JPS61257997A - 強力な鎮痛活性を有する合成ペプタイド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規な合成ペプタイドで強力な鎮痛活性に関
するものである。

この発明による新規な合成ペプタイドとは次の構造式を
有する化合物である。

Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−ＭｅｔｆＯｌ−Ｇｌｙ　−Ｘ［：Ｘ　
＝　Ｐｈｅ　−ＭｅｔｆＯｌ−Ａｒｇ　Ａｒｇ　−Ｖａ
ｌ　−ＮＨｚｎ　：Ｘ　＝　Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ　
Ｐｈｅ　−ＯＨｍ　：　Ｘ　＝ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ 〔経緯〕 この発明に至るまでの経緯については２次のどと（であ
る。１９７５年にＨｕｇｈｅｓらはウシの脳内より鎮痛
活性を有するペプタイト’Ｑ＋−Ｔｙｒ　−ｃｔｙ　−
Ｇｌｙ　−Ｐｈｅ　−Ｍｅｔ　（Ｌｅの−ＯＨ：　Ｍｅ
ｔ　（Ｌｅｕ）−エンケファリン）二種を単離して以来
、Ｐｒｏｅｎｋｅｐｈａｌ　ｉｎの発見と相まって。

多数のエンケファリン類似体が合成され、その内でエン
ケファリンの２位のアミノ酸がＤ−ＡｌａあるいはＤ−
Ｍｅｔに変えることにより、酵素的分解を阻害でき、そ
の結果、鎮痛活性が高くなることが判明した。そこで、
２位にＤ−Ｍｅｔ　（０１を入れ、Ｃ端部を１〜■で示
すアミノ酸配列を有するペプタイドを合成した。ちなみ
に、１は天然に存在するａｄｒｅ　ｎＯｒｐ　ｈ　ｉｎ
　（Ｔｙｒ−Ｇ　１ｙ−Ｇ　１ｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ａ
ｒｇ−Ａｒｇ　Ｖａｌ　ＮＨ２）の、■はＡｒｇ’−Ｐ
ｈｅ’−エンケファリンの類似体であり、■はエンケフ
ァリンの短鎖誘導体とみなし得る。

〔合成〕

これらの合成法については、Ｃ端部より順次合成を行な
ったが、説明を簡単にするため１図１、図２で示した。

これらの合成図で用いた略号は次のものを示す。

保護基 ■　Ｚ（ＯＭｅ）：ｐ−メトキシベルジルオキシカルボ
ニル■　ＯＢｚ＃　　　：ベンジルエステル■　Ｍｔｓ
　　　　：メシチレンー２−スルホニル縮合法 ■　ａｚｉｄｅ　ニアシト法（Ｒｕｄｉｎｇｅｒの変法
）■Ｍｉｘ、　　：混合酸無水物法 ■　ＤＣＣニジシクロへキシルカルボジイミド法脱保護
剤 ■　ＴＦＡ　　：　Ｉ−リフロロ酢酸 ■　ＭＳＡ　　：メタンスルホン酸 まず、１を合成するために、　Ｚ　（ＯＭｅ）−Ａｒｇ
　（Ｍｔｓ）−Ａｒｇ　（Ｍｔｓ）−Ｖａｌ−ＮＨ２、
Ｚ　（ＯＭｅ）−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ（Ｏｆ−ＮＨＮＨ２そ
してＺ　（ＯＭｅ）−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｍｅｔ（０１Ｇｌｙ
　ＮＨＮＨ＝を従来のアミド形成反応（上記縮合法）に
よって合成し。

そしてそれらをａｚｉｄｅ法により順次縮合させる。

つづいて得られる保護オクタペプチドをメタンスルホン
数（ＭＳＡ）で処理することにより全保護基を除去し、
目的物を得る（図１）。

次に■を合成するために、　Ｈ−Ｐｈｅ−ＯＢｚ＃を出
発物質とし０図２に示すように、従来の縮合法とＴＦＡ
　（アミノ保護基の除去剤）を組合せることにより、ペ
プタイド鎖を延長し、得られる保護へブタペプタイドを
メタンスルホン酸（ＭＳＡ）で処理し、全保護基を除去
した。

最後に■の合成は、ｌの合成に用いたＺＣＯＭｅ）−Ｔ
Ｖｒ　Ｄ　Ｍｅｔ（０１ＧｌｙＮＴ（ＮＨ２とトリプタ
ミンをアジド法で縮合し、トリフロロ酢酸によりＺ　（
ＯＭｅ）基を除去することにより行なった。

〔薬理作用〕 以り合成した三種のベプタイドの鎮痛活性は。

ｔａｉ　ｌ　−ｐｉｎｃｈ法によって測定した。

即ち、使用した動物はｄｄｋ系雄性マウス（１８−２２
１）を用い、肛門筋を含むマウスの尾根を５００ノの一
定圧に調製したクレンメによって挾み、挾んだ後１秒以
内にクレンメを噛むものを選んだ。合成ペプタイドを大
槽内に投与し。

６秒以内にクレンメを噛まなかったときに有効とした。

結果は表１に示した。

合成ペプタイド１．　ＩＩ、　ｌｉｔ　　を大槽内投与
する場合、標準品としたモルヒネよりも強い鎮痛効果を
示すことから２有効な鎮痛薬になることは明白である。

〔実施例〕

以下、実施例を挙げて９本発明を更に具体的に説明する
。

実施例Ｉ Ｚ　（ＯＭｅ）−Ｖａｌ　−ＮＨ２（５ｍｍｏｌｅ）を
水冷下、アニソール（７ｍｔ）存在下、　ＴＦＡ　（２
８ｍｌ？）で６０分間処理し。

Ｚ（ＯＭｅ）基を除去し、得られるＨ−ｖａｌ−ＮＨ２
とＺ　（ＯＭｅ）　−Ａｒｇ　（Ｍｔｓ）−ＯＨを混合
酸無水物法により縮合させ、粗生成物をメタノール−エ
ーテルから再結晶し、　Ｚ（ＯＭｅ）　−Ａｒｇ（Ｍｔ
ｓ）−Ｖａｌ−ＮＨ２を得る。収率６５．８％、融点１
３９−１４２°Ｃ９〔α左＋　ｓ、　５°（ｉｎ　Ｍｅ
ＯＨ）。

測定値：　５５．３４　６．９９　１３．１５実施例２ Ｚ　（ＯＭｅ　）−Ａｒｇ　（Ｍ　ｔｓ＞−Ｖａｌ　−
ＮＨｚ　（５ｒｒＱｏ　１）を実施例１に準じ、　ＴＦ
Ａ処理し、得られるＨ−Ａｒｇ　（Ｍｔｓ）−Ｖａｌ−
ＮＨ２とＺ　（ＯＭｅ）−Ａｒｇ　（Ｍｔｓ）−ＯＨを
混合酸無水物法で縮合させ、粗生成物をメタノールとエ
ーテルで再沈殿し、　Ｚ（ＯＭｅ）−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）
　　Ａｒｇ（Ｍｕｓ）−Ｖａｌ−ＮＨ２を得る。収率８
３．９％、融点１１９−１２３　（＋　。

（（１）’、；　−５，７°（ｉｎ　ＭｅＯＨ）。

元素分析：Ｃ４ＩＨ６４Ｎ１ｏ０，１１８２・＋Ｈ２Ｏ
として（Ｃ１（Ｈｌ　　　（Ｎ） 理論値：　５４．６９　６．７８　１４．５０測定値：
　５４，６９　６．７９　１４．２７実施例３ Ｚ　（ＯＭｅ）　−Ｐｈｅ　−０Ｈ（１０ｍｍｏｌ）と
Ｈ−Ｍｅｔ−ＯＭｅ　　（塩酸塩をトリエチルアミンで
中和して調製）をジメチルホルムアミド−テトラヒドロ
フラン（ＤＭＦ−ＴＨＦ　）混液中、ジシクロへキシル
カルボジイミド法（ＤＣＣ法）によって縮合させ、Ｚ（
ＯＭｅ）−Ｐｈｅ　−Ｍｅｔ　−ＯＭｅを得る。収率６
３．０％。

融点１１１−１１３°Ｃ，（α見−１６４０°（ｉｎ　
ＤＭＦ）。

元素分析：Ｃ２４Ｈ３ｏＮ２Ｏ６Ｓ　　として（Ｃ）（
刊　　（Ｎｌ 理論値：　６０，７４　６．３７　５．９０測定値：　
６０．６９　６４５２　６．１１実施例４ Ｚ　（ＯＭｅ）　−Ｐｈｅ　−Ｍｅｔ　−ＯＭｅ　（７
ｍｍｏｌ　）のＤＭＦ溶液に酸化剤としてＮａＢＯ３（
１，１ｅｑ　）及びＮａＩα（１，Ｏｅｑ　）を作用さ
せ、得られるＺ　（ＯＭｅ）−Ｐｈｅ　−ＭｅｔｆＯｌ
−ＯＭｅ（融点１２９−１３１°Ｃ１〔α〕１言−ニー
１Ｏ１６°ｉｎ　ＭｅＯＨ）　）を抱水ヒドラジンで処
理する。得られる粗ヒドラジドをＤＭＦとエタノールで
再沈殿し、Ｚ（ＯＭｅ）−Ｐｈｅ　−Ｍｅｔ（０１ＮＨ
ＮＨｚを得る。収率３１．０％。

融点１９７−２Ｏ０°Ｃ１〔α）：　−１７，２°（ｉ
ｎ　ＤＭＦ）。

元素分析：　ＣｕＨｌｏ　Ｎ４０６　Ｓとシテ（Ｃ）　
　　（Ｈｌ　　　（団 理論値：　５６．３１　６．１６　１１．４２測定値：
　５６．０４　５．９９　１１．３３実施例５ Ｚ　（ＯＭ　ｅ　）　−Ｄ−Ｍｅｔ（ｏ）−ＯＨ（６ｍ
ｍｏ　１　）とＨ−Ｇｌｙ−ＯＭｅ（６ｍｍｏｌ）（塩
酸塩をトリエチルアミンで中和しテＦｌｉ　製）　’ｊ
ｔ　ＴＨＦ　（１００ｘｅ）中ＤＣＣ法ニよす縮合して
、　Ｚ　（ＯＭｅ）−Ｄ−Ｍｅｔ（０１−ＧｌｙＯＭｅ
を得る。収率８１．０％融点１００−１０３−Ｃ、（（
ｌＥ左＋　２７．０’（ｉｎ　ＭｅＯＨ）。

元素分析：　Ｃ，、Ｈｌ、Ｎ、Ｏ２Ｓ　　として（Ｃ１
ｆＨｌ　　　ｆＮ］ 理論値：　５０．９９　６．０４　７．００測定値：　
５０．８１　６．０５　７．２３実施例６ Ｚ　（ＯＭｅ　）−Ｄ−Ｍｅｔ（０１−Ｇｔｙ−ＯＭｅ
　（４ｍｍｏ　ｌ）　　を実施例工に準じ、　ＴＦＡ処
理し、得られるＨ−Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏｌ−ｃｔｙ　　ＯＭ
ｅとＺ（ＯＭｅ）−Ｔ’／ｒ−ＮＨＮＨｚをアジド法（
Ｒｕｄｉｎｇｅｒの変法）で縮合し、得られるＺ（ＯＭ
ｅ）−Ｔｙｒ−−Ｄ−Ｍｅｔｆｏｌ　Ｇｌｙ　−ＯＭｅ
　（融点１７２−１７４°Ｃ１〔α寸＋２．０　（ｉｎ
　ＤＭＦ）　）を１０ｅｑの抱水ヒドラジンで処理し、
対応するヒドラジド、　Ｚ　（ＯＭｅ　）−Ｔｙｒ−Ｄ
−Ｍｅｔ（０１−ｃｔｙ　ＮＨＮＨ＝を得る。収率６３
．４％。

融点１６４−１６６°Ｃ，［α）ＤＯ（ｉｎ　ＤＭＦ）
。

元素分析：　Ｃ，Ｊ（３，Ｎ６０．Ｓ−＋Ｈ２Ｏとして
（Ｃ１（Ｈｌ　　　（Ｎｌ 理論値：　５２．４４　５．９９　１２．２３測定値二
５２．４４　６．０１　１２．１７実施例７ Ｚ　（ＯＭｅ　）　−Ａｒｇ　（Ｍｔｓ　）−Ａｒｇ　
（Ｍｔｓ）−Ｖａｌ　−ＮＨ２（：２９２ｍｍ１）を実
施例１に準じ、処理して得られるＨ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）
−Ａｒｇ　（Ｍｔｓ　）　−Ｖａｌ−ＮＨ２とＺ（ＯＭ
ｅ）−Ｐｈｅ　−Ｍｅｔ（０１ＮＨＮＨ！（３，５ｍｍ
ｏｌ　）をＤＭＦ中でアジド法により縮合させ、粗生成
物をＭｅＯＨと酢酸エチルで再沈殿してＺ　（ＯＭｅ　
）−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ（０）−Ａｒｇ　（Ｍｔｓ）−Ａｒ
ｇ　（Ｍ　ｔｓ）−Ｖａｌ　−ＮＨ２（ＩＶ）を得る。

収率５６．２％、融点１３３−１３６°Ｃ１〔ａ式−１
，１°（ｉｎ　ＤＭＦ）。

６Ｎ−ＨＣ１加水分解物のアミノ酸分析値（モル比）：
Ｐｈｅ　０．９８、Ｍｅｔ　０．７７、Ａｒｇ　２．２
８．　Ｖａｌ　１．００　（Ｖａｌの回収率：８３．０
％）。

元素分析：Ｃ５８ルｚＮ１２ＯＩ３８−Ｈｌ０としてｆ
ｃｌ　　　　　（Ｈｌ　　　　　（Ｎ）理論値：　５４
．８７　６．６７　１３．２４測定値：５４．７３　６
゜６６　１３．２Ｆ。

実施例８ ゛実施例７で得たＩＶを実施例１に準じ、処理して得ら
れるＨ−Ｐｈｅ　−Ｍｅｔ（ＯトＡｔｇ（Ｍｔｓ）−Ａ
ｒｇ（Ｍｔｓ　）−Ｖａｌ　−ＮＨ！（０，３２ｍｍｏ
ｌ　）とＺ　（ＯＭｅ　）　−Ｔｙｒ　−Ｄ−Ｍｅｔ（
０１−Ｇｌｙ−ＮＨＮＨｌ（０，３８ｍｍｏｌ）をアジ
ド法で縮合し、粗生成物をＭｅＯ）１とエーテルで再沈
殿したのち、　Ｚ　（ＯＭｅ　）−Ｔｙｒ−Ｄ　−Ｍｅ
ｔ（０１Ｇｌ）／−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ（０１−Ａｒｇ（Ｍ
ｔｓｅ　Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｖａｌ−ＮＨ＝（Ｖ）を得
る。収率３６．１９６．融点１６６−１６９′（７゜〔
αＣ＋６．５°（ｉｎＤＭＦ）。６　Ｎ−ＨＣｅ加水分
解後のアミノ酸分析値（モル比）　：　Ｔ／ｒ０．９６
、Ｍｅｔ−）（ＶＩｅｄＯ１１５４、Ｇ　ｌｙ　１．０
５　。

Ｐｈｅ　１．０５．　Ａｒｇ２．０４．　Ｖａｌ　１．
００　（Ｖａｌの回収率：　８９．０９６）。

元素分析二Ｃ７４ＨＩ０．１Ｎ＋５０１ｓＳ４・（Ｈｌ
０　　として［Ｃ１，ｆＨ）＋団 理論値：　５４．００　６．４９　１２．７７測定値：
　５３．９２　６．３８　１２．５６実施例９ 実施例８で得たＶ　（ｔｏｏｍ５ｓ　、　６２μｍｏｌ
）をｍ−ｃｒｅｓｏｌ　（２Ｏｅｑ）存在下Ｍ　Ｓ　Ａ
　（１，３ｍ／）で水冷下３０分間、さらに室温で６０
分間処理する。ｎ−へキサンを加え、生じる沈殿物を水
（３０ｇ／）にとかし＋　　Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＣＧ
−４Ｂ（酢酸型、１，０５１’）を加え。

３０分間撹拌、ろ過し、ろ液を凍結乾燥。残渣を少量の
水にとかし、　　５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ−１０（１，８
Ｘ１００ＣＩＲ）のカラムにかけ、０．５ＮＡｃＯ−Ｈ
で溶出させ−１：、ピーク（ｔｕｂｅＮ（１１１〜１５
　：　２７５ｎｍでの吸光度を測定）を集め、凍結乾燥
する。得られる粉末をＣＦｉｌｌ−Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ
　（１，８Ｘ　１　（ｌＣｍ）のカラムにかけ、水（２
４ＯＮ／）で溶出ののち、０．０１ＭＡｃ０ＮＨ１（ｐ
Ｈ６４０）から０゜Ｉ　Ｍ　Ａｃ０ＮＨ１（ｐ）Ｌ７．
０）へのグラジェント溶出を行ない、主ピーク（ｔｕｂ
ｅＮα６６−９１）を集め、凍結乾燥して白色不定形粉
末としてＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−ＩＶ）ｅｔ（０）−Ｇｌｙ　
−Ｐ）ｅ−Ｍｅｔ（０）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｖａｌ　−
ＮＨ２（Ｄを得る。収率６２．０％、〔α〕；０＋　４
．７°（Ｃ＝　０．４　、　Ｈｌ０）。

６Ｎ−Ｋ（Ｊ’加水分解後のアミノ酸分析値（モル比）
　：　Ｔｙｒ０．９７，Ｍｅｔ　！、６７、　Ｇｌｙ　
１．００．　Ｐｈｅ　１．０２゜Ａｒｇ　１．８８　、
　Ｖａｌ　０．８６（Ｇｌｙの回収率ニア３９６）。

元素分析：Ｃ４フＨｙ＝　Ｎ、ｓ　０１１　Ｓ２・３Ｃ
Ｈ，Ｃ０ＯＨ・２Ｈ２Ｏとして （Ｃ１（）ＩＩ　　　（Ｎｌ 理論値：　４８．７２　７．０２　１６．０８測定値：
　４８．５５　７．０３　１６．０１実施例１０ Ｚ　（ＯＭｅ）−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−ＯＨ（６ｍｍｏｌ
）とＨ−Ｐｈｅ　−０Ｂｚｌ（Ｈ−Ｐｈｅ−ＯＢｚｌ？
’Ｔｏｓ　　ＯＨ（６４６ｍｍｏｌ）をトリエチルアミ
ンで中和して調製）を混合酸無水物法で縮合し、粗生成
物を酢酸エチルと石油エーテルから再沈殿して精製し、
　Ｚ（ＯＭｅ）−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｐｈｅ　−ＯＢｚ
ｇを得る。収率９７％、融点１３３−１３４°Ｃ２〔α
）ト９．（１″（ｉｎ　ＭｅＯＨ）。

元素分析：　Ｃ，、、Ｈ，、Ｎ、ｉ０．ｌＳ　　として
・　（Ｃ１（Ｈｌ　　　■ 理論値：　６３．３９　６．２５　９．２４測定値：６
３゜４８　６．１４　９．１８実施例１１ Ｚ　（ＯＭｅ　）＝Ａｒｇ（Ｍｔｓ）　−Ｐｈｅ−ＯＢ
ｚ（？（５ｍｍｏｌ）を実施例１に準じ、　ＴＦＡで処
理し、得られるＨ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｐｈｅ−ｏ１３
ＺａとＺ　（ＯＭｅ）　−Ｌｅｕ−ＯＨ（５ｍｍｏ　ｌ
）を混合酸無水物法により縮合し実施例１０に準じて、
得られるＺ　（ＯＭｅ　）−Ｌｅｕ　−Ａｒｇ　（Ｍｔ
ｓ）　Ｐｈｅ　−０Ｂｚｊ？を精製する。収率９２．０
％、融点１４３−１４４’Ｃ。

〔α）■−ｘｃ＋、ｔ°（ｉｎ　ＤＭＦ）。

元素分析：　Ｃ４−Ｈ＝ｓＮｇＯｖＳ　　としてｔｅｌ
　　　（Ｈｌ　　　（Ｎｌ 理論値：　６３．４３　６４７１　９．６５測定値：　
６３．４５　６４５３　９．４１実施例１２ Ｚ　（ＯＭｅ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｐｈｅ−
ＯＢｚｌ（４ｍｍｏｌ　）を実施例１に準じＴＦＡ処理
して、得られるＨ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｐｈｅ
−ＯＢｚｅと　Ｚ　（ＯＭｅ）−ｃｔｙ−Ｐｈｅ−Ｎ）
ＩＮＨｉ（４，４ｍｍ　ｏ　Ｌ　）をアジド法で縮合し
、得られるＺ（ＯＭｅ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａ
ｒｇ債ｔｓ）−Ｐｈｅ−ＯＢｚｅをＤＭＦと酢酸エチル
で再沈殿することにより精製する。収率８８．０％、融
点１６９−１７０°Ｃ２〔α〕ニー１ｔ、ｏ°（ｉｎＤ
ＭＦ）。

元素分析：Ｃ５７Ｈ７ｏＮ８０１１Ｓ−Ｃ２Ｏとしてｆ
ｃｌ　　　　　（Ｈ）　　　　（Ｎ）理論値：　６２．
６２　６．６４　１０．２５測定値：　６２．８３　６
．４８　１０．２８実施例１３ Ｚ　（ＯＭｅ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｍ
ｔｓ）−Ｐｈｅ　−０Ｂｚ／（３ｍｍｏｌ）を実施例１
に準じ、Ｚ（ＯＭｅ）基を除去し、得られるＨ−Ｇｌｙ
−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ　（Ｍｔｓ　）　−Ｐｈｅ　
−ＯＢｚ７？とＺ（ＯＭｅ）−Ｄ−ＭｅｔｆＯ）−ＯＨ
（３ｍｍｏｌ）をＤＣＣ法によって縮合した。得られる
Ｚ　（ＯＭｅ　）−−Ｄ−Ｍｅｔ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｐｈ
ｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ　（Ｍｔｓ　）−Ｐｈｅ−ＯＢｚｅ
をＤＭＦと酢酸エチルで再沈殿し、精製する。

収率８００％、融点２Ｏ１　２Ｏ２（：、　（α席＋　
２．０°（ｉｎＤＭＦ）。

元素分析：　Ｃ６４Ｈｌ、、Ｎ、、０．、Ｓ、としてｔ
ａ　　　（ＨＪ（Ｎ） 理論値：　６０．９２　６．５１　１０．３１測定値：
　６０．６２　６．５７　１０．２１実施例１４ Ｚ　（ＯＭｅ　）−Ｄ−Ｍｅｔｆｏｌ−ｃｔｙ−Ｐｈｅ
　−Ｌｅｕ−Ａｒｇ　（Ｍｔｓ）　−Ｐｈｅ　−ＯＢｚ
ｅ（２ｍｍｏ　ｌ　）を実施例１に準じ、処理し、得ら
れるＨ−Ｄ−Ｍｅｔ（０１ｃｔｙ−Ｐｈｅ　−Ｌｅｕ　
−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｐｈｅ−ＯＢｚｌ？とＺ　（ＯＭ
ｅ）　　Ｔｙｒ　　ＮＨＮＨ２（２，０ｍｍｏ　ｌ）を
アジド法で縮合し、得られるＺ　（ＯＭｅ　）−Ｔｙｒ
−Ｄ−Ｍｅｔ（０１Ｇｌｙ−Ｐｈｅ　−Ｌｅｕ　−Ａｒ
ｇ　（Ｍｔｓ）−Ｐｈｅ　０Ｂｚ６をＤＭＦと酢酸エチ
ルで再沈殿して精製する。収率７５．０％、融点１５０
−１５１℃。

〔α）ニーｓ、９°（ｉｎ　ＤＭＦ）。

元素分析：　Ｃ７１Ｈｓ＋＋Ｎ＋ｕ　０ＩＦＩ　Ｓ２　
　として（Ｃ）　　　圓　　（Ｎ 理論値：　６１．５４　６．４０　１０．１１測定値：
　６１．４９　６．４１　１０．１０実施例１５ Ｚ（ＯＭｅ）　Ｔｙｒ　−Ｄ−Ｍｅｔ（０）−Ｇｌｙ−
Ｐｈｅ　−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｐｈｅ　−０Ｂ
ｚ＃　（１４４μｍｏｌ）を氷浴中ｍ−ｃｒｅｓｏｌ存
在下、ＭＳＡ（３，０肩ｔ）で６０分間、さらに室温で
６０分間処理し、ｎ−へキサンを加える。生成する沈殿
物をエーテルで洗浄後、２Ｎ−ＡｃＯＨ（１５ｇ／）に
溶かしｒ　　Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＣＧ−４Ｂ（酢酸型
、約２Ｐ）を加え室温で３０分間撹拌し、ろ通抜ろ液を
凍結乾燥する。得られる粉末を、　　ｎ−ＢｕＯＨ−Ａ
ｃＯＨ−Ｈ，Ｏ（４：Ｃ５Ｖ／Ｖ）の−Ｌ層を溶出液と
する５ｅｐｈａｄｅｘＧ−１０（３，ＯＸ　５８ｚ　：
下層で予め置換している）での分配クロマトグラフィー
によって精製する。目的物を含む分画（２７５ｎｍで溶
出液をモニターする）を集め、減圧上溶媒を留去し残渣
を少量の水に溶かしたのち、凍結乾燥する。

白色不定形粉末としてＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｍｅｔ■）−Ｇ
ｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ　−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−０）−１（
１）を得る。収率７８．０％。

〔α］’；＋７．３°（ｉｎ　２ＮＡｃＯＨ）。６Ｎ−
Ｈ（Ｊ’加水分解後のアミノ酸分析値（モル比）　：　
Ｔｙｒ　０．９４Ｍｅｔ　０．９２。

Ｇｌｙ　１．０３　、Ｐｈｅ２．００．　Ｌｅｕ　１．
００．　Ａｒｇｌ、０１　（Ｐｈｅの回収率：８０％）
。

元素分析’　Ｃ１１ｉＨ１！Ｉ　Ｎｌｌｌ０Ｉ’、Ｓ−
ＣＨｌ、　Ｃ００ｆ（−２５Ｈ２Ｏとして（Ｃ１ｔｌ（
ｌ　　　（Ｎｌ 理論値：　５４．６８　６．９８　１３．２９測定値：
　５４．６４　６．９０　１３．２３実施例１６ 実施例６で得たＺ　（ＯＭｅ　）−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｍｅｔ
ｆＯｌ−ｃｘｙ　ＮＨＮＨ７（１，２ｍｍｏ　ｌ　）　
　とトリプタミン（その塩酸塩から調製）をアシド゛法
により縮合させ。

得られるＺ　（ＯＭｅ　）−Ｔｙｒ　−Ｄ−Ｍｅｔ（０
１Ｇｌｒ−ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅをＭｅＯＨと酢酸エチ
ルからの再結晶で精製する。

収率７７．０％、融点１８０−１８１°Ｃ，（α）”；
＋３．０°（ｉｎＤＭＦ）。

元素分析：Ｃ１５Ｈ４ＩＮ５０，１Ｓ−Ｃ２Ｏとして（
Ｃ１（Ｈｌ（Ｎｌ 理論値：　５９．２２　６．１１　９．８７測定値：　
５９．３４　５．８５　９．７８実施例１７ Ｚ　（ＯＭｅ　）−Ｔｙｒ　−Ｄ−Ｍｅｔ（０１−Ｇｌ
ｙ　−ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ（０，２９ｍｍｏｌ　）を
アニソール（１０ｅｑ）−エタンジチオール（２Ｏｅｑ
）存在下、　ＴＦＡ（１１＋１／）で水浴中２時間処理
い生成物を５ｅｐａｄｅｘ　ｃ−１０での分配クロマト
グラフィー（実施例１４に準する）によって精製し、白
色不定形粉末としてＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｍｅｔに）−Ｇｌ
ｙ−ｔｒｙｐｔａｍｉ　ｎｅを得る。収率４７．０％。

［ａ］’ｏ　＋　７７−０°（ｉｎ　０．ｌＮＡｃ０Ｈ
）。６Ｎ−ＨＣｌ加水分解後のアミノ酸分析値（モル比
）　：　Ｔｙｒ０．９６　。

Ｍｅｔ　０．９９、Ｇｌｙ　１．００　（Ｇｌｙの回収
率：９２．０％）。

元素分析値：Ｃ２８ルア　Ｎｓ　Ｏ５Ｓ　’　ＣＨ３Ｃ
Ｏ０Ｈ”　Ｃ２Ｏとしてｆｃｌ　　　　（Ｈ）　　　　
（Ｎｌ 理論値：　５５．５１　６．４９　１１．５６測定値：
　５５，８９　６．３２　１１．７０以りにより特許請
求の範囲で述べた３種類の合成ペプタイドは全て新しい
化合物である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記のアミノ酸配列を有する３種類（ I 、II、III）の
   合成ペプタイド。 Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）−Ｇｌｙ−Ｘ I ：Ｘ＝
   Ｐｈｅ−Ｍｅｔ（Ｏ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｖａ１−ＮＨ
   ＿２II：Ｘ＝Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＯＨI
   II：Ｘ＝ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ なお、これらの合成ペプタイドの各種物理 化学的恒数は次のごとくである。 （１）性状； I 、II、IIIとも白色不定形粉末（２）元
   素分析値：〔Ｉ〕Ｃ＿４＿７Ｈ＿７＿５Ｎ＿１＿５Ｏ＿
   １＿１Ｓ＿２・３ＣＨ＿３ＣＯＯＨ・２Ｈ＿２Ｏとして 測定値：Ｃ、４８．５５；Ｈ、７．０３； Ｎ、１６．０１。 〔II〕Ｃ＿４＿６Ｈ＿６＿４Ｎ＿１＿０Ｏ＿１＿０Ｓ・
   ＣＨ＿３ＣＯＯＨ・２．５Ｈ＿２Ｏとして 測定値：Ｃ、５４．６４、Ｈ、６．９０； Ｎ、１３．２３。 〔II〕Ｃ＿２＿８Ｈ＿３＿３Ｎ＿５Ｏ＿５Ｓ・ＣＨ＿３
   ＣＯＯＨ・Ｈ＿２Ｏとして 測定値：Ｃ、５５．８９；Ｈ、６．３２； Ｎ、１１．７０。 （註）：結晶水は乾燥条件により若干変動することがあ
   る。 比旋光度： I 　〔α〕＾３＾０＿Ｄ＋４．７°（Ｃ＝
   ０．４、Ｈ＿２Ｏ）II　〔α〕＾１＾８＿Ｄ＋７．３°
   （Ｃ＝０．４．２ＮＡｃＯＨ）III　〔α〕＾１＾８＿
   Ｄ＋７７．０°（Ｃ＝０．４、０．１ＮＡｃＯＨ）６Ｎ
   −ＨＣｌ加水分解後のアミノ酸分析値（モル比）： I
   ：Ｔｙｒ０．９７、Ｍｅｔ１．６７、Ｇｌｙ１．００、
   Ｐｈｅ１．０２、Ａｒｇ１．８８、Ｖａｌ０．８６。（
   Ｇｌｙの回収率：７３％）。 II：Ｔｙｒ０．９４、Ｍｅｔ０．９２、Ｇｌｙ１．０３
   、Ｐｈｅ２．００、Ｌｅｕ１．００、Ａｒｇ１．０１。 （Ｐｈｅの回収率：８０％）。 III：Ｔｙｒ０．９６、Ｍｅｔ０．９９、Ｇｌｙ１．０
   ０。 （Ｇｌｙの回収率：９２％）。