JPS63316773A - ４−ニトロ−５−イミダゾリルエーテル及び−チオエーテルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （式中の記号は後記の意味を有する）で表わされる４−
ニトロ−５−イミダゾリルエーテル／及び−チオエーテ
ルの製法に関する。

ケミストリイ・オブ・ヘテロサイクリック・コンバウン
ズ１９７１巻６４８頁及びインディアン・ジャーナル・
オブ・ケミストソイ２１Ｂ巻１１１５頁（１９８２年）
によれば、１−メチル−４−二トロー５−クロルイミダ
ゾールと酸素化合物との反応によりＲ１がＣＨ，でＲ２
がＨである式Ｉのエーテルが得られることが知られてい
る。

しかし１−メチル−４−二トロー５−クロルイミダゾー
ルは、Ｎ、「−ジメチル修酸ジイミドを五塩化燐と反応
させたのち生成した１−メチル−５−クロルイミダゾー
ルをニトロ化することにより、劣った収率でしか得られ
ない（リービツヒス・アナーレン・デル・ヘミ−１８４
巻５１頁１８７７年参照）。

Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　７９巻２１
８８頁（１９５７年）によれば、１−メチル−４−二ト
ロー５−クロルイミダゾールをメルカプタンと強アルカ
リ性溶液中で反応させることにより、Ｒ１がＣＨ，でＲ
２がＨである式Ｉのチオエーテルが得られることが知ら
れている。このクロルイミダゾール又は２−メチル同族
体の反応を２０％炭酸ナトリウム溶液の存在下に行う場
合には、ケミカルΦアプストラクツ９６巻１０４１４６
ａ。

１９８１年から知られるように、アルキル基。

アリール基又は複素環族基で置換された種々のチオール
基を使用できる。

さらにこの化合物は、１−メチル−４−ニトロ−５−メ
ルカプトイミダゾールのナトリウムチオラートとハロゲ
ン化アルキルとの反応により製造することができ（Ｍｅ
ｄ、　Ｆｒｏｍ、　５ＳＳＲ１９巻６頁１９６５年、Ｃ
Ａ　６４巻７３５ａ、　１９６６年参照）、その際この
チオラートは１−メチル−４−二トロー５−クロルイミ
ダゾールから得られる（　Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｓｏｃ、の前記の箇所参照）。

これらの方法の欠点は利用範囲が狭いことである。

従って本発明の課題は、式■の４−ニトロ−５−イミダ
ゾリルエーテル及び−チオエーテルを製造するための新
規で改良された方法を見出し、そして公知方法の欠点を
除去することであった。

本発明はこの課題を解決するもので、一般式（式中Ｒ１
及びＲ２は後記の意味を有する）で表わされるジニトロ
イミダゾールを一般式％式％（） （式中Ｒ３及びＸは後記の意味を有する）で表ゎされる
アルコール又はチオールと、溶剤又は希釈剤中で４〜１
６のｐＨ価において反応させることを特徴とする。一般
式 （式中Ｒ１はアルキル基、アルコキシアルキル基、シク
ロアルキル基、アリール基、アルアルキル基又はアルキ
ルアリール基、Ｒ２は水素原子、アルキル基、シクロア
ルキル基、アリール基、アルアルキル基又はアルキルア
リール基、Ｒ３はアルキル基、アルコキシアルキル基、
シクロアルキル基、アリール基、アルアルキル基、アル
キルアリール基、複素環族基、芳香複素環族基、相当す
るアルコラード又はチオラートの反対イオン、を意味し
、Ｘが硫黄原子であるときはＲ３は水素原子であっても
よく、又は酸素原子又は硫黄原子を意味し、前記の有機
基は反応条件下で不活性な置換基を有しうる）で表わさ
れる４−ニトロ−５−イミダゾリルエーテル又＆マぜオ
ニ−チルの新規かつ改良製法である。

本発明方法の成果は、特にイミダゾール■の５−位のニ
トロ基だけが選択的に置換されることからみて予想外で
ある。

式■の化合物の製造は文献に記載されている（　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｄｓ、　１
９７０巻４６５頁、ＣＡ　７３巻６６４９１ｚ、　１９
７０年参照）。

そこに記載の方法によれば、式■の種々置換された多数
の化合物が得られる。すなわちＲ１はアルキル基、アル
コキシアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ア
ルアルキル基又はアルキルアリール基であってよい。ア
ルキル基は。

例えば１〜１８個特に１〜８個の炭素原子を有する分岐
状又は直鎖状の基で、その例は次のものである。メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、二級
ブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又
はオクチル。

アルコキシアルキル基は、例えば合計で２〜８個の炭素
原子を有し、その例はＣ０〜Ｃ４−フルコキシメチル、
メトキシエチル又はエトキシエチルである。シクロアル
キル基の例はＣｓへＣ８−シクロアルキルｌ特にシクロ
ペンチル又はシクロヘキシルである。アリール基の例は
フェニル又はナフチルで、これは場合により不活性の基
例えハ０１〜Ｃ１−アルキルｓ　Ｃ１〜Ｃ４−アルコキ
シ、ハロゲン例えばＣ１、ＦもしくはＢｒ、ハロゲノア
ルキル例えばトリフルオルメチル、ジフルオルメチルも
しくはジクロルメチル又はＣ，％Ｃ，−Ｃルーキシメチ
ルにより置換されている。アリールアルキル基又はアル
キルアリール基は特に７〜１２個の炭素原子を有するも
ので、その例はトリル、キシリル、フェニルエチル又は
ベンジルであり、これはアリール基の場合と同様に置換
されていてよい。

基Ｒ２はＲ１と同じ意味を有してよく、そのほか水素原
子を意味する。有機基Ｒ１及び／又はＲ２は反応条件下
で不活性な置換基、例えばＣ１〜Ｃ１−アルキル基、０
１〜Ｃ２−アルコキシ基又はハロゲン原子例えばＦ、Ｃ
１もしくはＢｒにより置換されていてよい。基Ｒ２は好
ましくは次のものである。水素原子、０１〜Ｃ４−アル
キル又はアルコキシメチル例えばメチル、エチル、イソ
プロピルもしくはメトキシメチル、フェニルエチル及び
ベンジル。

式■のアルコール及びチオールは既知であり、また文献
に記載の方法により製造できる。

基Ｒ３は水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル基
、シクロアルキル基、アリール基、アルアルキル基又は
アルキルアリール基であってよく、すなわちＲ１と同じ
意味を有し、その際これらの基は不活性基、例えばアル
キル基、ノ・ロゲノアルキル基、アルコキシ基、ジアル
キルアミノ基又はハロゲン原子例えばＦ、Ｃ１もしくは
Ｂｒにより置換されていてもよい。好ましくはこの不活
性置換基は１〜６個の炭素原子を有する。Ｒ３は例えば
次のものである。Ｈ，Ｃ，〜Ｃ２−アルキル例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルもしくはブチル、
アリール又はアルアルキル例えばフェニル、１−ナフチ
ル、２−す７チル、４−クロルフェニル、２．４−’）
クロルフェニル、　２−７’ロムフエニル、４−．７’
）キシフェニル、３−トリフルオルメチル−フェニル、
３−ジフルオルメチルーフェニル、ベンジルもしくは４
−クロルベンジル。

そのほかＲ３は複素環族基又は複素芳香族基を意味して
もよ（、その際異稽原子としては、酸素原子及び硫黄原
子のほか特に窒素原子があげられる。複素芳香族基は好
ましくは１〜２個の異種原子を含む５員又は６員の環員
子を有し、そして他の芳香族又は複素芳香族の５員環又
は６員環と縮合していてもよい。その例は次のものであ
る。３−ピリジル、２−ピリジル、２−ピリミジル、８
−キノリル、２−イミダゾリル、２−チアゾリル又は６
−プリニル。複素環族基は、例えば１〜２個の異種原子
を有する飽和環又は二重結合含有環で、その例は３−テ
トラヒドロピリジル又は２−チアゾリニルである。

基Ｒ３は、強塩基を用いた場合及びアルカリ性媒質中で
反応させた場合は、相当するアルコラード又はチオラー
トの反対イオンを意味してもよい。反対イオンとしては
使用した塩基により、例えばアルカリ金属イオン、アル
カリ土類金属イオン又はアンモニウムイオン、特にナト
リウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム又はトリ
アルキルアンモニウムのイオンがあげられる。

本発明方法によれば、構造式■の４−二トロー５−イミ
ダゾリルエーテル及び−チオエーテルが、ジニトロイミ
ダゾール■を化合物■と又はＲ３＝Ｈの場合は硫化水素
と、溶剤又は希釈剤中で４又はそれ以上のｐＨ価例えば
４〜１６好ましくは６〜１４特に８〜１４のｐＨ価で相
互に反応させることにより、簡単な手段で得られる。

溶剤又は希釈剤としては、特に水及び／又は水と混合し
うる不活性有機溶剤が用いられる。

好適な有機溶剤の例は次のものである。低分子量のアル
コール、グリコール及びグリコール誘導体例えばエチレ
ングリコール、メチル−又はエチルグリコール、ならび
に酸アミド例えばジメチルホルムアミド。好ましい溶剤
は水及び／又ハＣ，〜Ｃ４−アルコール例えばメタノー
ル、エタノール、プロパツール、イソプロパツール、ブ
タノールもしくはインブタノールである。

反応混合物のｐＨ価は、一般に塩基を添加して調整され
る。塩基としては、例えば次のものが用いられる。アル
カリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭
酸水素塩、アンモニア又は有機窒素化合物、例えば三級
アミン例えばトリメチル−、トリエチル−、トリプロピ
ル−又はトリブチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン
スはピリジン。好ましくは炭酸塩例えば炭酸ナトリウム
又は−カリウム、トリアルキルアミン又はアンモニアが
用いられる。チオラートを製造するためには、強塩基特
に炭酸ナトリウム又は−カリウム、水酸化カルシウム又
はアミンが特に選ばれる。

塩基の量は特に厳密でなく、ジニトロイミダゾールＨの
１モルに対し例えば０．１〜１００モル好ましくは１〜
２０モルの量で使用できる。

ジニトロイミダゾール■に対する化合物■のモル比は好
ましくは１〜５さらに好ましくは１〜３特に１〜１．２
である。

反応はきわめて温和な条件下で行うことができる。温度
は０〜１５０℃で足りる。２０〜８０°Ｃの温度で反応
させることが好まし、い。

反応は普通のように、常圧で連続的又は非連続的に適当
な装置の中で行われる。揮発性化合物Ｉ［１例えばメチ
ルメルカプタンの場合は、軽微な加圧下に閉鎖装置中で
操作することが特に有利である。

生成物の単離及び精製は常法により、例えば固形生成物
の戸別及び適当な溶剤からの再結晶により行われる。Ｒ
’　＝　Ｈの場合は目的生成物を相当するアルコラード
又はチオラートから酸性化により遊離させる。しかし多
くの場合、４−ニトロ−５−イミダゾリルエーテル及び
−チオエーテルの塩山体、例えばナトリウム塩又はアン
モニウム塩が直接に他の反応のために用いられる。

本発明方法によれば、４−ニトロ−５−イミダゾリルエ
ーテル及び−チオエーテル■が良好ないしきわめて良好
な収率で得られる。

４−ニトロ−５−イミダゾリルエーテル及び−チオエー
テルＩは、染料及び植物保護剤の製造用中間体として重
要である。好ましくはイミダゾールＩは薬理学的に活性
な化合物の製造に使用でき、又はそれ自体が医薬有効物
質として役立つ。例えば６−（１−メチル−４−ニトロ
−５−イミダゾリル）−メルカプトプリンは有効な免疫
抑制剤である（米国特許３０５６７８５号参照）。

実施例１ １−メチル−４−二トロー５−メルカプトフェニルイミ
ダゾールの製造 １−メチル−４，５−ジニトロイミダゾール１７、２　
ｇ（０，１モル）、２５％ＮＨ，７５ｍｌ及び水７５ｍ
１からの混合物に、攪拌下にチオフェノール１３．２．
Ｖ（０，１２モル）を加えると、溶液の温度は２２℃か
ら６８℃に上昇する。０．５時間攪拌したのち、沈殿し
た結晶を戸別し、インプロパツールから再結晶する。融
点７３〜７５℃の１−メチル−４−ニトロ−５−メルカ
プトフェニルイミダゾールが２１．９　ｇ　（９３％）
得られる。

実施例２〜９ 徨々の置換された１−メチル−４−二トロイミダゾール
の製造 実施例１と同様にして、第１表に示す化合物が得られる
。

実施例１０ １−メチル−４−ニトロ−５−メル、１７７’）フェニ
ルイミダゾールの製造 水６５ｍ１中の１−メチル−４，５−ジニトロイミダゾ
ール１７．２９　（０，１モル）の攪拌すれる懸濁液に
、Ｋ２ｃ０３６９１１及びチオフェノール１’１．１９
ｃＯ，ｘモル）を順次に加えると、溶液の温度は２２°
Ｃから４０℃に上昇する。この温度で１時間攪拌したの
ち、沈殿した結晶を戸別してイソプロパツールから再結
晶する。融点７６〜７６℃の１−メチル−４−二トロー
５−メルカプトフェニルイミダゾールが１９．３９　（
８２％）得られる。

実施例１１ １−メチル−４−ニトロ−５−メルカプトフェニルイミ
ダゾールの製造 トリエチルアミン２０．２　ｇ及びエタノール７５　ｍ
ｌ中の１−メチル−４，５−ジニトロイミダゾール１７
．２９　（０，１モル）の攪拌される懸濁液に、チオフ
ェノール１２．１ｇ（０，１１モル）を加えると、溶液
の温度は２２°Ｃから５０°Ｃに上昇する。この温度で
０．５時間攪拌したのち、この溶液にイソプロパツール
１５０ｍ１を加える。

沈殿した結晶を吸引濾過してインプロパツールから再結
晶する。融点７３〜７６℃の前記の化合物が２０．９　
、！Ｆ　（８９％）得られる。

実施例１２ １−メチル−４−二トロー５−メルカプトイミダゾール
のアンモニウム塩の製造 １−メチル−４，５−ジニトロイミダゾール１７、２９
　（０，１モル）、２５％ＮＨ３７５ｍｌ及び水７５ｍ
１からの混合物に、攪拌下に弱いＨ２Ｓの気流を０．２
５時間導通すると、溶液の温度は２１℃から５５℃に上
昇する。１時間攪拌したのち、沈殿した結晶を炉別して
メタノールから再結晶する。融点１９５〜１９８°Ｇの
１−メチル−４−二トロー５−メルカプトイミダゾール
のアンモニウム塩が１６．８．９（９５％）得られる。

実施例１３ １−メチル−４−二トロー５−フェノキシイミダゾール
の製造 １−メチル−４，５−ジニトロイミダゾール１７．２．
９（０，１−＋＝ル）、７ｘノール１１．２　、！ｉ’
　（０゜１２モル）及び水２００１ｎｌ中のＮａＯＨ（
０，１１モル）からの混合物を、５０℃で１時間攪拌す
る。次いで溶液を水３００　ｒｎｌで希釈して冷却する
。沈殿した結晶を吸引濾過して水から再結晶すると、融
点１１６〜１１８℃の１−メチル−４−二トロー５−フ
ェノキシイミダゾールが２１、０　、！９（９６％）得
られる。

元素分析値 ＨＮＯ 計算値間：　　５４．８　４．１　１９．２　２１．９
実測値に）：　　５４．２　４．０　１８．９　２２．
２実施例１４〜２３ 実施例１６と同様にして、第２表に示す化合物が製造さ
れる。

１７６〜１７５　　計算値：　５７．８　：　＆７　：
　２０．７　：　１７．８実測値：　５７．６　：　４
．２　：　２０．９　：　１７．５１８１〜１８２　　
計算値：４９．４：３．８：１５．７：１７．９：１３
．２実測値：　４９．２１８：１５．６：１７．５：１
１．８１８１〜１８２　　計算値：　５９．２　：　４
．３　：　１９．７　：　１６．９実測値：　５８．９
　：　４．５　：　１９．３　：　１７．Ｏ１６４〜１
６５　　計算値：　５９．４：４．１：１２．２：１４
．０：１０．３実測値：５９．４：４．３：１２．１：
１４．４：１０．６実施例２４ １−メチル−４−二トロー５−メトキシイミダゾールの
製造 メタノール２００ｍ１中の１−メチル−４，５−ジニト
ロイミダゾール１７．２　ｆｉ　（０，１モル）及びナ
トリウムメテラー）　６．　Ｏｉ　（０，１１モル）の
溶液を、６０℃で１時間攪拌したのち、溶液を蒸発濃縮
し、残留物を水から再結晶すると、融点１４０〜１４１
℃の１−メチル−４−二トロー５−メトキシイミダゾー
ルが１０．０＆（６４％）得られる（文献の融点１３４
〜１６５°Ｃ）。

実施例２５ １−メチル−４−二トロー５−フェノキシイミダゾール
の製造 ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ　）　１００　ｍｌ中の
フェノール１１．２　ｇ　（ｏ、　１２モル）の溶液に
、メタノール中の３０％ナトリウムメチラート溶液９．
９９（ＮａＯＣＨ３ｏ、　１１モルに相当）を加える。

次いでメタノールを５０℃で真空蒸留して完全に除去す
る。残留する溶液に１−メチル−４，５−ジニトロイミ
ダゾール１７．２　ｇ（０，１モル）を加え、５０°Ｃ
で１時間攪拌する。冷却したのち水２００　ｍｌで希釈
し、沈殿した結晶を吸引濾過して水から再結晶する。融
点１１５〜１１８０Ｃの１−メチル−４−二トロー５−
フェノキシイミダゾールが１８．０．９（８２％）得ら
れる。

実施例２６ １−メチル−４−二トロー５−ドデシルオキシイミダゾ
ールの製造 ＤＭＦ　１００　ｍｌ中のドデカノー＃　２２．３．９
　（０゜１２モル）の溶液に、カリウム三級ブチラード
１２．３ｇ（０，１１モル）を加える。次いで三級ブタ
ノールを５０℃で真空蒸留して完全に除去する。残留す
る溶液に１−メチル−４，５−ジニトロイミダゾール１
７．２　ｇ（０，１モル）を加えたのち、７０℃で３時
間攪拌する。次いで溶液を蒸発濃縮し、残留物を熱石油
エーテルで抽出する。抽出液を蒸発濃縮し、残留物を石
油エーテルから再結晶する。融点５６〜５９°Ｃの１−
メチル−４−二トロー５−ドデシルイミダゾールが１１
．０．９（５５％）得られる。

元素分析値 ＣＨＮ　　　　　　Ｏ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１及びＲ＾２は後記の意味を有する）で表わ
   されるジニトロイミダゾールを一般式 Ｒ＾３−ＸＨ（III） （式中Ｒ＾３及びＸは後記の意味を有する）で表わされ
   るアルコール又はチオールと、溶剤又は希釈剤中で４〜
   １６のｐＨ価において反応させることを特徴とする、一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１はアルキル基、アルコキシアルキル基、シ
   クロアルキル基、アリール基、アルアルキル基又はアル
   キルアリール基、Ｒ＾２は水素原子、アルキル基、シク
   ロアルキル基、アリール基、アルアルキル基又はアルキ
   ルアリール基、Ｒ＾３はアルキル基、アルコキシアルキ
   ル基、シクロアルキル基、アリール基、アルアルキル基
   、アルキルアリール基、複素環族基、芳香複素環族基、
   相当するアルコラート又はチオラートの反対イオンを意
   味し、Ｘが硫黄原子であるときはＲ＾３は水素であつて
   もよく、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を意味し、前記の有
   機基は反応条件下で不活性な置換基を有しうる）で表わ
   される４−ニトロ−５−イミダゾリルエーテル又は−チ
   オエーテルの製法。