような有機酸の存在下で実施され
る。反応は溶剤の存在下または不存在下で行なわ
れるが、反応を円滑に行なうには溶剤を使用する
方が好ましく、使用される溶剤としては本反応に
関与しなければ特に限定はなく、例えばベンゼ
ン、トルエンなどの炭化水素類；クロロホルム、
ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ア
セトニトリルなどのニトリル類等の不活性有機溶
剤が好適に用いられる。反応温度には特に限定は
ないが、通常は室温で好適に行なわれる。 保護基が例えばトリメチルシリル、トリエチル
シリルのようなトリアルキルシリル基の場合は例
えばＯ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド、ヘキサミチルジシラザン、Ｎ−トリメチル
シリルジメチルアミン、Ｎ−トリメチルシリルア
ミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルアセト
アミド、Ｎ−トリメチルシリルイミダゾール、ト
リメチルシリルクロリド、Ｎ−トリエチルシリル
ジメチルアミンのようなトリアルキルシリル化合
物を使用することができる。反応はトリメチルシ
リルクロリドなどを用いる場合は塩基の存在下で
行なわれる。使用される塩基としては例えばトリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンのよ
うな三級アミン類をあげることができる。反応は
溶剤の存在下または不存在下で行なわれる。反応
を円滑に行なうには溶剤を使用する方が好まし
く、使用される溶剤としては本反応に関与しなけ
れば特に限定はなく、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジエチルエーテルのようなエー
テル類；ベンゼン、トルエン、シルクヘキサンの
ような炭化水素類；ジメチルホルムアミドのよう
なジアルキルホルムアミド類；ジメチルスルホキ
シドのようなジアルキルスルホキシド類等の不活
性有機溶剤が好適に使用される。反応温度には特
に限定はないが、通常は室温乃至100℃で好適に
行なわれる。 次に水酸基を保護する反応は保護基を形成する
化合物と接触させることによつて達成される。水
酸基の保護基が例えば複素環基又はトリアルキル
シリル基の場合は、その反応条件等は前述のカル
ボキシル基の保護の場合と同様である。保護基が
例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ト
リフルオロアセチルのようなアシル基の場合は酢
酸、プロピオン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸
のような有機酸またはこれらの酸無水物若しくは
酸ハロゲン化合物のような有機酸の反応性誘導体
を使用することができる。反応は無溶剤またはピ
リジン、トリエチルアミンのようなアミン類、ク
ロロホルム、ジクロロメタンのようなハロゲン化
炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼ
ン、トルエンのような炭化水素類、酢酸エチルの
ようなエステル類等の溶剤の存在下で行なわれ
る。反応温度はいずれの場合にも特に限定はない
が通常は０℃乃至室温程度で好適に行なわれる。 なお、カルボキシル基は保護されていなくても
次の反応工程は実施できるが、次の工程を収率よ
く行うにはカルボキシル基は保護されている方が
好ましい。また、カルボキシル基の保護基と水酸
基の保護基が同一の場合は、同時に反応を行うこ
とができる。 第三工程は前記一般式（）を有する化合物を
製造する工程であり、前記一般式（）を有する
化合物をアルキル化し、次いでカルボキシル基の
保護基および水酸基の保護基を除去することによ
つて達成される。 前記一般式（）を有する化合物をアルキル化
する反応はアルキル化剤と反応させることによつ
て行なわれる。使用されるアルキル化剤としては
例えば一般式 R²MgX¹ （） （式中、R²は前述したものと同意義を示し、
X¹は塩素、臭素のようなハロゲン原子を示す。） を有するグリニヤール試薬、アルキルリチウム又
はトリメチルアルミニウムなどをあげることがで
きる。 前記一般式（）を有するグリニヤール試薬と
反応させる反応はグリニヤール反応といわれる反
応であり、通常はグリニヤール試薬を過剰量、好
適には約３乃至５モル当量加えることによつて達
成される。反応条件は通常のグリニヤール反応と
同じである。即ち、反応は溶剤の存在下で好適に
行なわれる。使用される溶剤としては本反応に関
与しなければ特に限定はなく、例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
−ジオキサン、テトラヒドロフラン−ジオキサン
などのエーテル類またはこれらの混合溶剤；ベン
ゼンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロメタンな
どのハロゲン化炭化水素類等があげられ、特にエ
ーテル類が好適に使用される。反応温度には特に
限定はないが、副反応を抑えるためには比較的低
温で行なうのが望ましく、通常は氷冷下で行なわ
れ、特に好適には−10℃乃至０℃で行なわれる。
アルキルリチウムを使用する場合も上記と同じ反
応条件下で行なわれる。また、トリメチルアルミ
ニウムを使用する場合は反応は溶剤の存在下で好
適に行なわれる。使用される溶剤としては本反応
に関与しなければ特に限定はなく、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類
が好適に使用される。反応温度には特に限定はな
いが、副反応を抑えるために通常は室温で好適に
行なわれる。 次にエステル化されたカルボキシル基をカルボ
キシル基に変換する反応は酸または塩基と接触さ
せることによつて達成される。使用される酸また
は塩基としては、通常の加水分解に使用される酸
または塩基が特に限定なく使用され、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸のような鉱酸または水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムの
ようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水
酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カ
ルシウムのようなアルカリ金属およびアルカリ土
類金属の炭酸塩等が好適に使用される。通常は塩
基性の条件で好適に行なわれる。反応は溶剤の存
在下または不存在下で実施されるが反応を円滑に
行なうには溶剤を使用する方が好ましく、使用さ
れる溶剤としては本反応に関与しなければ特に限
定はなく例えば水あるいは水とメタノール、エタ
ノールなどのアルコール類またはテトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどのエーテル類との混合溶剤
が好適に用いられる。反応温度には特に限定はな
く室温乃至溶剤の還流温度で行なわれる。 次にカルボキシル基および／又は水酸基の保護
基が例えば２−テトラヒドロピラニルのような複
素環基の場合は酸と接触させることによつて達成
される。使用される酸としては例えば蟻酸、酢
酸、プロピオン酸、酪酸、シユウ酸、マロン酸な
どの有機酸；塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸
が好適に使用される。反応は溶剤の存在下または
不存在下で実施されるが、反応を円滑に行なうに
は溶剤を使用する方が好ましく、使用される溶剤
としては本反応に関与しなければ特に限定はな
く、例えば水；メタノール、エタノールなどのア
ルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのエーテル類またはこれらの有機溶剤と水との
混合溶剤が好適に使用される。反応温度には特に
限定はなく室温乃至溶剤の還流温度で行なわれ、
特に室温で好適に行なわれる。カルボキシル基お
よび／又は水酸基の保護基が例えばトリメチルシ
リルのようなトリアルキルシリル基の場合は水あ
るいは酸または塩基を含有する水と接触させるこ
とにより容易に達成される。酸または塩基を含有
する水を使用する場合に含有される酸または塩基
としては例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪
酸、シユウ酸、マロン酸などの有機酸；塩酸、臭
化水素酸、硫酸などの鉱酸のような酸または水酸
化カリウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ金
属およびアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸カリ
ウム、炭酸カルシウムなどのアルカリ金属および
アルカリ土類金属の炭酸塩のような塩基が特に限
定なく使用される。反応は溶剤として水を使用す
れば他の溶剤は特に必要ではない。他の溶剤を使
用する場合は例えばテトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのエーテル類；メタノール、エタノール
などのアルコール類等の有機溶剤と水との混合溶
剤が使用される。反応温度には特に限定はないが
通常は室温で好適に行なわれる。 水酸基の保護基が例えばアセチルのようなアシ
ル基の場合は酸または塩基と接触させることによ
つて容易に達成される。使用される酸または塩基
としては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱
酸；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土
類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸カルシウムなどのアルカリ金属およびア
ルカリ土類金属の炭酸塩等が好適に使用される。
通常は塩基性の条件で好適に行なわれる。反応は
溶剤の存在下または不存在下で実施されるが反応
を円滑に行なうには溶剤を使用する方が好まし
く、使用される溶剤としては本反応に関与しなけ
れば特に限定はなく例えば水；メタノール、エタ
ノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラ
ン、ジキオサンなどのエーテル類またはこれらの
有機溶剤と水との混合溶剤が好適に使用される。
反応温度には特に限定はなく室温乃至溶剤の還流
温度で行なわれる。 なお、エステル化されたカルボキシル基をカル
ボキシル基に変換する反応は、特に実施する必要
はなく、その場合は前記一般式（）を有する化
合物のアルキルエステルが得られる。 以上の各工程において、各々の目的化合物は反
応終了後、反応混合物に常法により処理すること
によつて得られる。得られた目的化合物は必要な
らば常法、例えばカラムクロマトグラフイー、薄
層クロマトグラフイーなどを用いてさらに精製す
ることができる。 また、このようにして得られる各工程の目的化
合物が種々の幾何異性体および光学異性体の混合
物で得られる場合には、適当な合成段階において
これらの異性体を分離および分割することができ
る。 この様にして得られた前記一般式（）を有す
る化合物は必要に応じて常法により、その薬理上
許容される塩またはそのアルキルエステルに変換
することができる。 本発明によつて得られる前記一般式（）を有
するプロスタサイクリン誘導体は薬理試験により
すぐれた血小板凝集阻害作用、冠血管拡張作用お
よび気管支拡張作用を示すが、次にそれらの薬理
作用のうちの血小板凝集阻害作用について以下に
説明を加える。 血小板凝集阻害作用の試験 Bornの比濁法〔Nature、194927〜929（1962）〕
により血小板凝集阻害作用を試験した。 すなわち、Sprague−Dawley系雄ラツト（体
重250〜300g）より3.8％クエン酸加血液を採取
し、遠心分離法により多血小板血漿を調製した。
血小板凝集はBryston社製血小板凝集計を用い
て、多血小板血漿１mlに検体液0.05mlを添加し、
２分後にコラーゲン（Collagen）液0.2ml（最終
濃度100μg／ml）またはADP（アデノシン二燐酸）
液0.2ml（最終濃度5μM）を添加し、600nmにお
ける透過率の増加度により測定した。対照群の透
過率増加度に対する薬物検体添加時のそれの抑制
率を算出し、さらに50％凝集阻害濃度を求めた。 試験結果 ラツトにおける血小板凝集阻害作用 【表】 生体内代謝安定性の試験 (1) プロスタグランジン 15−デヒドロゲナーゼ
（以下、PGDHと呼称）に対する安定性 PGDHによる分解の測定は、エーガード等の
方法（Aeggard、Arkiv、Kemi、25、293（1966）
又はibid、Biochim、Biophys、Res、Commun、
80、484（1978）に準じて行なつた。即ち、0.1M
リン酸カリウム緩衝液（PH7.3）60μlに、
1MNAD40μl、20μMの試料及び酵素標品100μlを
溶かした。これに水を加えて全量を500μlとし、
37℃で、15分間反応させた。氷冷水2.5mlを加え
反応を停止し、生成したNADHの量を螢光度よ
り測定した。 試験結果 次式を有するカルバサイクリン は速やかに分解され、１時間後には消失した。一
方、実施例１及び２の化合物は、同様の条件下、
殆ど分解を受けず、１時間後でも約96％以上の未
分解物が検出された。 以上より、PGDHに対し、実施例１及び２の
化合物のような15−アルキル誘導体は安定である
ことが分かつた。 (2) β−酸化に対する安定性 SD系雄性ラツト（体重約200g）に、クロフイ
ブレード200mg／kg／dayを６日間経口投与し、
リー等の方法（カナデイアン・ジヤーナル・オ
ブ・バイオケミストリー、第49巻、第599頁
（1971））に従い、肝臓より酵素液（５％ホモジネ
ート）を作成し、試料（1mM）を酵素液ととも
にインキユベートした。反応の進行は、液体クロ
マトグラフイーを用い試料の残存量を定量するこ
とにより追跡した。 試験結果 カルバサイクリンは速やかに分解され、約20分
後には消失した。一方、実施例２の化合物は、同
様の条件下、殆ど分解を受けず約20分後でも約90
％以上の未分解物が検出された。以上より、肝臓
のβ−酸化反応に対し、３−オキサ誘導体は安定
であることが分かつた。 上記の薬理試験等の結果からも明らかなように
前記一般式（）を有する化合物またはその薬理
上許容される塩またはそのアルキルエステルは血
栓治療および予防薬として有用である。その投与
形態としては例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤、シロツプ剤などによる経口投与または静脈
注射による非経口投与等をあげることができる。
その使用量は症状、年令、体重等によつて異なる
が、通常は成人に対して１日約0.001mg乃至1000
mg、好適には１日約0.01mg乃至100mgであり、１
回または数回に分けて投与することができる。 次に実施例及び参考例をあげて、本発明をさら
に具体的に説明する。 実施例 １ ６，9α−メチレン−11α，15−ジヒドロキシー
15−メチル−20−イソプロピリデンプロストー
５，13(E)−ジエン酸 ６，9α−メチレン−11α−トリメチルシリルオ
キシ−15−オキソ−20−イソプロピリデンプロス
ト−５，13(E)−ジエン酸トリメチルシリルエステ
ル1.4gを無水エーテル20mlに溶解した後、沃化メ
チルマグネシウム溶液（金属マグネシウム300mg
及び沃化メチル1.85gを用いて無水エーテル10ml
中にて調整した溶液）8.0mlを氷冷下で加えて30
分間撹拌した。上記反応終了後、反応混合物に塩
化アンモニウム水溶液（塩化アンモニウム0.75g
及び水６mlより製造した溶液）５mlを加えて過剰
のグリニヤ試薬を分解した。 次いで、反応混合物に少量の食塩を加え、更に
エーテルを加えて抽出を行つた。得られた抽出液
を飽和食塩水で洗浄した後、抽出液より溶剤を留
去ると油状物が得られた。該油状物をメタノール
40ml、水５ml及び酢酸0.3mlよりなる混合溶液
（PH５）に溶解した後、室温で16時間撹拌した。
反応終了後、反応混合物を50℃で全量が10mlにな
るまで濃縮し、次いで冷後エーテル130ml及びベ
ンゼン130mlを加えた。反応混合物を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を
留去し、得られた残留物をシリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフイーで精製すると目的化合物
が油状物として得られた。 赤外線吸収スペクトル（液膜状）〓maxcm^-1：
3370，1710 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.27（3H、一重線、【式】） 5.33（2H、多重線） 5.62（2H、多重線） 実施例 ２ ６，9α−メチレン−11α，15−ジヒドロキシー
15−メチル−30−オキソプロストー５，13(E)−
ジエン酸 ６，9α−メチレン−11α，15−ジヒドロキシー
３−オキサプロストー５，13(E)−ジエン酸〔テト
ラヘドロン レターズ（Tetrahedron Letters）、
1978年、39号、3743−3746頁に記載の方法に準じ
て製造した３、6α−メチレン−8α、12−ジ（２
−テトラヒドロピラニルオキシ）トリノルプロス
ト−２、10(E)−ジエン酸メチルエステルをリチウ
ムアルミニウムハイドライドで還元し、次いでピ
リジン中メタンスルホニルクロリドでメタンスル
ホニル化した後、得られた化合物を沃化ナトリウ
ムで処理し、次いでグリコール酸メチルエステル
と反応させ、次いで加水分解することにより製
造〕を参考例１及び参考例２の方法に準じて処理
して得られた６，9α−メチレン−11α−トリメチ
ルシリルオキシ−15−オキソ−３−オキサプロス
ト−５，13(E)−ジエン酸トリメチルシリルエステ
ル1.4gを実施例１に準じて処理すると0.9gの目的
化合物が油状物として得られた。 赤外線吸収スペクトル（液膜状）〓maxcm^-1：
3370，1735 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.24（3H、一重線、【式】） 参考例 １ ６，9α−メチレン−11α−ヒドロキシ−15−オ
キソ−20−イソプロピリデンプロストー５，13
(E)−ジエン酸 ６，9α−メチレン−11α，15−ジヒドロキシー
20−イソプロピリデンプロストー５，13(E)−ジエ
ン酸〔テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron
Letters）、1978年、39号、3743−3746頁に記載の
方法に準じて製造〕3.2gを酢酸エチル80mlに溶解
した後、室温で撹拌下で二酸化マンガン7.8gを加
え15時間撹拌した。反応了後、反応混合物をろ過
し、得られるろ液より溶剤を留去した。得られる
残留物をカラムクロマトグラフイーに付して精製
すると2.7gの目的化合物が油状物として得られ
た。 赤外線吸収スペクトル（液膜状）〓maxcm^-1：
3400，1728，1700，1683，1630 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 6.07（1H、二重線、ｊ＝16Hz） 6.75（1H、多重線） 参考例 ２ ６，9α−メチレン−11α、トリメチルシリルオ
キシ−15−オキソ−20−イソプロピリデンプロ
ストー５，13(E)−ジエン酸トリメチルシリルエ
ステル 参考例１で得られた６，9α−メチレン−11α−
ヒドロキシー15−オキソ−20−イソプロピリデン
プロストー５，13(E)−ジエン酸2.81gを無水ベン
ゼン65mlに溶解した後、Ｏ、Ｎ−ビス（トリメチ
ルシリル）アセドアミド１mlを加えて55℃で２時
間加温した。反応終了後、反応混合物より溶剤を
減圧下で留去し、次いで生成したＮ−トリメチル
シリルアセトアミドを加温下（約50℃）で昇華さ
せることによつて目的化合物が油状物として得ら
れた。 赤外線吸収スペクトル（液膜状）〓maxcm^-1：
1731，1700，1673，1630

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R²は炭素数１乃至３個のアルキル基
   を示し、Ｙは直接結合又は酸素原子を示す。 Ｙが直接結合を示す場合には、R¹は末端に２
   −メチルプロペニル基が置換した炭素数３乃至７
   個のアルキル基を示し、ｍ＋ｎとして３乃至５の
   整数を示す。 Ｙが酸素原子を示す場合には、R¹は炭素数３
   乃至７個のアルキル基を示し、ｍ及びｎは１乃至
   ２の整数を示す。］を有するプロスタサイクリン
   誘導体又はその薬理上許容される塩。