JPS63313799A - 強力な鎮痛活性を有する合成ペプタイド - Google Patents
強力な鎮痛活性を有する合成ペプタイドInfo
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- JPS63313799A JPS63313799A JP63014040A JP1404088A JPS63313799A JP S63313799 A JPS63313799 A JP S63313799A JP 63014040 A JP63014040 A JP 63014040A JP 1404088 A JP1404088 A JP 1404088A JP S63313799 A JPS63313799 A JP S63313799A
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Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は新規な合成ペプタイドで強力な鎮痛活性に関
するものである。
するものである。
この発明による新規な合成ペプタイドとは次の構造式を
有する化合物である。
有する化合物である。
Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）−Ｇｌｙ−ｔｒｙｐｔａ
ｍｉｎｅ（１）〔経 緯〕 この発明に至るまでの経緯については５次のごとくであ
る。１９７５年にＨｕｇｈｅｓらはウシの脳内 、より
鎮痛活性を有するペプタイド（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇ
ｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ （あるいはＬｅｕ）−ＯＨ：
Ｍｅｔ （あるいはＬｅｕ）−エンケファリン）二種を
単離して以来、Ｐｒｏ−ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎの発見と
相まって、多数のエンケファリンの類似体が合成され、
その内でエンケファリンの２位のアミノ酸がＤ−Ａｌａ
あるいはＤ−Ｍｅｔに変えることにより、酵素的分解を
阻害でき、その結果、鎮痛活性が高くなることが判明し
た。
ｍｉｎｅ（１）〔経 緯〕 この発明に至るまでの経緯については５次のごとくであ
る。１９７５年にＨｕｇｈｅｓらはウシの脳内 、より
鎮痛活性を有するペプタイド（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇ
ｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ （あるいはＬｅｕ）−ＯＨ：
Ｍｅｔ （あるいはＬｅｕ）−エンケファリン）二種を
単離して以来、Ｐｒｏ−ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎの発見と
相まって、多数のエンケファリンの類似体が合成され、
その内でエンケファリンの２位のアミノ酸がＤ−Ａｌａ
あるいはＤ−Ｍｅｔに変えることにより、酵素的分解を
阻害でき、その結果、鎮痛活性が高くなることが判明し
た。
そこで、２位にＤ−Ｍｅｔ（Ｏ）を入れ、Ｃ端部−Ｐｈ
ｅ−Ｍｅｔ（あるいはＬｅｕ）−ＯＨをトリプタミンで
置換したベプタイド（１）を合成した。
ｅ−Ｍｅｔ（あるいはＬｅｕ）−ＯＨをトリプタミンで
置換したベプタイド（１）を合成した。
即ち９合成ペプタイド（１）はエンケファリンの短鎖誘
導体とみなし得る。
導体とみなし得る。
すでに、特開昭６１−２５７９９７で荒木らによって開
示されている化合物Ｚ（ＯＭｅ）−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｍｅｔ
−Ｇａｙ−ＮＨＮＨ２とトリプタミンをアジド法によっ
て縮合し、トリフロロ酢酸によりＺ（ＯＭｅ）基を除去
することにより本発明を完成した（図１）。
示されている化合物Ｚ（ＯＭｅ）−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｍｅｔ
−Ｇａｙ−ＮＨＮＨ２とトリプタミンをアジド法によっ
て縮合し、トリフロロ酢酸によりＺ（ＯＭｅ）基を除去
することにより本発明を完成した（図１）。
Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）−Ｇｌｙ−ｔｒｙｐｔａ
ｍｉｎｅなお９合成図で用いた略号は次のものを示す。
ｍｉｎｅなお９合成図で用いた略号は次のものを示す。
保護基
Ｚ（ＯＭｅ） ： ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル縮合法 ａｚｉｄｅ ニアシト法（Ｒｕｄｉｎｇｅｒの変法）脱
保護剤 ＴＥＡニトリフロロ酢酸 〔薬理作用〕 合成したベプタイドの鎮痛活性は、 ｔａｉｌ−ｐｉｎ
ｃｈ法によって測定した。即ち、使用した動物はｄｄｋ
系雄性マウス（１８−２２１）を用い、肛門筋を含むマ
ウスの尾根を５００ｇの一定圧に調整したクレンメによ
って挟み、挟んだ後１秒以内にクレンメを噛むものを選
んだ。合成ペプタイドを大槽内に投与し、６秒以内にク
レンメを噛まなかったときに有効とした。結果を表１に
示した。
ニル縮合法 ａｚｉｄｅ ニアシト法（Ｒｕｄｉｎｇｅｒの変法）脱
保護剤 ＴＥＡニトリフロロ酢酸 〔薬理作用〕 合成したベプタイドの鎮痛活性は、 ｔａｉｌ−ｐｉｎ
ｃｈ法によって測定した。即ち、使用した動物はｄｄｋ
系雄性マウス（１８−２２１）を用い、肛門筋を含むマ
ウスの尾根を５００ｇの一定圧に調整したクレンメによ
って挟み、挟んだ後１秒以内にクレンメを噛むものを選
んだ。合成ペプタイドを大槽内に投与し、６秒以内にク
レンメを噛まなかったときに有効とした。結果を表１に
示した。
Ｍｏｒｐｈｉｎｅ（ｓｔａｎｄａｒｄ）
０．６９８ １．０合成ペプタイド
（Ｉ）を大槽内投与する場合、標準品としたモルヒネよ
りも強い鎮痛効果を示すことから、有効な鎮痛薬になる
ことは明白である。
０．６９８ １．０合成ペプタイド
（Ｉ）を大槽内投与する場合、標準品としたモルヒネよ
りも強い鎮痛効果を示すことから、有効な鎮痛薬になる
ことは明白である。
以下に実施例を挙げて２本発明を更に具体的に説明する
。
。
実施例１
茶水らによって特開昭６１−２５７９９７で開示されて
いる化合物Ｚ （ＯＭｅ）−Ｔｙｒ−ＤＬ−Ｍｅｔ （
Ｏ）−Ｇｌｙ−ＮＨＮＨ２（１，２ｍｍｏｌ）とトリプ
タミン（その塩酸塩から調製）をアンド法により縮合さ
せ、得られるＺ（ＯＭｅ）−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）
−Ｇｌｙ−Ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ ｆｅＭｅＯＨと酢酸
エチルからの再結晶で精製する。収率７７．０％、融点
１８０−１８１°Ｃ，（α堀＋３．ｏ°（ｉｎ ＤＭＦ
）。
いる化合物Ｚ （ＯＭｅ）−Ｔｙｒ−ＤＬ−Ｍｅｔ （
Ｏ）−Ｇｌｙ−ＮＨＮＨ２（１，２ｍｍｏｌ）とトリプ
タミン（その塩酸塩から調製）をアンド法により縮合さ
せ、得られるＺ（ＯＭｅ）−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）
−Ｇｌｙ−Ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ ｆｅＭｅＯＨと酢酸
エチルからの再結晶で精製する。収率７７．０％、融点
１８０−１８１°Ｃ，（α堀＋３．ｏ°（ｉｎ ＤＭＦ
）。
元素分析： Ｃ３，Ｈ，、Ｎ５０．Ｓ、Ｎ２０として（
Ｃ）（司 （Ｎｌ 理論値： ５９．２２ ６．１１ ９．８７測
定値： ５９．３４ ５．８５ ９．７８実施
例２ Ｚ（ＯＭｅ）−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｍｅｔ （Ｏ）−Ｇａｙ−
ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ （Ｏ，２９ｍｍｏｌ）をアニソ
ール（１０ｅｑ）−エタンジチオール（２０ｅｑ）存在
下、 ＴＦＡ（１ｍｌ）で水浴中２時間処理し、生成物
をｎ−ＢｕＯＨ−ＡｃＯＨ−Ｎ２０ （４： １ ：
５ｖ／ｖ）の上層を溶出液とする５ｅｐｈａｄｅｘ Ｇ
−１０（３，Ｏｘ ５８ ｃｍ ：下層で予め置換ｔ、
テいる）での分配クロマトグラフィーによって精製した
。白色不定形粉末としてＨ−Ｔｙｒ −Ｄ−Ｍｅｔ −
（Ｏ） −Ｇｌｙ−ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅを得る。収率
４７．０％。
Ｃ）（司 （Ｎｌ 理論値： ５９．２２ ６．１１ ９．８７測
定値： ５９．３４ ５．８５ ９．７８実施
例２ Ｚ（ＯＭｅ）−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｍｅｔ （Ｏ）−Ｇａｙ−
ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ （Ｏ，２９ｍｍｏｌ）をアニソ
ール（１０ｅｑ）−エタンジチオール（２０ｅｑ）存在
下、 ＴＦＡ（１ｍｌ）で水浴中２時間処理し、生成物
をｎ−ＢｕＯＨ−ＡｃＯＨ−Ｎ２０ （４： １ ：
５ｖ／ｖ）の上層を溶出液とする５ｅｐｈａｄｅｘ Ｇ
−１０（３，Ｏｘ ５８ ｃｍ ：下層で予め置換ｔ、
テいる）での分配クロマトグラフィーによって精製した
。白色不定形粉末としてＨ−Ｔｙｒ −Ｄ−Ｍｅｔ −
（Ｏ） −Ｇｌｙ−ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅを得る。収率
４７．０％。
〔α〕； ＋ ７７．０° （ｉｎＯ，ＩＮ Ａｃ０Ｈ
）。６Ｎ−ＨＣ■加水加水分解アノアミノ酸分析値ル比
） ： Ｔｙｒ Ｏ，９６，Ｍｅｔ Ｏ，９９゜Ｇｌｙ
１．ＱＯ（Ｇｌｙの回収率９２．０％）。
）。６Ｎ−ＨＣ■加水加水分解アノアミノ酸分析値ル比
） ： Ｔｙｒ Ｏ，９６，Ｍｅｔ Ｏ，９９゜Ｇｌｙ
１．ＱＯ（Ｇｌｙの回収率９２．０％）。
元素分析：ＣおＨ３７Ｎ、０．Ｓ、ＣＨ３ＣＯ０Ｈ，Ｎ
２０としてＦＣ） （Ｈｌ （Ｎ）理
論値： ５５．５１ ６．４９ １１．５６測
定値： ５５．８９ ６．３２ １１．７０以
上により特許請求の範囲で述べた合成ペプタイドは新規
化合物である。
２０としてＦＣ） （Ｈｌ （Ｎ）理
論値： ５５．５１ ６．４９ １１．５６測
定値： ５５．８９ ６．３２ １１．７０以
上により特許請求の範囲で述べた合成ペプタイドは新規
化合物である。
手続補正書 （方式）
％式％
１、事件の表示 昭和６３年特許願１４０４０
号２、発明の名称 強力な鎮痛活性を有する合
成ベプタイド３、補正をする者 ４、補正命令の日時 昭和６３年７月２６日５、補
正の対象 明細書の［発明の名称Ｊの欄６、補
正の内容 発明の名称の「強力な鎮痛垣を有する合成ペプタイド」
を「強力な鎮痛匡を有する合成ベプタイド」と補正する
。
号２、発明の名称 強力な鎮痛活性を有する合
成ベプタイド３、補正をする者 ４、補正命令の日時 昭和６３年７月２６日５、補
正の対象 明細書の［発明の名称Ｊの欄６、補
正の内容 発明の名称の「強力な鎮痛垣を有する合成ペプタイド」
を「強力な鎮痛匡を有する合成ベプタイド」と補正する
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 下記のアミノ酸配列を有する合成ペプタイド。 Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）−Ｇｌｙ−ｔｒｙｐｔａ
ｍｉｎｅ
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63014040A JPS63313799A (ja) | 1988-01-25 | 1988-01-25 | 強力な鎮痛活性を有する合成ペプタイド |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63014040A JPS63313799A (ja) | 1988-01-25 | 1988-01-25 | 強力な鎮痛活性を有する合成ペプタイド |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60098449A Division JPS61257997A (ja) | 1985-05-08 | 1985-05-08 | 強力な鎮痛活性を有する合成ペプタイド |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63313799A true JPS63313799A (ja) | 1988-12-21 |
Family
ID=11850004
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63014040A Pending JPS63313799A (ja) | 1988-01-25 | 1988-01-25 | 強力な鎮痛活性を有する合成ペプタイド |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63313799A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5565611A (en) * | 1993-10-25 | 1996-10-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing acid addition salt of Z-isomer of triphenylethylene compound |
-
1988
- 1988-01-25 JP JP63014040A patent/JPS63313799A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5565611A (en) * | 1993-10-25 | 1996-10-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing acid addition salt of Z-isomer of triphenylethylene compound |
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