JPS633260B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、全血液試料を分析する、ことに全血
液試料のヘマトクリツト及びヘマトクリツト効果
を測定する方法及び装置に関するものである。 ゲル媒体を使い全血液の分析を行うことは当業
界でよく知られている。マーテイン・ジエイ・リ
ー（Martin J.Lee）等を発明者とする米国特許
第3990849号明細書により、ゲル媒体を使い全血
液の固相及び液相を分離する方法が知られてい
る。この場合血しようの液相内の被分析物の分析
は、このような分離後にゲル媒体内で行う。 なお近年のマーチン・ジエイ・リーを発明者と
する1978年７月７日付米国特許願第922611号明細
書には、制御した拡散によりゲル媒体内の血しよ
う及び被分析物又はその他の試薬液の精密なアリ
コートを得る方法が記載してある。このような精
密なアリコートは試験する試料の測定を必要とし
ないで得られる。 この従来の研究はすべて迅速簡単に費用を有効
に使い分析を行うことを目的としている。 しかし従来知られている方法を使うことにより
全血液試料からゲル媒体内に血しようの精密なア
リコートを拡散させるには、問題がある。全血液
試料からゲル媒体又は他の多孔性媒体中へ血しよ
う溶質を拡散することは、全部の血液試料に対し
このような媒体内で一定のアリコートが得られる
ようにするには各血液試料に対し同じ割合の血し
よう溶質拡散が行われる、という仮定が必要であ
る。しかし必ずしもこのようにはならない。全血
液試料のヘマトクリツトはゲル媒体内に入る血し
よう溶質の拡散割合に影響する。従つて拡散時間
を精密に制御しても全部の試料に対しゲル媒体内
に一定の血しようのアリコートが得られるとは限
らない。しかし血液試料内の被分析物に定量分析
が行えるようにするにはゲル媒体内に精密なアリ
コートの血しようが必要である。 本発明によれば、拡散法により全血液内のヘマ
トクリツトを測定する装置と全血液分析に及ぼす
ヘマトクリツトの効果とが分る。又本発明によれ
ば分析を行うのに拡散法及び拡散装置を使うとき
のヘマトクリツト効果に対する補正ができる。 さらに本発明では、ゲル媒体又はその他の多孔
質媒体内に拡散した全血液試料の血しようから、
前記多孔質媒体内の２つの色変化すなわち(i)血液
試料のヘマトクリツトの関数としての前記媒体か
らの染料の外方拡散に基づく色変化と、(ii)試料の
血しよう内の被分析物と前記多孔質媒体内に入れ
た試薬液との反応に基づく色変化とを観察するこ
とにより被分析物を直接測定する方法について述
べる。 本発明は、全血液試料を従来のように血球成分
及び血しよう成分に分離することを必要としない
でこの全血液試料を分析する方法及び装置に係わ
る。 拡散法により全血液試料から血しようの精密な
アリコートを得るのにゲル媒体又はその他の多孔
質媒体を使う。全血液試料を媒体の所定の表面区
域に乗せ、血しようをこの媒体内に制御した時限
にわたり拡散させる。全血液試料が血しようだけ
から成つていれば、米国特許願第922611号明細書
に記載してあるようにこの制御した時限の終りに
一定の血しようのアリコートが得られる。 しかし全血液試料中に存在する赤血球によつ
て、血しようの拡散が幾分抑制される。若干の赤
血球が所定の媒体表面区域の一部を覆うので、こ
の表面区域の有効性が減り、溶質分子がゲル表面
に達する平均拡散径路が増し、血しよう溶質の拡
散割合が低下する。互に異る全血液試料の血しよ
う成分の拡散割合に及ぼす影響は、血球から成る
部分が互に異る試料の間で変るので変化する。従
つてこのような試料のヘマトクリツトの変動によ
つて血しようの一定のアリコートが得られない。 本発明ではゲル媒体中に拡散する血しようアリ
コートを精密に測定するのにヘマトクリツト変動
に対する補正係数を使う。この補正係数は幾つか
の方法で得られる。すなわち(a)全血液試料の互に
異る部分を使い、先ずヘマトクリツトを各別のゲ
ル媒体で測定し、次で他のゲル媒体で行う分析に
対し補正係数を計算する。又は(b)全血液の血しよ
う中の被分析物とゲル媒体中の試薬液との反応
を、２つの色変化すなわちなお詳しく後述するよ
うに(i)被分析物−試薬液反応から生ずる色変化
と、(ii)全血液試料のヘマトクリツトの関数として
の媒体からの染料へ損耗から生ずる色変化とを測
定することにより直接計測する。 方法(a)ではヘマトクリツト効果は、他の試薬液
を含まない各別の多孔質媒体内に不活性の指示薬
を協働させることにより測定する。この不活性の
指示薬は、全血液試料とはあまり反応しないビタ
ミンＢ−12（シアノコバラアミン）のような着色
分子でよい。血しようが全血液試料からこの媒体
内に拡散する際に多孔質媒体内の物質がこの媒体
から外方に拡散することが知られている。血球
は、血しよう溶質を媒体に入らないように阻止す
るのと同様に逃げる不活性染料の拡散を阻止す
る。実験によれば、ゲル媒体又はその他の多光質
媒体からの染料の拡散がゲル媒体内への血しよう
溶質の拡散の割合に比例することを示した。さら
に染料の拡散は血液試料のヘマトクリツトに逆比
例することが分つた。これ等の実験から媒体から
の染料の損耗に基づいて捕正係数を定めることが
できる。この補正係数により血しよう中に存在す
る任意特定の被分析物の濃度の計算ができる。さ
らに拡散法を使うヘマトクリツト測定は標準の遠
心（分離）法から測定したヘマトクリツトと同等
であることが示されている。 ゲル媒体又はその他の多孔質媒体内に含まれる
染料が全血液試料のどの部分ともすなわち血しよ
う溶質又は血球と反応しないことが極めて重要で
ある。その理由は、血球試料内の反応、凝結又は
凝固が拡散割合に影響し従つて補正係数に影響を
及ぼすからである。 方法(b)では媒体内の被分析物の反応生成物とこ
の同じ媒体からの染料の損耗とを測定するのに同
時に光学的測定を行う。この場合媒体からの染料
の損耗に基づく色変化が被分析物の反応に基づく
色変化に全く干渉しないことが必要である。 この方法では被分析物の直接分析は、同じ媒体
内の両色変化を測定することにより行う。染料の
色と反応の色とはそれぞれの色変化割合にわたつ
て相互に干渉してはならない。 本発明装置は簡単に述べると或る量の全血液を
乗せる所定の表面区域を持つ多孔質媒体を使う。
この媒体内に、全血液試料をこの媒体中に拡散す
るように所定区域に乗せたときにこの媒体から外
方に拡散するように不活性物質を入れる。この不
活性物質は全血液試料に対してすなわち血しよう
溶質にも又は血球部分にも不活性である。 本発明方法は簡単に述べると、(a)不活性物質を
含む媒体の表面に全血液試料を接触させ、(b)この
全血液試料の血しよう溶質の少くとも一部分を前
記媒体中に拡散させ、(c)この媒体内から前記全血
液試料の接触する表面を横切つて不活性物質の少
くとも一部分を拡散させることから成つている。
この場合媒体からの不活性物質の拡散量が全血液
試料内のヘマトクリツトの測定値である。 本発明の目的は、全血液の各成分への従来の分
離法によらないで全血液を分析する新規な方法及
び装置を提供しようとするにある。 本発明の他の目的は、拡散法を使い全血液分析
を行う方法及び装置を提供しようとするにある。 さらに本発明の目的は、ゲル拡散法を使い全血
液試料を分析する方法及び装置を提供しようとす
るにある。 なお本発明の他の目的は、全血液試料の精密な
分析を行うときにヘマトクリツトを測定しその影
響を補正する方法及び装置を提供しようとするに
ある。 なお本発明の目的は、多孔質媒体内の血しよう
のアリコートを得るのに拡散法を使う全血液分析
に対するヘマトクリツト補正係数を得ようとする
にある。 以下本発明の実施例を添付図面について詳細に
説明する。 第１図及び第２図に示すように本方法に使う扁
平な長方形の支持部片１１は、不活性物質たとえ
ばビタミンＢ−12を含むゲル媒体１３又はその他
の多孔質媒体たとえばアガロースを満たした溜め
１２を形成してある。支持部片１１はプラスチツ
ク材又はガラスから構成してある。寸法はあまり
重要でないが、溜め１２は深さが0.1ないし２mm、
直径が５ないし20mmになるようにしてある。第１
図及び第２図に示した実施例は深さ１mm直径８mm
の溜め１２を使う。溜め１２は一般に支持部片１
１でゲル媒体１３が適当な光度計又は分光光度計
の光ビームに交さする場所を中心とする。ゲル媒
体１３は溜め１２を表面まで満たし供給全血液試
料に良好に接触するようにするのがよい。たとえ
ば全血液試料の滴１４を利用するときは、滴１４
が溜め１２を囲む支持部片部分に重ならなければ
ならない。溜め１２をゲル媒体でいつぱいに満た
すことの必要性は、試料を補助担体により加える
ときの方がなお一層重要である。たとえば全血液
試料は毛管幅状体に含ませればよい。このような
幅状体は次でゲル媒体の表面に向い合わせに接触
させる。この試料の血しよう部分は、全血液試料
を含む毛管幅状体から直接ゲル媒体内に拡散す
る。前もつて選定した時限後に、幅状体は表面ゲ
ルから離れる。ゲル媒体の一部に浸込む血しよう
は、不活性物質がゲルから全血液試料中に拡散す
る際に同時にゲル内に拡散する。与えられた時限
の終りに不活性物質は、全血液試料内のヘマトク
リツト（HcT）に逆比例する与えられた量だけ
ゲルから拡散している。 この提案に対する支持部片の性能はそれぞれ第
１１図及び第１２図に示してある。第１２図はア
ガロースゲル媒体から全血液試料内への不活性物
質〔この例ではビタミンＢ−12（シアノコバラア
ミン）〕の拡散がブラウン運動のアインシユタイ
ンの法則に従う〔ニユーヨーク市のインターサイ
エンス（Interscience）社から1959年刊行のケ
イ・ジエイ・ミセルス（K.J.Mysels）を著者と
する『コロイド化学概説』参照〕。吸収の減少に
より測定する拡散は時間の平方根の直線関数であ
る。 第１１図はゲル媒体からの不活性物質（ビタミ
ンＢ−12）の外方拡散が全血液試料内のヘマトク
リツト（HcT）の量の直線関数であることを示
す。 第３図、第４図及び第５図に示すように支持部
片１５はその一方の表面にＵ字形のくぼみ１６を
形成してある。くぼみ１６の広い方の端部は支持
部片１５の端部で開口している。この実施例の構
造は大規模生産に適している。このことは複数個
の同様な支持部片の主開放表面を感圧接着テープ
１７で密封するがくぼみ１６の端部部分は開いた
状態にすることによつてできる。この端部部分を
経てゲル媒体１３をくぼみ１６内に装入する。ゲ
ル媒体１３は硬化させる。次で接着テープ１７の
残りの離れた部分を支持部片１５の端部のまわり
に巻付けくぼみ１６の残りの部分を密封する。こ
の実施例では本分析装置は所定の時間だけ試料内
に浸す浸漬棒として使う。テープ１７は使用に先
だつてはがす。次でこの漬漬棒は、全血液試料の
血しよう溶質を多孔質媒体中に拡散させこれと同
時に不活性物質をこの媒体から血液試料中に拡散
させるのに十分な所定の時限だけ液体全血液試料
内に浸す。 第６図は第３図、第４図及び第５図の前記実施
例と同様な実施例である。しかし複数個のくぼみ
２０ａ，２０ｂ，２０ｃを配置し、複数の種類の
試験又は分析が全血液試料に対するヘマトクリツ
ト効果を測定するほかに単一の支持部片１９で行
えるようにしてある。全血液は３個全部の各くぼ
み２０ａ，２０ｂ，２０ｃに重なるように位置さ
せる。くぼみ２０ａはヘマトクリツト測定のため
に不活性染料を含むゲルを入れるが、各くぼみ２
０ｂ，２０ｃは特定の血しよう被分析物との反応
のための試薬液を含むゲルを入れる。 前記した所ではこの装置は、溜め又は少くとも
或る種のくぼみを形成した基材であつた。本発明
によれば実際上浸漬棒をとくに用意したテープロ
ールから構成してもよい。従つてこのような構造
を第７図について述べる。初めに細長いテープに
少くとも一方の表面にゲルを被覆する。このゲル
はこのようにして硬化させるが、操作上或る程度
の柔軟性が望ましい。このゲルは前記の場合のよ
うにすなわち全血液試料のヘマトクリツトを測定
するのに使う不活性物質を装入する。 このようにして得られるテープは第７図に展開
して示した適当な複合長さ５０に切断する。ゲル
５１は上向きにするが、テープ基板５２は下側に
する。基板５２はその下側に或る量の接着剤を塗
つてある。この複合体は、長さ５０より相対的に
長いかなりの剛性を持つプラスチツク材支持部片
５３に固着する。この延長部分には取手５４を形
成してもよい。取手５４によりこの浸漬棒は前記
したように或る量の液体全血液試料内に挿入でき
る。さらに第７図に示したテープは、各部分を切
断しなくてロール全体を自動化装置に使うように
して使用してもよい。従つて第１０図に小片（チ
ツプ）７６の形状にした１連の各群のゲルを持つ
テープ６０を示す。各群の小片（ゲル）は、ヘマ
トクリツト分析のための不活性染料を含む小片７
６ａと、それぞれ血しよう内の被分析物の他の２
種類の分析のための各試薬液を含む他の２個の小
片７６ｂ，７６ｃとを備えている。テープ６０は
第８図に示した自動化分析装置に使う。右から左
に向いゲルテープ６０は、送りリール６１から巻
きほぐれ矢印により示した径路に沿い水平に移動
する。テープ６０は試料添加場所６２を通る。添
加場所６２で各別の全血液を滴下する。添加場所
６２ではテープ６０に隣接して振動式かきまぜ機
７１を配置し試料を混合し、血しよう溶質がゲル
中に拡散する間に全血液試料内に赤血球が沈降し
ないようにする。ヘマトクリツト効果の測定は、
赤血球の沈降をゲル内への血しよう溶質の拡散中
に生じさせると精密でない。テープの径路及び送
り速度はゲル内で十分な拡散が起るようにしてあ
る。場所６３では残りの全血液試料は、当業界に
はよく知られている適当な手段により簡単に洗い
去る。次の場所６４ではテープは各ゲル小片７６
ｂ，７６ｃに対しさらに拡散できるように定温処
理して、これ等のゲル試薬液が米国特許願第
922611号明細書に記載してあるように血しよう内
の被分析物と反応するようにしてある。次でテー
プ６０は読取り場所６５に送出す。読取り場所６
５では反応区域は普通の方法で光学的に読取る。
テープ６０は巻取りリール６６によりふたたび巻
取る。読取り場所６５は２つの区分６５ａ，６５
ｂを備えている。区分６５ａはヘマトクリツトゲ
ル小片７６ａの色変化を光学的に測定する。区分
６５ｂは各ゲル７６ｂ，７６ｃ内の色変化を光学
的に測定し存在する被分析物を測定する。区分６
５ａからの光学的測定値を記憶装置又はその他の
デバイス７４に送りヘマトクリツト補正係数を得
る。この補正係数は区分６５ｂに送りもどし各ゲ
ル小片７６ｂ，７６ｃ内の被分析物に対する補正
値が得られるようにする。次でこの補正した被分
析物の値は記録器７５又はその他の適当な出力デ
バイスにより記録する。ゲル小片７６ａは、ゲル
媒体からの染料の損耗に基づく色変化に対し初め
の拡散時間後に読取ることができるが、自動化の
ためには読取り場所６５でゲル小片７６ｂ，７６
ｃと一緒に読取ればよい。 前記実施例ではテープ基板は、ポリエチレンテ
レフタレート（マイラー）、ポリエチレン、ポリ
プロピレン、メチル−メタクリレート（ルーサイ
ト）等のような複数種類の公知の透明なプラスチ
ツク材の任意の１つでよい。 第９図にはなお別の自動化分析装置を線図的に
示してある。又ゲルテープ６０はリール６１に位
置させてある。この実施例では試料滴はゲルテー
プ６０に直接には添加しないで、水透過性幅状体
６８を支える第２の供給リール６７を使う。幅状
体６８は、セルロース、酢酸セルロース、ナイロ
ン又はその他の湿潤性及び溶質透過性の材料から
構成すればよい。幅状体６８はリート６７から試
料添加場所６９を横切る径路に沿つて放出する。
試料添加場所６９は試料滴を幅状体６８に送出
す。この試料滴は拡散作用又は毛管作用により幅
状体６８に浸透して、幅状体６８が位置７０で接
触する際に幅状体６８の下側を経て試料でゲルテ
ープ６０を湿めらせる。幅状体６８からゲルテー
プ６０に試料の血しよう溶質を拡散させるには十
分な時限が必要である。幅状体６８及びテープ６
０が離れた後、幅状体６８は巻取りリール７２に
巻取る。赤血球の沈降を防ぐようにすなわち前記
したようなヘマトクリツト効果を避けるように、
位置７０に隣接して振動式かきまぜ機７１を位置
させる。ゲル内への血しよう溶質の拡散後に、テ
ープ６０は第８図で示したのと同様にその径路に
沿い定温処理場所６４まで移動を続ける。次でテ
ープ６０は分析のために測定場所６５に前進させ
る。測定場所６５は２区分６５ａ，６５ｂを備え
ている。区分６５ａはヘマトクリツトゲル小片７
６ａの色変化を光学的に測定する。区分６５ｂは
存在する被分析物を測定するようにゲル小片７６
ｂ，７６ｃの色変化を光学的に測定する。区分６
５ａからの光学的測定値は、ヘマトクリツト補正
係数が得られるように記憶装置又はその他のデバ
イス７４に送る。この補正係数は読取り区分６５
ｂに送りもどし各ゲル小片７６ｂ，７６ｃ内の被
分析物の補正値が得られるようにする。この補正
分析値は次いで記録器又はその他の適当な出力デ
バイスにより記録する。次でテープ６０は巻取り
リール６６に巻取る。 本発明は全血液試料について種々の臨床化学分
析を行うのに適しているのは明らかである。第１
０図のテープ６０は、マイラー、ポリエチレン又
はその他の適当な透明な材料から作ればよい。 第１０図の前記した小片７６はテープ６０に互
に間隔を隔てた関係に接着してある。第１列の小
片７６ａは全血液試料のヘマトクリツト効果を測
定して、他のゲル小片７６ｂ，７６ｃの被分析物
の分析を補正できるようにするのに使う。第２列
の小片７６ｂはすべてたとえばアルブミン分析だ
けに使う。第３列の小片７６ｃはすべてたとえば
グルコース分析に使う。その他の小片７６ｄ，７
６Ｃ等（図示してない）も又テープ６０に設け
LDH等のようななお一層多くの分析が行えるよ
うにしてもよい。 測定場所６５は、各全血液試料に関係的に補正
して対応する各小片で得られる反応結果を分析す
るようにしてある。 前記の装置では１連の各別の小片７６を示して
ある。又各小片は不連続にしないで互に平行な細
長い条片すなわち所望に応じて選定した各分析に
対し１条ずつの条片を使つてもよい。 化学分析装置では直線性が信頼できる性能の重
要な基準である。直線性は第１次の動力学的反応
を意味し試験物質の濃度を容易に評価できる。直
線性を得るには媒体中に過剰な試薬液を入れる必
要がある。このことは本発明によるゲル装置では
分析を２工程処理で実施することによつてでき
る。 又若干の被分析物はゲル内に含まれる酵素の反
応割合を計測することによつて測定する。 被分析物を分析する前記装置の作用を以下に述
べる。ゲルのよく仕切つた表面と試料との間を短
い時限すなわち10ないし60secの程度にわたつて
接触させる。次いでこの試料を除く。この場合試
料被分析物をゲルの表面領域中に拡散させる。条
件を容易に選定して被分析物分子の浸透の深さが
ゲルの厚みに関係的に浅くなるようにするのは明
らかである。この手順によりゲルの外向きの部分
の近くに被分析物の溜まりが生ずる。 最も有効になるように、ゲル表面との接触状態
から試料液体を除いた後分析物をゲル内にさらに
拡散させる必要がある。このようにしてゲル全体
に試料の血しよう溶質を再分布させることができ
る。この引続く換散は同等の溶液剤中の既知の希
釈度の試料物質の混合を行うのに相当する。この
場合試料の血しよう溶質は、全部の点で互に等し
い濃度で且つ試験するもとの試料よりも一層低い
濃度でゲル全体に分布する。２工程拡散処理のこ
の構造が普通の従来のアリコート法及び希釈処理
の代りになるのは明らかである。この方法は又試
料にアリコートを得て干渉剤を希釈することによ
りこれ等の干渉剤の被分析物に対する影響を弱め
るのに有用である。さらに試料の希釈によつて試
料と十分に反応させるのに一層低濃度の試薬液を
使えばよい。このような有利な条件は、被分析物
濃度に対し直線的な反応動力学及び校正曲線の設
定に有利である。しかし前記したように反応の時
間依存性は、拡散距離が時間の平方根関数である
ことによつて直線的でない。すなわちゲルが液体
試料に露出する時間を測定する際の誤差は、時間
の平方根だけに比例する一層少い分析誤差を生ず
る。 本説明で使う際にゲルという用語は、重合性物
質が与れられた３次元の形状を持つ母材を形成す
る物質のことである。このような作用の機構は部
分的にしか分つていないが、このような物質はゲ
ル物質の一体部分である比較的多量の溶媒を含
む。母材物質の選択はもちろん可変であり所期の
用途による。水性ゲル媒体用の望ましい母材物質
には、ゼラチン、ゼラチン誘導体、親水性セルロ
ース誘導体、デキストランのような多糖類、アラ
ビアゴム、アガロース及び類似物のような天然産
物質と、又ポリ（ビニルアルコール）及びポリ
（ビニルピロリドン）のような水溶性ポリビニル
化合物、アクリルアミド重合体等のような合成物
質とを含む親水性物質がある。 本発明にはどのような分析手順も適合してい
る。本発明による方法及び装置はグルコース、血
液尿素、窒素、尿酸、アルブミン、クレアチニ
ン、ビリルビン、リン酸塩、全たんぱく質、アミ
ラーゼ、カルシウム等のような普通の全血液化学
剤にとくに適当であるが、周期的に行う多くの他
の分析試験が本発明により自動的に行うことがで
きる。 第８図及び第９図に示した自動化分析装置を血
液化学剤分析とは無関係にヘマトクリツトを測定
する方法に関して述べたが、又同じゲル媒体を使
いヘマトクリツト及び被分析物を測定することが
できる。このような装置では全部の小片７６に分
析する特定の被分析物に必要な試薬液と共に不活
性染料を含ませてある。血しよう溶質が全血液試
料からゲル内に拡散しさらに場所６４で定温処理
した後、読取り場所６５で２種類の色変化を測定
する。これ等の色変化は普通の測光装置により読
取ることができる。２種類の色変化のうち第１の
色変化は第１１図で前記したように全血液試料の
ヘマトクリツトの量の関数としてのゲルからの不
活性物質の損耗に関連する。この読取りは、ゲル
媒体からの不活性物質の損耗がゲル又はゲルに加
えた全血液で観察できるからゲル媒体内で又はゲ
ル媒体外で行える。２種類の色変化のうちの第２
の色変化は、分析する被分析物とその特定の試薬
液との間のゲル中の化学反応に関連する。被分析
物反応の第２の色変化はヘマトクリツト補正を行
わない血しよう内の被分析物の量を指示する。読
取り場所６５は第１の色指示からヘマトクリツト
を計測し、第２の色指示から得られる被分析物の
濃度に対し記憶デバイス７４を介し得られる値を
自動的に補正する。 このような方法では染料損耗に対する色範囲が
被分析物−試薬液反応により生ずる色変化に干渉
しないことが必要である。又不活性染料が色の読
み又は拡散作用に影響を及ぼすどのような方法で
も試薬液とは反応しないことが必要である。 以上本発明の種々の実施例について述べたが、
次にとくにヘマトクリツト補正を行う方法につい
て述べる。 第１４図に示すようにヘマトクリツト含量の異
る全血液試料に対し分析（この例ではアルブミ
ン）を行つた。線ａは全血液試料内の真の（補正
した）アルブミン含量を示し、線ｂは630nｍに
おける吸光度に対する増大ヘマトクリツトの効果
を示す。図示のようにアルブミン分析に対する吸
光度は、ヘマトクリツトの量が血液試料で増すに
伴い低下する。前記したように血球はゲルの表面
をふさぎ全血液試料の血しよう溶質のゲル内への
拡散を制限する作用をする。従つて与えられた時
限後に一層少い血しよう溶質従つて一層少いアル
ブミンが最終的にゲル内に位置する。従つてヘマ
トクリツト効果によつてアルブミン被分析物及び
試薬液の間に一層弱い反応が起る。この一層弱い
反応によつて吸光度に減少変化が認められる。 分析する各被分析物に対し集めたデータから、
全血液試料のヘマトクリツトの量の増大の効果が
測定できる。この場合第１４図にアルブミン分析
に対し示すように被分析物の量に対する真の値を
反映するように光学的読みを調節するための補正
係数が得られる。 第１３図は本発明による拡散法によつて行う
種々の血液試料に対するヘマトクリツト測定値に
関連する線図を標準の遠心法によりこれ等の試料
に対し行うヘマトクリツト測定と比べて示す。こ
の線図の線から認められるように本発明拡散法に
より測定するヘマトクリツトの量は標準の遠心法
から誘導される測定値に相当する。 次の各例について第１１図、第１２図、第１３
図及び第１４図をさらに詳しく述べる。 例 アガロースゲル内のビタミンＢ−12の調製 25mlのエルレンマイヤーフラスコに0.1ｇのア
ガロースと9.00mlのPBS（下記参照）を入れる。
アガロースが溶解するように5minだけ沸騰水中
に入れる。50℃に冷却して1.0mlの1.0％ビタミン
Ｂ−12を加える（PBS内に）。ゲル体は次で、こ
の温溶液を２〜３滴溜め内に送りプラスチツク材
カバーで覆うことによつて作る。これ等のゲルを
すぐに使おうとしなければ、これ等のゲルは湿気
を加えた容器内に室温で貯蔵する。これ等のゲル
の赤色は、室温で又は冷凍器内に貯蔵すると数箇
月間にわたり極めて安定であることが分つた。 PBSすなわちりん酸塩緩衝塩溶液は１当た
り次の物質すなわち80mlの0.1MNa2HPO4と20ml
の0.1MKH2PO4と8.5ｇのNaClと0.2ｇのNaN3と
を含み、PH＝7.3である。 例 ゲル媒体から外方拡散するビタミンＢ−12によ
るゲルヘマトクリツトの測定 540nｍにおける初期吸光度を各ゲル体に対し
標準としてブランクアガロースゲルを用いて読取
る。これ等のゲル体は次いで既知の遠心ヘマトク
リツト（HcT）の1.5mlの全血液試料内に浸す。
この浸漬処理はたとえば10minだけ続ける。これ
等のゲル体を血液から取出し清浄なPBSを入れ
た２個のビーカー内に浸すことにより迅速に血液
を洗い落す。これに次で540nｍにおける吸光度
をふたたび測定する。次で540nｍにおける吸光
度変化△Ａ＝Ａ（初期）−Ａ（終期）を測定する。 △A540を縦座標とし遠心ヘマトクリツト
（HcT）を横座標として実験データをプロツトし
た。第１１図には49の全血液試料の成積を示して
ある。各遠心ヘマトクリツト（HcT）は7minの
顕微鏡法により測定した２重の組の平均値であつ
た。 例 アルブミン分析のためのゲルの調製 25mlのエルレンマイヤーフラスコ内に150mgの
アガロースを入れ、7.0mlのこはく酸緩衝液（後
述する）PH4.4を加えた。このフラスコを約5min
だけ沸騰水浴中に浸すことによりアガロースを溶
解する。次で3.0mlの1.5ｍＭブロムクレゾールグ
リーン（BCG）溶液を加え、混合して加熱を止
める。このゲル体はＢ−12−アガロースゲルのも
とに前記したようにして調整する。 こはく酸塩緩衝液：800mlの蒸留水中に8.85ｇ
のこはく酸（75ｍＭ）を溶解し、NaOHペレツ
トを加えることによりPHを4.2にし、次で5.0mlの
ブリジ35（30％表面活性剤溶液）と5.36ｇの塩化
ナトリウムを加える。そしてに希釈する。 例 ゲルアルブミン分析のための測定 各ゲル浸漬体の初期吸光度を630nｍで読取る。
このゲルの表面に１滴の全血液、血しよう又は血
清を正確に30secだけ乗せ、次で清浄なこはく酸
塩緩衝液による２回の洗浄で試料を迅速に洗い落
す。20min後に630nｍで最終の吸光度を読取る。
一定の血しようアルブミン濃度で△A630対ヘマ
トクリツト（HcT）のプロツトを第１４図に示
してある。第１４図はヘマトクリツト効果を示
す。 一般に本発明で使う不活性物質という用語は、
溶媒に可溶で血球又は粒状部分を溶媒に溶解する
物質に対し不活性である物質のことである。とく
にこの不活性物質は、溶解分子、血球又は粒状物
に対し結合したり反応したりしてはならない。こ
の不活性物質は、血球又は粒子の内部に受動的又
は能動的に移つてはならない。この内部空間は従
つて排他的容積になつている。又この物質は、ゲ
ル媒体の、平均孔寸法に関係的に小さい十分に有
効な分子直径を持ちこのゲル媒体内に溶媒−ゲル
境界を横切つて拡散できなければならない。 ヘマトクリツト測定のために種々の不活性染料
を使つた。ビタミンＢ−12（シアノコバラアミン）
は、これ等の染料の１種であり、これを選ぶのが
よい。その理由は、ビタミンＢ−12が純枠な形で
容易に得られ、血しようたんぱく質にほとんど結
合しなくて〔人体血しようはトランスコバラアミ
ンと称する大体100nｇ／mlのビタミンＢ−12結
合たんぱく質を含む。1972年刊行ジヤーナル・オ
ブ・バイオロジカル・ケミストリ（Journal of
Biological Chemistry）23巻（10）7695のアレ
ン・アー・エイチ（Allen、R.H.）及びメイジヤ
ーズ、ピー・ダブリユ（Majerus、P.W.）の論
文参照〕、測光法により容易に観察できる特定範
囲を持つからである。ヘマトクリツトを測定する
本発明方法で作用する不活性染料はとくに次の要
求がある。 (a)これ等の染料は水溶性でなければならない。
(b)これ等の染料は最低の電荷を持たなければなら
ない。(c)光学的に測定する場合にこれ等の染料は
可視領域でなるべくは識別できる波長で大きいモ
ル吸光度を持たなければならない。 ビタミンＢ−12は前記の要求にかなつている。
これはヌクレオチド内に１の負電荷しか持たない
大きい分子（分子量1355）である。コバルトの＋
３の電荷はヘキサリゲーシヨンによりかなり分散
する。高電荷の基の存在しないことは、分子がア
ルブミン及びその他のたんぱく質に結合しないよ
うにするのに必要である。又大きい分子であるこ
とは立体障害効果によつて結合を弱めるのに有用
である。電気的に中性であることは、重合芳香族
染料を水溶性にするのに一般的に使われるCO2 -、
NH3 +、NR2H+、SO3 -等のようなイオン基を最
少にすることを意味する。 ビタミンＢ−12分子の可溶性は若干のOH（水
酸）基び−Ｏ−（エーテル結合）によるポリヒド
ロキシル化によつて生ずる。
液試料のヘマトクリツト及びヘマトクリツト効果
を測定する方法及び装置に関するものである。 ゲル媒体を使い全血液の分析を行うことは当業
界でよく知られている。マーテイン・ジエイ・リ
ー（Martin J.Lee）等を発明者とする米国特許
第3990849号明細書により、ゲル媒体を使い全血
液の固相及び液相を分離する方法が知られてい
る。この場合血しようの液相内の被分析物の分析
は、このような分離後にゲル媒体内で行う。 なお近年のマーチン・ジエイ・リーを発明者と
する1978年７月７日付米国特許願第922611号明細
書には、制御した拡散によりゲル媒体内の血しよ
う及び被分析物又はその他の試薬液の精密なアリ
コートを得る方法が記載してある。このような精
密なアリコートは試験する試料の測定を必要とし
ないで得られる。 この従来の研究はすべて迅速簡単に費用を有効
に使い分析を行うことを目的としている。 しかし従来知られている方法を使うことにより
全血液試料からゲル媒体内に血しようの精密なア
リコートを拡散させるには、問題がある。全血液
試料からゲル媒体又は他の多孔性媒体中へ血しよ
う溶質を拡散することは、全部の血液試料に対し
このような媒体内で一定のアリコートが得られる
ようにするには各血液試料に対し同じ割合の血し
よう溶質拡散が行われる、という仮定が必要であ
る。しかし必ずしもこのようにはならない。全血
液試料のヘマトクリツトはゲル媒体内に入る血し
よう溶質の拡散割合に影響する。従つて拡散時間
を精密に制御しても全部の試料に対しゲル媒体内
に一定の血しようのアリコートが得られるとは限
らない。しかし血液試料内の被分析物に定量分析
が行えるようにするにはゲル媒体内に精密なアリ
コートの血しようが必要である。 本発明によれば、拡散法により全血液内のヘマ
トクリツトを測定する装置と全血液分析に及ぼす
ヘマトクリツトの効果とが分る。又本発明によれ
ば分析を行うのに拡散法及び拡散装置を使うとき
のヘマトクリツト効果に対する補正ができる。 さらに本発明では、ゲル媒体又はその他の多孔
質媒体内に拡散した全血液試料の血しようから、
前記多孔質媒体内の２つの色変化すなわち(i)血液
試料のヘマトクリツトの関数としての前記媒体か
らの染料の外方拡散に基づく色変化と、(ii)試料の
血しよう内の被分析物と前記多孔質媒体内に入れ
た試薬液との反応に基づく色変化とを観察するこ
とにより被分析物を直接測定する方法について述
べる。 本発明は、全血液試料を従来のように血球成分
及び血しよう成分に分離することを必要としない
でこの全血液試料を分析する方法及び装置に係わ
る。 拡散法により全血液試料から血しようの精密な
アリコートを得るのにゲル媒体又はその他の多孔
質媒体を使う。全血液試料を媒体の所定の表面区
域に乗せ、血しようをこの媒体内に制御した時限
にわたり拡散させる。全血液試料が血しようだけ
から成つていれば、米国特許願第922611号明細書
に記載してあるようにこの制御した時限の終りに
一定の血しようのアリコートが得られる。 しかし全血液試料中に存在する赤血球によつ
て、血しようの拡散が幾分抑制される。若干の赤
血球が所定の媒体表面区域の一部を覆うので、こ
の表面区域の有効性が減り、溶質分子がゲル表面
に達する平均拡散径路が増し、血しよう溶質の拡
散割合が低下する。互に異る全血液試料の血しよ
う成分の拡散割合に及ぼす影響は、血球から成る
部分が互に異る試料の間で変るので変化する。従
つてこのような試料のヘマトクリツトの変動によ
つて血しようの一定のアリコートが得られない。 本発明ではゲル媒体中に拡散する血しようアリ
コートを精密に測定するのにヘマトクリツト変動
に対する補正係数を使う。この補正係数は幾つか
の方法で得られる。すなわち(a)全血液試料の互に
異る部分を使い、先ずヘマトクリツトを各別のゲ
ル媒体で測定し、次で他のゲル媒体で行う分析に
対し補正係数を計算する。又は(b)全血液の血しよ
う中の被分析物とゲル媒体中の試薬液との反応
を、２つの色変化すなわちなお詳しく後述するよ
うに(i)被分析物−試薬液反応から生ずる色変化
と、(ii)全血液試料のヘマトクリツトの関数として
の媒体からの染料へ損耗から生ずる色変化とを測
定することにより直接計測する。 方法(a)ではヘマトクリツト効果は、他の試薬液
を含まない各別の多孔質媒体内に不活性の指示薬
を協働させることにより測定する。この不活性の
指示薬は、全血液試料とはあまり反応しないビタ
ミンＢ−12（シアノコバラアミン）のような着色
分子でよい。血しようが全血液試料からこの媒体
内に拡散する際に多孔質媒体内の物質がこの媒体
から外方に拡散することが知られている。血球
は、血しよう溶質を媒体に入らないように阻止す
るのと同様に逃げる不活性染料の拡散を阻止す
る。実験によれば、ゲル媒体又はその他の多光質
媒体からの染料の拡散がゲル媒体内への血しよう
溶質の拡散の割合に比例することを示した。さら
に染料の拡散は血液試料のヘマトクリツトに逆比
例することが分つた。これ等の実験から媒体から
の染料の損耗に基づいて捕正係数を定めることが
できる。この補正係数により血しよう中に存在す
る任意特定の被分析物の濃度の計算ができる。さ
らに拡散法を使うヘマトクリツト測定は標準の遠
心（分離）法から測定したヘマトクリツトと同等
であることが示されている。 ゲル媒体又はその他の多孔質媒体内に含まれる
染料が全血液試料のどの部分ともすなわち血しよ
う溶質又は血球と反応しないことが極めて重要で
ある。その理由は、血球試料内の反応、凝結又は
凝固が拡散割合に影響し従つて補正係数に影響を
及ぼすからである。 方法(b)では媒体内の被分析物の反応生成物とこ
の同じ媒体からの染料の損耗とを測定するのに同
時に光学的測定を行う。この場合媒体からの染料
の損耗に基づく色変化が被分析物の反応に基づく
色変化に全く干渉しないことが必要である。 この方法では被分析物の直接分析は、同じ媒体
内の両色変化を測定することにより行う。染料の
色と反応の色とはそれぞれの色変化割合にわたつ
て相互に干渉してはならない。 本発明装置は簡単に述べると或る量の全血液を
乗せる所定の表面区域を持つ多孔質媒体を使う。
この媒体内に、全血液試料をこの媒体中に拡散す
るように所定区域に乗せたときにこの媒体から外
方に拡散するように不活性物質を入れる。この不
活性物質は全血液試料に対してすなわち血しよう
溶質にも又は血球部分にも不活性である。 本発明方法は簡単に述べると、(a)不活性物質を
含む媒体の表面に全血液試料を接触させ、(b)この
全血液試料の血しよう溶質の少くとも一部分を前
記媒体中に拡散させ、(c)この媒体内から前記全血
液試料の接触する表面を横切つて不活性物質の少
くとも一部分を拡散させることから成つている。
この場合媒体からの不活性物質の拡散量が全血液
試料内のヘマトクリツトの測定値である。 本発明の目的は、全血液の各成分への従来の分
離法によらないで全血液を分析する新規な方法及
び装置を提供しようとするにある。 本発明の他の目的は、拡散法を使い全血液分析
を行う方法及び装置を提供しようとするにある。 さらに本発明の目的は、ゲル拡散法を使い全血
液試料を分析する方法及び装置を提供しようとす
るにある。 なお本発明の他の目的は、全血液試料の精密な
分析を行うときにヘマトクリツトを測定しその影
響を補正する方法及び装置を提供しようとするに
ある。 なお本発明の目的は、多孔質媒体内の血しよう
のアリコートを得るのに拡散法を使う全血液分析
に対するヘマトクリツト補正係数を得ようとする
にある。 以下本発明の実施例を添付図面について詳細に
説明する。 第１図及び第２図に示すように本方法に使う扁
平な長方形の支持部片１１は、不活性物質たとえ
ばビタミンＢ−12を含むゲル媒体１３又はその他
の多孔質媒体たとえばアガロースを満たした溜め
１２を形成してある。支持部片１１はプラスチツ
ク材又はガラスから構成してある。寸法はあまり
重要でないが、溜め１２は深さが0.1ないし２mm、
直径が５ないし20mmになるようにしてある。第１
図及び第２図に示した実施例は深さ１mm直径８mm
の溜め１２を使う。溜め１２は一般に支持部片１
１でゲル媒体１３が適当な光度計又は分光光度計
の光ビームに交さする場所を中心とする。ゲル媒
体１３は溜め１２を表面まで満たし供給全血液試
料に良好に接触するようにするのがよい。たとえ
ば全血液試料の滴１４を利用するときは、滴１４
が溜め１２を囲む支持部片部分に重ならなければ
ならない。溜め１２をゲル媒体でいつぱいに満た
すことの必要性は、試料を補助担体により加える
ときの方がなお一層重要である。たとえば全血液
試料は毛管幅状体に含ませればよい。このような
幅状体は次でゲル媒体の表面に向い合わせに接触
させる。この試料の血しよう部分は、全血液試料
を含む毛管幅状体から直接ゲル媒体内に拡散す
る。前もつて選定した時限後に、幅状体は表面ゲ
ルから離れる。ゲル媒体の一部に浸込む血しよう
は、不活性物質がゲルから全血液試料中に拡散す
る際に同時にゲル内に拡散する。与えられた時限
の終りに不活性物質は、全血液試料内のヘマトク
リツト（HcT）に逆比例する与えられた量だけ
ゲルから拡散している。 この提案に対する支持部片の性能はそれぞれ第
１１図及び第１２図に示してある。第１２図はア
ガロースゲル媒体から全血液試料内への不活性物
質〔この例ではビタミンＢ−12（シアノコバラア
ミン）〕の拡散がブラウン運動のアインシユタイ
ンの法則に従う〔ニユーヨーク市のインターサイ
エンス（Interscience）社から1959年刊行のケ
イ・ジエイ・ミセルス（K.J.Mysels）を著者と
する『コロイド化学概説』参照〕。吸収の減少に
より測定する拡散は時間の平方根の直線関数であ
る。 第１１図はゲル媒体からの不活性物質（ビタミ
ンＢ−12）の外方拡散が全血液試料内のヘマトク
リツト（HcT）の量の直線関数であることを示
す。 第３図、第４図及び第５図に示すように支持部
片１５はその一方の表面にＵ字形のくぼみ１６を
形成してある。くぼみ１６の広い方の端部は支持
部片１５の端部で開口している。この実施例の構
造は大規模生産に適している。このことは複数個
の同様な支持部片の主開放表面を感圧接着テープ
１７で密封するがくぼみ１６の端部部分は開いた
状態にすることによつてできる。この端部部分を
経てゲル媒体１３をくぼみ１６内に装入する。ゲ
ル媒体１３は硬化させる。次で接着テープ１７の
残りの離れた部分を支持部片１５の端部のまわり
に巻付けくぼみ１６の残りの部分を密封する。こ
の実施例では本分析装置は所定の時間だけ試料内
に浸す浸漬棒として使う。テープ１７は使用に先
だつてはがす。次でこの漬漬棒は、全血液試料の
血しよう溶質を多孔質媒体中に拡散させこれと同
時に不活性物質をこの媒体から血液試料中に拡散
させるのに十分な所定の時限だけ液体全血液試料
内に浸す。 第６図は第３図、第４図及び第５図の前記実施
例と同様な実施例である。しかし複数個のくぼみ
２０ａ，２０ｂ，２０ｃを配置し、複数の種類の
試験又は分析が全血液試料に対するヘマトクリツ
ト効果を測定するほかに単一の支持部片１９で行
えるようにしてある。全血液は３個全部の各くぼ
み２０ａ，２０ｂ，２０ｃに重なるように位置さ
せる。くぼみ２０ａはヘマトクリツト測定のため
に不活性染料を含むゲルを入れるが、各くぼみ２
０ｂ，２０ｃは特定の血しよう被分析物との反応
のための試薬液を含むゲルを入れる。 前記した所ではこの装置は、溜め又は少くとも
或る種のくぼみを形成した基材であつた。本発明
によれば実際上浸漬棒をとくに用意したテープロ
ールから構成してもよい。従つてこのような構造
を第７図について述べる。初めに細長いテープに
少くとも一方の表面にゲルを被覆する。このゲル
はこのようにして硬化させるが、操作上或る程度
の柔軟性が望ましい。このゲルは前記の場合のよ
うにすなわち全血液試料のヘマトクリツトを測定
するのに使う不活性物質を装入する。 このようにして得られるテープは第７図に展開
して示した適当な複合長さ５０に切断する。ゲル
５１は上向きにするが、テープ基板５２は下側に
する。基板５２はその下側に或る量の接着剤を塗
つてある。この複合体は、長さ５０より相対的に
長いかなりの剛性を持つプラスチツク材支持部片
５３に固着する。この延長部分には取手５４を形
成してもよい。取手５４によりこの浸漬棒は前記
したように或る量の液体全血液試料内に挿入でき
る。さらに第７図に示したテープは、各部分を切
断しなくてロール全体を自動化装置に使うように
して使用してもよい。従つて第１０図に小片（チ
ツプ）７６の形状にした１連の各群のゲルを持つ
テープ６０を示す。各群の小片（ゲル）は、ヘマ
トクリツト分析のための不活性染料を含む小片７
６ａと、それぞれ血しよう内の被分析物の他の２
種類の分析のための各試薬液を含む他の２個の小
片７６ｂ，７６ｃとを備えている。テープ６０は
第８図に示した自動化分析装置に使う。右から左
に向いゲルテープ６０は、送りリール６１から巻
きほぐれ矢印により示した径路に沿い水平に移動
する。テープ６０は試料添加場所６２を通る。添
加場所６２で各別の全血液を滴下する。添加場所
６２ではテープ６０に隣接して振動式かきまぜ機
７１を配置し試料を混合し、血しよう溶質がゲル
中に拡散する間に全血液試料内に赤血球が沈降し
ないようにする。ヘマトクリツト効果の測定は、
赤血球の沈降をゲル内への血しよう溶質の拡散中
に生じさせると精密でない。テープの径路及び送
り速度はゲル内で十分な拡散が起るようにしてあ
る。場所６３では残りの全血液試料は、当業界に
はよく知られている適当な手段により簡単に洗い
去る。次の場所６４ではテープは各ゲル小片７６
ｂ，７６ｃに対しさらに拡散できるように定温処
理して、これ等のゲル試薬液が米国特許願第
922611号明細書に記載してあるように血しよう内
の被分析物と反応するようにしてある。次でテー
プ６０は読取り場所６５に送出す。読取り場所６
５では反応区域は普通の方法で光学的に読取る。
テープ６０は巻取りリール６６によりふたたび巻
取る。読取り場所６５は２つの区分６５ａ，６５
ｂを備えている。区分６５ａはヘマトクリツトゲ
ル小片７６ａの色変化を光学的に測定する。区分
６５ｂは各ゲル７６ｂ，７６ｃ内の色変化を光学
的に測定し存在する被分析物を測定する。区分６
５ａからの光学的測定値を記憶装置又はその他の
デバイス７４に送りヘマトクリツト補正係数を得
る。この補正係数は区分６５ｂに送りもどし各ゲ
ル小片７６ｂ，７６ｃ内の被分析物に対する補正
値が得られるようにする。次でこの補正した被分
析物の値は記録器７５又はその他の適当な出力デ
バイスにより記録する。ゲル小片７６ａは、ゲル
媒体からの染料の損耗に基づく色変化に対し初め
の拡散時間後に読取ることができるが、自動化の
ためには読取り場所６５でゲル小片７６ｂ，７６
ｃと一緒に読取ればよい。 前記実施例ではテープ基板は、ポリエチレンテ
レフタレート（マイラー）、ポリエチレン、ポリ
プロピレン、メチル−メタクリレート（ルーサイ
ト）等のような複数種類の公知の透明なプラスチ
ツク材の任意の１つでよい。 第９図にはなお別の自動化分析装置を線図的に
示してある。又ゲルテープ６０はリール６１に位
置させてある。この実施例では試料滴はゲルテー
プ６０に直接には添加しないで、水透過性幅状体
６８を支える第２の供給リール６７を使う。幅状
体６８は、セルロース、酢酸セルロース、ナイロ
ン又はその他の湿潤性及び溶質透過性の材料から
構成すればよい。幅状体６８はリート６７から試
料添加場所６９を横切る径路に沿つて放出する。
試料添加場所６９は試料滴を幅状体６８に送出
す。この試料滴は拡散作用又は毛管作用により幅
状体６８に浸透して、幅状体６８が位置７０で接
触する際に幅状体６８の下側を経て試料でゲルテ
ープ６０を湿めらせる。幅状体６８からゲルテー
プ６０に試料の血しよう溶質を拡散させるには十
分な時限が必要である。幅状体６８及びテープ６
０が離れた後、幅状体６８は巻取りリール７２に
巻取る。赤血球の沈降を防ぐようにすなわち前記
したようなヘマトクリツト効果を避けるように、
位置７０に隣接して振動式かきまぜ機７１を位置
させる。ゲル内への血しよう溶質の拡散後に、テ
ープ６０は第８図で示したのと同様にその径路に
沿い定温処理場所６４まで移動を続ける。次でテ
ープ６０は分析のために測定場所６５に前進させ
る。測定場所６５は２区分６５ａ，６５ｂを備え
ている。区分６５ａはヘマトクリツトゲル小片７
６ａの色変化を光学的に測定する。区分６５ｂは
存在する被分析物を測定するようにゲル小片７６
ｂ，７６ｃの色変化を光学的に測定する。区分６
５ａからの光学的測定値は、ヘマトクリツト補正
係数が得られるように記憶装置又はその他のデバ
イス７４に送る。この補正係数は読取り区分６５
ｂに送りもどし各ゲル小片７６ｂ，７６ｃ内の被
分析物の補正値が得られるようにする。この補正
分析値は次いで記録器又はその他の適当な出力デ
バイスにより記録する。次でテープ６０は巻取り
リール６６に巻取る。 本発明は全血液試料について種々の臨床化学分
析を行うのに適しているのは明らかである。第１
０図のテープ６０は、マイラー、ポリエチレン又
はその他の適当な透明な材料から作ればよい。 第１０図の前記した小片７６はテープ６０に互
に間隔を隔てた関係に接着してある。第１列の小
片７６ａは全血液試料のヘマトクリツト効果を測
定して、他のゲル小片７６ｂ，７６ｃの被分析物
の分析を補正できるようにするのに使う。第２列
の小片７６ｂはすべてたとえばアルブミン分析だ
けに使う。第３列の小片７６ｃはすべてたとえば
グルコース分析に使う。その他の小片７６ｄ，７
６Ｃ等（図示してない）も又テープ６０に設け
LDH等のようななお一層多くの分析が行えるよ
うにしてもよい。 測定場所６５は、各全血液試料に関係的に補正
して対応する各小片で得られる反応結果を分析す
るようにしてある。 前記の装置では１連の各別の小片７６を示して
ある。又各小片は不連続にしないで互に平行な細
長い条片すなわち所望に応じて選定した各分析に
対し１条ずつの条片を使つてもよい。 化学分析装置では直線性が信頼できる性能の重
要な基準である。直線性は第１次の動力学的反応
を意味し試験物質の濃度を容易に評価できる。直
線性を得るには媒体中に過剰な試薬液を入れる必
要がある。このことは本発明によるゲル装置では
分析を２工程処理で実施することによつてでき
る。 又若干の被分析物はゲル内に含まれる酵素の反
応割合を計測することによつて測定する。 被分析物を分析する前記装置の作用を以下に述
べる。ゲルのよく仕切つた表面と試料との間を短
い時限すなわち10ないし60secの程度にわたつて
接触させる。次いでこの試料を除く。この場合試
料被分析物をゲルの表面領域中に拡散させる。条
件を容易に選定して被分析物分子の浸透の深さが
ゲルの厚みに関係的に浅くなるようにするのは明
らかである。この手順によりゲルの外向きの部分
の近くに被分析物の溜まりが生ずる。 最も有効になるように、ゲル表面との接触状態
から試料液体を除いた後分析物をゲル内にさらに
拡散させる必要がある。このようにしてゲル全体
に試料の血しよう溶質を再分布させることができ
る。この引続く換散は同等の溶液剤中の既知の希
釈度の試料物質の混合を行うのに相当する。この
場合試料の血しよう溶質は、全部の点で互に等し
い濃度で且つ試験するもとの試料よりも一層低い
濃度でゲル全体に分布する。２工程拡散処理のこ
の構造が普通の従来のアリコート法及び希釈処理
の代りになるのは明らかである。この方法は又試
料にアリコートを得て干渉剤を希釈することによ
りこれ等の干渉剤の被分析物に対する影響を弱め
るのに有用である。さらに試料の希釈によつて試
料と十分に反応させるのに一層低濃度の試薬液を
使えばよい。このような有利な条件は、被分析物
濃度に対し直線的な反応動力学及び校正曲線の設
定に有利である。しかし前記したように反応の時
間依存性は、拡散距離が時間の平方根関数である
ことによつて直線的でない。すなわちゲルが液体
試料に露出する時間を測定する際の誤差は、時間
の平方根だけに比例する一層少い分析誤差を生ず
る。 本説明で使う際にゲルという用語は、重合性物
質が与れられた３次元の形状を持つ母材を形成す
る物質のことである。このような作用の機構は部
分的にしか分つていないが、このような物質はゲ
ル物質の一体部分である比較的多量の溶媒を含
む。母材物質の選択はもちろん可変であり所期の
用途による。水性ゲル媒体用の望ましい母材物質
には、ゼラチン、ゼラチン誘導体、親水性セルロ
ース誘導体、デキストランのような多糖類、アラ
ビアゴム、アガロース及び類似物のような天然産
物質と、又ポリ（ビニルアルコール）及びポリ
（ビニルピロリドン）のような水溶性ポリビニル
化合物、アクリルアミド重合体等のような合成物
質とを含む親水性物質がある。 本発明にはどのような分析手順も適合してい
る。本発明による方法及び装置はグルコース、血
液尿素、窒素、尿酸、アルブミン、クレアチニ
ン、ビリルビン、リン酸塩、全たんぱく質、アミ
ラーゼ、カルシウム等のような普通の全血液化学
剤にとくに適当であるが、周期的に行う多くの他
の分析試験が本発明により自動的に行うことがで
きる。 第８図及び第９図に示した自動化分析装置を血
液化学剤分析とは無関係にヘマトクリツトを測定
する方法に関して述べたが、又同じゲル媒体を使
いヘマトクリツト及び被分析物を測定することが
できる。このような装置では全部の小片７６に分
析する特定の被分析物に必要な試薬液と共に不活
性染料を含ませてある。血しよう溶質が全血液試
料からゲル内に拡散しさらに場所６４で定温処理
した後、読取り場所６５で２種類の色変化を測定
する。これ等の色変化は普通の測光装置により読
取ることができる。２種類の色変化のうち第１の
色変化は第１１図で前記したように全血液試料の
ヘマトクリツトの量の関数としてのゲルからの不
活性物質の損耗に関連する。この読取りは、ゲル
媒体からの不活性物質の損耗がゲル又はゲルに加
えた全血液で観察できるからゲル媒体内で又はゲ
ル媒体外で行える。２種類の色変化のうちの第２
の色変化は、分析する被分析物とその特定の試薬
液との間のゲル中の化学反応に関連する。被分析
物反応の第２の色変化はヘマトクリツト補正を行
わない血しよう内の被分析物の量を指示する。読
取り場所６５は第１の色指示からヘマトクリツト
を計測し、第２の色指示から得られる被分析物の
濃度に対し記憶デバイス７４を介し得られる値を
自動的に補正する。 このような方法では染料損耗に対する色範囲が
被分析物−試薬液反応により生ずる色変化に干渉
しないことが必要である。又不活性染料が色の読
み又は拡散作用に影響を及ぼすどのような方法で
も試薬液とは反応しないことが必要である。 以上本発明の種々の実施例について述べたが、
次にとくにヘマトクリツト補正を行う方法につい
て述べる。 第１４図に示すようにヘマトクリツト含量の異
る全血液試料に対し分析（この例ではアルブミ
ン）を行つた。線ａは全血液試料内の真の（補正
した）アルブミン含量を示し、線ｂは630nｍに
おける吸光度に対する増大ヘマトクリツトの効果
を示す。図示のようにアルブミン分析に対する吸
光度は、ヘマトクリツトの量が血液試料で増すに
伴い低下する。前記したように血球はゲルの表面
をふさぎ全血液試料の血しよう溶質のゲル内への
拡散を制限する作用をする。従つて与えられた時
限後に一層少い血しよう溶質従つて一層少いアル
ブミンが最終的にゲル内に位置する。従つてヘマ
トクリツト効果によつてアルブミン被分析物及び
試薬液の間に一層弱い反応が起る。この一層弱い
反応によつて吸光度に減少変化が認められる。 分析する各被分析物に対し集めたデータから、
全血液試料のヘマトクリツトの量の増大の効果が
測定できる。この場合第１４図にアルブミン分析
に対し示すように被分析物の量に対する真の値を
反映するように光学的読みを調節するための補正
係数が得られる。 第１３図は本発明による拡散法によつて行う
種々の血液試料に対するヘマトクリツト測定値に
関連する線図を標準の遠心法によりこれ等の試料
に対し行うヘマトクリツト測定と比べて示す。こ
の線図の線から認められるように本発明拡散法に
より測定するヘマトクリツトの量は標準の遠心法
から誘導される測定値に相当する。 次の各例について第１１図、第１２図、第１３
図及び第１４図をさらに詳しく述べる。 例 アガロースゲル内のビタミンＢ−12の調製 25mlのエルレンマイヤーフラスコに0.1ｇのア
ガロースと9.00mlのPBS（下記参照）を入れる。
アガロースが溶解するように5minだけ沸騰水中
に入れる。50℃に冷却して1.0mlの1.0％ビタミン
Ｂ−12を加える（PBS内に）。ゲル体は次で、こ
の温溶液を２〜３滴溜め内に送りプラスチツク材
カバーで覆うことによつて作る。これ等のゲルを
すぐに使おうとしなければ、これ等のゲルは湿気
を加えた容器内に室温で貯蔵する。これ等のゲル
の赤色は、室温で又は冷凍器内に貯蔵すると数箇
月間にわたり極めて安定であることが分つた。 PBSすなわちりん酸塩緩衝塩溶液は１当た
り次の物質すなわち80mlの0.1MNa2HPO4と20ml
の0.1MKH2PO4と8.5ｇのNaClと0.2ｇのNaN3と
を含み、PH＝7.3である。 例 ゲル媒体から外方拡散するビタミンＢ−12によ
るゲルヘマトクリツトの測定 540nｍにおける初期吸光度を各ゲル体に対し
標準としてブランクアガロースゲルを用いて読取
る。これ等のゲル体は次いで既知の遠心ヘマトク
リツト（HcT）の1.5mlの全血液試料内に浸す。
この浸漬処理はたとえば10minだけ続ける。これ
等のゲル体を血液から取出し清浄なPBSを入れ
た２個のビーカー内に浸すことにより迅速に血液
を洗い落す。これに次で540nｍにおける吸光度
をふたたび測定する。次で540nｍにおける吸光
度変化△Ａ＝Ａ（初期）−Ａ（終期）を測定する。 △A540を縦座標とし遠心ヘマトクリツト
（HcT）を横座標として実験データをプロツトし
た。第１１図には49の全血液試料の成積を示して
ある。各遠心ヘマトクリツト（HcT）は7minの
顕微鏡法により測定した２重の組の平均値であつ
た。 例 アルブミン分析のためのゲルの調製 25mlのエルレンマイヤーフラスコ内に150mgの
アガロースを入れ、7.0mlのこはく酸緩衝液（後
述する）PH4.4を加えた。このフラスコを約5min
だけ沸騰水浴中に浸すことによりアガロースを溶
解する。次で3.0mlの1.5ｍＭブロムクレゾールグ
リーン（BCG）溶液を加え、混合して加熱を止
める。このゲル体はＢ−12−アガロースゲルのも
とに前記したようにして調整する。 こはく酸塩緩衝液：800mlの蒸留水中に8.85ｇ
のこはく酸（75ｍＭ）を溶解し、NaOHペレツ
トを加えることによりPHを4.2にし、次で5.0mlの
ブリジ35（30％表面活性剤溶液）と5.36ｇの塩化
ナトリウムを加える。そしてに希釈する。 例 ゲルアルブミン分析のための測定 各ゲル浸漬体の初期吸光度を630nｍで読取る。
このゲルの表面に１滴の全血液、血しよう又は血
清を正確に30secだけ乗せ、次で清浄なこはく酸
塩緩衝液による２回の洗浄で試料を迅速に洗い落
す。20min後に630nｍで最終の吸光度を読取る。
一定の血しようアルブミン濃度で△A630対ヘマ
トクリツト（HcT）のプロツトを第１４図に示
してある。第１４図はヘマトクリツト効果を示
す。 一般に本発明で使う不活性物質という用語は、
溶媒に可溶で血球又は粒状部分を溶媒に溶解する
物質に対し不活性である物質のことである。とく
にこの不活性物質は、溶解分子、血球又は粒状物
に対し結合したり反応したりしてはならない。こ
の不活性物質は、血球又は粒子の内部に受動的又
は能動的に移つてはならない。この内部空間は従
つて排他的容積になつている。又この物質は、ゲ
ル媒体の、平均孔寸法に関係的に小さい十分に有
効な分子直径を持ちこのゲル媒体内に溶媒−ゲル
境界を横切つて拡散できなければならない。 ヘマトクリツト測定のために種々の不活性染料
を使つた。ビタミンＢ−12（シアノコバラアミン）
は、これ等の染料の１種であり、これを選ぶのが
よい。その理由は、ビタミンＢ−12が純枠な形で
容易に得られ、血しようたんぱく質にほとんど結
合しなくて〔人体血しようはトランスコバラアミ
ンと称する大体100nｇ／mlのビタミンＢ−12結
合たんぱく質を含む。1972年刊行ジヤーナル・オ
ブ・バイオロジカル・ケミストリ（Journal of
Biological Chemistry）23巻（10）7695のアレ
ン・アー・エイチ（Allen、R.H.）及びメイジヤ
ーズ、ピー・ダブリユ（Majerus、P.W.）の論
文参照〕、測光法により容易に観察できる特定範
囲を持つからである。ヘマトクリツトを測定する
本発明方法で作用する不活性染料はとくに次の要
求がある。 (a)これ等の染料は水溶性でなければならない。
(b)これ等の染料は最低の電荷を持たなければなら
ない。(c)光学的に測定する場合にこれ等の染料は
可視領域でなるべくは識別できる波長で大きいモ
ル吸光度を持たなければならない。 ビタミンＢ−12は前記の要求にかなつている。
これはヌクレオチド内に１の負電荷しか持たない
大きい分子（分子量1355）である。コバルトの＋
３の電荷はヘキサリゲーシヨンによりかなり分散
する。高電荷の基の存在しないことは、分子がア
ルブミン及びその他のたんぱく質に結合しないよ
うにするのに必要である。又大きい分子であるこ
とは立体障害効果によつて結合を弱めるのに有用
である。電気的に中性であることは、重合芳香族
染料を水溶性にするのに一般的に使われるCO2 -、
NH3 +、NR2H+、SO3 -等のようなイオン基を最
少にすることを意味する。 ビタミンＢ−12分子の可溶性は若干のOH（水
酸）基び−Ｏ−（エーテル結合）によるポリヒド
ロキシル化によつて生ずる。
【式】基も又
極性を持つ。しかし分子の可溶性は主としてヌク
レオチドから誘導される。 さらに本発明方法では前記の拡散法が血液以外
の溶液中の粒子の濃度に対する試験にも使うこと
ができる。このような溶液はたとえば別の生理学
的溶液又は製造物質の溶液等でもよい。 以上本発明をその実施例について詳細に説明し
たが本実施例は本発明の精神を逸脱することなく
種々の変化変型を行い得ることは云うまでもな
い。
レオチドから誘導される。 さらに本発明方法では前記の拡散法が血液以外
の溶液中の粒子の濃度に対する試験にも使うこと
ができる。このような溶液はたとえば別の生理学
的溶液又は製造物質の溶液等でもよい。 以上本発明をその実施例について詳細に説明し
たが本実施例は本発明の精神を逸脱することなく
種々の変化変型を行い得ることは云うまでもな
い。
第１図は本発明装置の１実施例の斜視図、第２
図は第１図の２−２線に沿う断面図、第３図は本
装置の他の実施例の斜視図、第４図は第３図の装
置を不活性物質入りの多孔質媒体を満たしたくぼ
みを透明テープで閉じた状態で示す斜視図、第５
図は第４図の透明テープをはがして示す斜視図で
ある。第６図は本装置の別の実施例例の斜視図、
第７図は本装置の浸漬棒の形の実施例の斜視図で
ある。第８図は自動化分析装置の１実施例の配置
図、第９図は第８図の装置の別の実施例の配置図
である。第１０図は第８図に示した自動化分析装
置の連続テープの１例の斜視図である。第１１図
はヘマトクリツト（HcT）の関数としてのアガ
ロースから全血液へのビタミンＢ−12の拡散値の
線図、第１２図はビタミンＢ−12が拡散法則にな
るように時間の平方根関数としてアガロースから
拡散することを示す線図、第１３図は拡散法及び
標準の遠心法によりそれぞれ測定した各ヘマトク
リツト（HcT）間の相関を示す線図、第１４図
はアルブミン分析に対するヘマトクリツト
（HcT）の影響の線図である。 １１……支持部片、１２……溜め、１３……ゲ
ル媒体（多孔質媒体）、１４……全血液試料滴、
６０……テープ、６１……テープ送りリール、６
２……試料添加場所、６３……試料洗い去り場
所、６５……読取り場所、６６……テープ巻取り
リール。
図は第１図の２−２線に沿う断面図、第３図は本
装置の他の実施例の斜視図、第４図は第３図の装
置を不活性物質入りの多孔質媒体を満たしたくぼ
みを透明テープで閉じた状態で示す斜視図、第５
図は第４図の透明テープをはがして示す斜視図で
ある。第６図は本装置の別の実施例例の斜視図、
第７図は本装置の浸漬棒の形の実施例の斜視図で
ある。第８図は自動化分析装置の１実施例の配置
図、第９図は第８図の装置の別の実施例の配置図
である。第１０図は第８図に示した自動化分析装
置の連続テープの１例の斜視図である。第１１図
はヘマトクリツト（HcT）の関数としてのアガ
ロースから全血液へのビタミンＢ−12の拡散値の
線図、第１２図はビタミンＢ−12が拡散法則にな
るように時間の平方根関数としてアガロースから
拡散することを示す線図、第１３図は拡散法及び
標準の遠心法によりそれぞれ測定した各ヘマトク
リツト（HcT）間の相関を示す線図、第１４図
はアルブミン分析に対するヘマトクリツト
（HcT）の影響の線図である。 １１……支持部片、１２……溜め、１３……ゲ
ル媒体（多孔質媒体）、１４……全血液試料滴、
６０……テープ、６１……テープ送りリール、６
２……試料添加場所、６３……試料洗い去り場
所、６５……読取り場所、６６……テープ巻取り
リール。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 全血液試料をこの試料に対し不活性な光学的
に検出できる呈色指示物質を含む透明なゲル媒体
の表面に接触させることによつて、この媒体内に
その表面を横切つて前記全血液試料の血しよう溶
質の少なくくとも一部分を拡散させると共に、前
記媒体内からその表面を横切つて前記全血液試料
内へ前記呈色指示物質の少なくとも一部分を逆方
向拡散させ、そして前記媒体内のまたは前記全血
液試料内の前記呈色指示物質の濃度を光学的に検
出する ことから成る、全血液試料内のヘマトクリツトの
測定方法。 ２ 拡散および逆方向拡散を或る制御した時限に
制限する前項１に記載の方法。 ３ ゲル媒体に血しよう溶質内の被分析物と反応
する試薬を含ませ、この試薬と被分析物との反応
に基づく前記被分析物の定量を行いその定量値を
補正する前項１に記載の方法。 ４ 呈色指示物質の色指示と異なる色指示を、試
薬と被分析物との反応により生じさせる前項３に
記載の方法。 ５ 試薬として酵素を含ませる前項３に記載の方
法。 ６ 全血液試料に対し不活性な光学的に検出でき
る呈色指示物質および血しよう溶質内の被分析物
と反応する試薬を各別に所定の濃度で含み全血液
試料と接触する所定の表面区域を持つ複数個の透
明なゲル媒体を支持体上に並列に担持して成る、
全血液試料内のヘマトクリツトおよび被分析物の
定量装置。 ７ ゲル媒体としてヒドロコロイドを使つた前項
６に記載の装置。 ８ ゲル媒体として、ゼラチン、ゼラチン誘導
体、親水性セルロース誘導体、多糖類、アラビア
ゴム、アガロース、水溶性ポリビニル化合物およ
びアクリルアミド重合体から成る群から選んだも
のを使つた前項６に記載の装置。 ９ 呈色指示物質としてポリヒドロキシル化した
ものを使つた前項６に記載の装置。 １０ 呈色指示物質として配糖体を使つた前項６
に記載の装置。 １１ 呈色指示物質としてビタミンＢ−12（シア
ノコパラミン）を使つた前項６に記載の装置。 １２ 支持体として細長いたわみ性幅状体を使
い、ゲル媒体を前記幅状体に少なくとも２条の帯
状片の形で担持した前項６に記載の装置。 １３ 支持体としてポリエチレンテレフタレー
ト、ポリエチレン、ポリプロピレンおよびメチル
メタクリレートから成る群から選んだ材料から構
成したものを使つた前項６に記載の装置。 １４ 支持体として透明な材料から構成したもの
を使つた前項６に記載の装置。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/936,436 US4250257A (en) | 1978-08-24 | 1978-08-24 | Whole blood analyses in porous media |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5531989A JPS5531989A (en) | 1980-03-06 |
| JPS633260B2 true JPS633260B2 (ja) | 1988-01-22 |
Family
ID=25468628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6512379A Granted JPS5531989A (en) | 1978-08-24 | 1979-05-28 | Method of analyzing all blood samples* method of measuring concentration of particles in solution* analyzer and automatic analyzer |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4250257A (ja) |
| JP (1) | JPS5531989A (ja) |
| AU (1) | AU518642B2 (ja) |
| BE (1) | BE878245A (ja) |
| CA (1) | CA1118327A (ja) |
| CH (1) | CH640946A5 (ja) |
| DE (1) | DE2934110A1 (ja) |
| FR (1) | FR2434395A1 (ja) |
| GB (1) | GB2029012B (ja) |
| IT (1) | IT1122264B (ja) |
| NL (1) | NL7903582A (ja) |
| SE (1) | SE445146B (ja) |
| SU (1) | SU1501929A3 (ja) |
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| DE3851998T2 (de) * | 1987-08-25 | 1995-03-09 | Fuji Photo Film Co Ltd | Geräte für biochemische Analyse. |
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| US5200148A (en) * | 1988-01-11 | 1993-04-06 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Chemical assay tape |
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| US5040423A (en) * | 1988-01-19 | 1991-08-20 | Gregory Gould | Method and apparatus for auditing means used for measuring an aliquot from a bulk material for measurement of one or more characteristics of said bulk material |
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