JPS63313786A - デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナントリジン類およびデカヒドロピロロ〔１，２−ｆ〕フェナントリジン類 - Google Patents

デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナントリジン類およびデカヒドロピロロ〔１，２−ｆ〕フェナントリジン類

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JPS63313786A
JPS63313786A JP63103726A JP10372688A JPS63313786A JP S63313786 A JPS63313786 A JP S63313786A JP 63103726 A JP63103726 A JP 63103726A JP 10372688 A JP10372688 A JP 10372688A JP S63313786 A JPS63313786 A JP S63313786A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 日の　　る技術分野 本発明は、デカヒドロ−ＩＨ−ピリド〔１，２−ｆ）フ
エナントリジン類およびデカヒドロピロロ［１，２−ｆ
）フエナントリジン類であって、人間を含む哺乳類のＣ
ＮＳ剤、特に鎮痛剤、精神安定剤および鎮吐剤、抗下痢
剤、鎮咳剤、利尿剤および緑内障の治療剤ならびにそれ
らのための中間体として有用な新規化合物に関する。
良股皮１ 最近多くの鎮痛剤が入手し得るにもかかわらず、新しい
改善された薬剤の開発が続けられているのは、副作用が
最小限で広範囲の痛みを抑制するのに有用な薬剤の欠如
を示すものである。もっとも普通使用される薬剤である
アスピリンは激しい痛みの抑制には何ら実際上の価値が
なく、種々の望ましからざる副作用を示すことが知られ
ている。
ｄ−プロポキシフェン、コディンおよびモルヒネのよう
なもっと強力な鎮痛剤は耽溺性の傾向がある。したがっ
て、改善され且つ強力な鎮痛剤を必要とすることは明ら
かである。特に癌化学療法を受ける患者における副作用
が最小である効力ある鎮吐剤も引き続き求められている
。
９−ツルー９−ベーターヒドロキシへキサヒドロカンナ
ビノールおよびその関連化合物はＷｉｌｓｏｎａｎｄ　
　Ｍａｙ、Ｊ　、Ｍｅｄ、Ｃｂｃ積、１７，４７５−４
７６（１９７４）；１８゜７００−７０３（１９７５）
に報告されている。癌化学療法を受けている患者におけ
るΔｇ−テトラヒドロカンナビノールの鎮吐活性は５ａ
ｌｌａｎ　　ｅｔ　　ａｌ　　ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄ　
Ｊ　、Ｍｅｄ、２９３，２９５（１９７５）に報告され
ている。
種々の５．６．６ａ、７．８．９．１０，１０ａ−オク
タヒドロ−９−（オキソ又はヒドロキシ）−１−ヒドロ
キシ−３−（アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキ
ル）−フエナントリジン誘導体が種々の医学上の特性、
特に鎮痛活性（すなわち）　Ｊ　ｏｈｎｓｏｎの米国特
許第４，２６０，７６４号）ならびに鎮吐活性（Ｊｏｈ
ｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｍｉｌｎｅの米国特許第４，２２８
，１６７号（１９８０年１１月１４日特許））を有する
ことが報告されている。
種々の１．２．３．４．４ａ、９．１０，１０ａ−オク
タヒドロ−３−（オキソ又はヒドロキシ）−５−ヒドロ
キシ−７−（アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキ
ル、アラルキル、アラルコキシ、アラルコキシアルキル
またはアリールオキシ）フェナンスシン類も鎮痛活性を
有することが報告されている（Ａｌｔｈｕｉｓらの米国
特許第４，１８８，４９５号（１９８０年１２月２日）
）。
種々の６　ａ、　７　、８　、９．１０，１０ａ−ヘキ
サヒドロ−９−アミノ−１−ヒドロキシ−３−アルキル
−６Ｈ−ベンゾ（Ｃ）クロメン誘導体は鎮痛剤、抗抑う
つ剤、抗不安剤、および血圧降下剤として有用であり（
Ｄ　ａｙらの米国特許第４，１５２，４５０号（１９７
９年５月１日））；一方、７　、８　、９．１０，１０
ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−３−アルキル−６
Ｈ１６ａＨ−ベンゾ〔Ｃ〕クロメン−９−オン誘導体は
鎮吐剤として報告され（Ａｒｃｈｅｒらの米国特許第４
．０８７，５４５号（１９７８年５月２日））、もっと
以前には抗抑うつ剤、鎮痛剤および抗不安剤としての特
性があることが報告されている（Ａ　ｒｃｈｅｒの米国
特許第３．９５３．６０３号（１９７６年４月２７日）
、第３，９４４，６７３号（１９７６年３月１６日）お
よび第３，９２８，５９８号（１９７５年１２月２３日
））。
Ｊ　ｏｈｎｓｏｎの米国特許第４，３０９，５４５号（
１９８２年１月５日）は５．６．６ａ、７．８．９．１
０，１０ａ−オクタヒト−４，− ロー９−アミノ−１−ヒドロキシ−３−（アルキル、ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、アラルキル、アラルコ
キシ、アラルコキシアルキルまたはアリールオキシアル
キル）フエナントリジン誘導体がＣＮＳ活性を有し、特
に鎮痛剤および鎮吐剤として有用であることを開示して
いる。
同時に出願された係属中の米国特許出願（出願人の整理
番号ｐ　、ｃ　、６５０５）は種々の１．２，３，４゜
４　ａ、　９．１０，１０ａ−オクタヒドロ−９−（置
換）−８−ヒドロキシ−６−（アルキル、アルコキシ、
アルコキシアルキル、アラルキル、アラルコキシ、アラ
ルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキル）−７
エナントレン、２．３．３ａ、４．５．９ｂ　−ヘキサ
ヒドロ−５−（置換）−６−ヒドロキシ−８−（アルキ
ル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アラルキル、ア
ラルコキシ、アラルコキシアルキルまたはアリールオキ
シアルキル）シクロペンタ（ａ）ナフタレン、２．３．
４．４ａ、５．６−ヘキサヒドロ−６−（置換）−７−
ヒドロキシ−９−（アルキル、アルコキシ、アルコキシ
アルキル、アラルキル、アラルコキシ、アラルコキシア
ルキルまたはアリールオキシアルキル）−１Ｈ−ピリド
〔１゜２−ａ〕キノリンおよび１．２．３．３ａ、４．
５−へキサヒドロ−５−（置換）−６−ヒドロキシ−８
−（アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アラ
ルキル、アラルコキシ、アラルコキシアルキルまたはア
リールオキシアルキル）−ピロロ〔１゜２−ａ〕キノリ
ン誘導体も同様のＣＮＳ活性を有している。ここで使用
される命名法はＲｉｇａｕｄｙａｎｄ　　Ｋｌｅｓｎｅ
ｙ、１．Ｕ、Ｐ、Ａ、Ｃ，Ｎｏｍｅｎｄａｔｕｒｅｏｆ
Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−１９７７Ｅｄ
ｉｔｉｏｎ、Ｐｅｒ＋ｍａｎｇｏｎＰｒｅｓｓ、Ｎｅｗ
　Ｙｏｒｋにもとづいており、絶対立体配置を示すため
にＲおよびＳを使用し、相対的立体配置を示すためにＲ
＊およびＳ　を使用している。点線および実線の結合を
有する式は、一般に、特に断わりない限り相対的立体配
置を示すものとする。
光思ｆｉｌＬ 薬学上の有用性を有する本発明の化合物は式％式％） あり、ｐは１または２であるか、ｎとｐの合計は３未満
であり：ＡはＯＨ、Ｎ　Ｈ２または（Ｃ＋　　Ｃｓ）ア
ルカノイルアミノであり；ＲはＨ２（Ｃ＋　　Ｃｓ）ア
ルカノイルまたはベンゾイルであり；２は（Ｃ５−Ｃ１
３）アルキル、（Ｃｓ　　Ｃｌ　３）アルコキシ、（Ｃ
３−ＣＩ４）フェニルアルキルまたは（ＣｓＣ，＋４）
フェニルアルコキシであり、ここでフェニル基はクロル
またはフルオルで置換されていてもよい。）の化合物お
よびその医薬として適当な塩　（ただし、位ｆｉａおよ
びｂの水素がトランスの関係にある）である。
本明細書においてカッコ内の炭素原子数の範囲−ｄす は各々次に続く基全体の炭素数の範囲を表わすものであ
る。たとえば、（Ｃ，＋−Ｃｓ）アルカノイルはＨＣＯ
−ないしＣ４Ｈｓ　ＣＯ−を包含し、（Ｃ５−ＣＩ４）
フェニルアルキルは（ＣａＨＳ）Ｃ３Ｈａ−ないしくＣ
５Ｈｓ）ＣａＨ＋ｓ−を包含する。
本発明の化合物の位置番号および環系は次のとおりであ
る： 本発明の下記式（■）および（ＩＸ＞の化合物は次のよ
うに命名される； ０ｌ− ｐ＝１：　　１，２，３．３ａＳ　　、３ｂＲ，４，５
，６゜７．７ａ−デカヒドロ−６−（アミン又はＡ−置
換基）−８−（ＯＲ−置換基）−１（＋−（Ｚ−置換基
）−ピロロ［１，２−ｆ］フエナントリジン；ｐ＝２：
　　２，３，４，４ａＳ　　、４ｂＲ，５，６，７゜８
．８ａ−デカヒドロ−７−（アミノ又はＡ′−置換基）
−９−（ＯＲ−置換基）−１１−（Ｚ−置換基）−ＩＨ
−ピリドＣ１，２−ｆ）フエナントリジン；および 上式中ｐ、　Ｒおよび２は前記定義のとおりであり；Ａ
′は０Ｈ５（Ｃ＋　−Ｃｓ）フルカッイルオキシ、ＮＨ
２、（ＣＩＣ５）フルカッイルアミノまたは（ｃ。
−〇、）アルカンスルボンアミドである。
式（■）および（ｆｆ）の化合物は３ａＳ＊、３ｂＲ”
／４ａＳ”　、４ｂＲ”　、すなわち３ａ、３ｂ／４ａ
、４ｂ）ランスとして特定される相対立体化学を有する
。
さらにこれらの中で好適な相対的立体配置は３ｂＲ”、
７ａＲ”　／４ｂＲ’　、８ａＲ、すなわち３ｂ。
７ａ／４ｂ、８ａ−トランスである。置換基Ａ、Ａ”ま
たはＡ”を有するこれらの化合物群のうち、該置換基は
エカトリアル（６Ｒ＊／７Ｒ＊）、すなわち７ａ／８ｍ
−水素とは分子の反対側に位置するのが好ましい。光学
活性である相当する化合物について、同じく相対的立体
配置を考えてみると、もっとも好ましい化合物は７ａＲ
／８ａＲ配置、たとえば すなわちｐが２のとき２，３，４，４ａＳ、４ｂＲ，５
゜６．７Ｒ，８，８ａＲ−デカヒトＤ−７−（Ａ−置換
基）−９−（ＯＲ−置換基）−１１−（Ｚ−置換基）−
１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ）フエナントリジンと命名さ
れるものである。
すべての場合、Ｚの好適基は５−フェニル−２−ペンチ
ルオキシ；５−フェニル−２Ｒ−ペンチルオキシ、すな
わち である。Ｒの好適基はアセチルであり、Ａの好適基はヒ
ドロキシである。−好適幕僚は２である。
本発明の化合物はＹがＣ−０の相当する化合物の水素化
はう素ナトリウムによる還元によって製造される。この
化合物のフェノール性基はアシル基によって保護されて
いること、すなわちＲが水素以外のものが好ましい。こ
の還元は一般に低級アルカノール（たとえばメタノール
、エタノール、インプロパツール）中で温度範囲一１５
６〜３５℃、溶媒がエタノールのときは、好ましくは一
５〜１５℃、溶媒がメタノールのときは好ましくは一３
５℃以下で少なくとも１当量の水素化はう素ナトリウム
によって行われる。反応時間は臨界的ではない。
たとえばエタノール中の出発化合物濃度が１％のときは
、かなり過剰の水素化合物によって反応は０℃で１０分
以内に完了する。
本発明の化合物の前駆体ケトンの還元反応は貴金属触媒
による水素添加によって行なわれる。圧力は臨界的では
ないが、装置にかかるコストから見て、大気圧ないし約
７１ｇ／ｃｍ２の圧力が好ましい。
温度は同様に臨界的ではなく、０〜５０℃の範囲が好適
で、室温がコストの点で最も好ましい。溶媒も臨界的で
はなく、反応体、生成物あるいは試薬と反応して収呈を
有意に低下させない、すなわち反応不活性溶媒ならばい
かなるものでもよい。特に低級アルコール類はこの目的
に適している。貴金属触媒は担持されないタイプのもの
（たとえば白金ブラック、Ｐ’ｔＯ２、ＰｄＣｌ２、Ｒ
ｈＣｌ、）、あるいは担持されたタイプのもの（たとえ
ばＲｈ／Ｃ１Ｐ　ｄ／　Ｂ　ａＳ　Ｏ４）である。もっ
とも好ましい触媒はＰｄ／Ｃ１通常１〜１０重量％のＰ
ｄである。水素添加反応は実質的に１当量が消費される
まで行われる。出発化合物がベンジル基を有する（式■
においてＹはＣ＝Ｏとした場合の化合物）化合物に２当
量の水素をこれらの条件下に消費させることによって、
ＡがヒドロキシでありＲが水素である式（ＩＩ）のアル
コール性化合物が直接に形成される。
また、本発明の水素化物あるいは触媒による水素添加反
応によって、両方の異性体アルコールが生成されるが、
特に好適水添条件下にはエカトリアルアルコールが主と
して生成する。Ａがヒドロキシである本発明の化合物は
部分式（ＸＶＩ）の相当する化合物を水素添加すること
によって製造される。これは二重結合、ケトン基および
、もし存在するならば、ベンジル基を一段階で還元する
ことにより達成される。ケトンの水添について実質的に
２当量（ベンジル基も存在し還元されるならば３当量）
の水素が消費される。３ｂ、７ａ／４ｂ、８ａ−シスま
たは６／７−アクシヤルアルコール化合物はこれらの条
件下、特に好適触媒（Ｐｄ／Ｃ）が使用されたときはほ
とんど生成しない。
さらにもう一つの合成法においては、式（ＩＩ　）（Ｒ
は水素）のフェノールは相当する式（ＩＭ＞のベンジル
エーテルの水添分解によって得られる。いづれかに存在
する場合は、上記ラクタムの還元に使用された条件下に
還元して脱離されよう。適当な条件は高温（４５−８５
℃）においてテトラヒドロフランまたはジメトキシエタ
ンのような高沸点エーテル中で過剰の水素化リチウムア
ルミニウムを使用することである。該混合物の還流温度
の方が上のときは加圧容器を使用する。この反応のため
にはテトラヒドロフランを還流するのが適している。
所望ならば、式（■）（式中Ａ′はヒドロキシ）のアル
コールはアシル化されて、相当する式（■）（式中Ａは
（ＣＩ−Ｃ５）アルカノイルオキシ）の化合物を得た。
アルコールが遊離のフェノール性基を有するときは、フ
ェノール性基もこれらの条件下にアシル化され、各アシ
ル化剤および塩基の少なくとも２当量を使用する必要が
あり、ビス−（ＣＩ−０５）アルカノエートを得る。フ
ェノール性アシル基は、所望ならば、無水の炭酸カリウ
ムの存在下にメタノール中で低温（−１５〜１５℃）で
加溶媒分解素である式（ｎ）の化合物を得る。別法とし
ては、式（■）（ここでＡ′は（ＣＩ　　Ｃｓ）アルカ
ノイルオキシである）の化合物を上述の条件下に水添分
解することによって上記と同じ化合物が得られる。
−１）′＋′ 所望ならば、式（■）（式中Ａは（Ｃ，−Ｃ５）アルカ
ノイルオキシであり、Ｒは水素である）の化合物は上述
のアシル化方法によってさらにアシル化されてＡが（Ｃ
、−ＣＳ）アルカノイルオキシであり、Ｒが水素以外で
ある式（Ｉｆ）の相当する化合物を生成する。この合成
経路は混成エステルの製造に特に価値がある。
Ａが（Ｃ＋　−ＣＳ）アルカノイルアミノまたは（ＣＩ
−Ｃ１）アルカンスルホンアミドである式（Ｉｔ）の化
合物は式（■）の相当する化合物のアシル化によって製
造される。ヒドロキシ化合物のアシル化のための上記反
応条件はこの目的のために使用できる。
出発化合物（■）においてＲがＨのときは、フェノール
性ヒドロキシ基もアシル化される。所望ならば、フェノ
ール性アシル基もビスエステルのために上述の選択的加
水分解によって脱離される。別法としては、Ａがアミノ
であり、Ｒが水素である式（ＩＩ）の化合物は１当量以
下のアシル化剤（たとえばイソブチルクロリド、無水酢
酸、エタンスルホニルクロリド）のみ使用し、他に何ら
塩基を使用せずにアミン官能基を選択的にアシル化する
。
Ａ′がアミノである式（ｆｆ）の化合物も本明細書に記
載の種々の方法によって同じくアシル化される。
別法として上述の条件および好適条件下によってこの化
合物を実質的に１当量の水素消費で水添分解するとＡが
（ＣＩ　　Ｃｓ）アルカノイルアミノまたは（ｃ　ｌ−
Ｃ４）アルカンスルホンアミノであり、ＲがＨである式
（Ｉｔ）の化合物が得られる。
所望ならば、最後の化合物を上述の方法によってフェノ
ール性ヒドロキシ基をアシル化してＡが（ＣＩ　　Ｃｓ
）アルカノイルアミノあるいは（ＣＩ−Ｃ４）アルカン
スルホンアミドでありＲが水素以外である式（ＩＩ）の
相当する化合物を得る。
式（■）の先駆体アミンの合成のために多くの方法が利
用できる。１つの方法は、特にフェノール性アシル基を
すでに有する化合物について、あるいは所望の化合物が
アクシャルアミンである場合特に好適であって、部分式 ＮＯＨ の相当するオキシムを上述と同一の水添条件下に接触水
添することであって、この場合本質的に２当量の水素を
消費する。必要とされるオキシムは化学分野で周知の条
件下に部分式（ＸＶＩ）の相当するケトンが得られる。
たとえば、ケトンとヒドロキシルアミン塩酸塩との反応
はピリジンのような過剰の三級アミン中で、任意には反
応不活性溶媒（たとえば低級アルカノール）の存在下に
行われる。
温度は臨界的でなく（たとえば２５−５０℃）、室温で
十分目的が達せられる。
別法として、式（■）のアミンが部分式の相当するメト
キシイミン類の水素化物による還元によって製造される
。比較的機しい条件がこの水素化物による還元には必要
であって、フェノール性ヒドロキシ基にアシル基が存在
する場合、通常該アシル基も還元により脱離されるであ
ろう。
十分適した方法としては、少なくとも１当量の水素化は
う素ナトリウムをテトラヒドロフラン中で上記メトキシ
イミノ化合物と、まず低温で、最後には還流温度で数時
間反応させる。上記メトキシイミンはヒドロキシルアミ
ンの代わりにメトキシアミンを使用することによって、
上記のオキシムについて述べた方法で製造される。
式（■）（Ｒは水素）のアミンおよび式（ＩＩ）（Ａは
（ＣＩ　　Ｃｓ）アルカノイルオキシ又は（ＣＩ−Ｃ，
）アルカンスルホンアミドであり、Ｒは水素である）の
アミドも、関連するアルコールおよびエステル類の脱ベ
ンジル化について上述した方法により、Ａ′がアミノ、
（ＣＩ　　Ｃｓ）アルカノイルオキシまたは（ＣＩ−Ｃ
４）アルカンスルホンアミドである式（［）の相当する
ベンジルエーテルの水添分解によって製造される。これ
らの先駆体はオキシムまたはメトキシイミン経由のベン
ジルケトン形式、上述の還元およびアシル化によって得
られる。
Ｒが水素である式（■）のアミンも式（ＸＩ）Ａ” の相当するアミンあるいは部分式（Ｘ■）の相当するメ
トキシイミン先駆体を水素化−リチウムアルミニウムに
よって還元することによって得られる。
この場合、少なくとも適当な当量の水素化リチウムアル
ミニウムを使用し、ヒドロキシラクタムの還元について
上述した条件下に還元する。
オキシムまたはメトキシイミンの還元を包含する上記す
べての方法において、主生成物はエカトリアルアミンで
ある。
下記合成系列は、相当する三環式ケトンから部分式０１
）の四環式α、β−不飽和ケトンのすべさ２０− ての製造について本質的に共通している。
これらの転換に使用される典型的な条件は後述の実験セ
クションに記述されている。この合成系列に使用される
典型的三環式ケトンは下記のとおりである。
三環式窒素同族体の場合、この反応工程によって４　ａ
、４　ｂ水素がトランス、すなわち４ｂ、５−結合が中
央の環に対してシュードエカトリアルである四環式化合
物が得られる。フェノール性ヒドロキシ基がベンジルま
たはアシル基によって置換されるとき（Ｒは上述のとお
りであり、水素以外である）、この基は上述のおよび下
記の実施例に記載された方法によって反応工程の最後に
導入されるのが好ましい。Ｚがアルコキシまたはアラル
コキシ以外であるとき、この基は一般に反応工程の初め
に導入されよう、２がアルコキシまたはアラルコキシで
ある場合、該基は一般にフェノール性基およびアルキル
またはアラルキルメシレートあるいはハライドを出発化
合物として一般に少なくとも１当量の塩基の存在下に形
成される。このアルキル化は当該反応工程のいかなる段
階でも行われるが、他のフェノール性基のアシル化また
はベンジル化の前に行われる。しかしこの反応工程を開
始する前に完全なＺ基を適所に置くことが好ましい。
９Ｑ− 三環式窒素同族体は３−オメガ−ジハロ酸およびジ置換
から製造するのが便利である：たとえば（式中Ｉｌｌ、
　Ｒ＋およびＺ２は上記定義のとおりである）続いて環
化、脱ベンジル化または脱メチル化（Ｚ２がアルコキシ
誘導体である場合脱アルキル化により達成される）およ
びＺがアルコキシ誘導体である場合アルキル化を行って
、式 のピロロ／ピリドＣ１，２−ａ）キノリノンを生成する
。
本発明の合成方法の出発化合物として必要とされるアニ
リン類、芳香族ハライドあるいは芳香族アルデヒドの多
くは市販されるか、その合成法が文献上に報告されてい
る。入手できないときは本発明の合成方法に必要なアニ
リンはジョンソン（Ｊｏ１＋ｎ５ｏｎ）の米国特許第４
，２６０，７６４号にすでに開示されている方法によっ
て製造される。該アニリンはＢｉｇｅｌｏｕ＋、Ｏｒｇ
ａｎｉｅ　５ｙｎｔｂｅｓｅｓ　Ｉ　、ｐｐ、　１３５
−１３７（１９４１）に示された方法によって相当する
芳香族プロミドおよびクロリドに転化され、マグネシウ
ムと反応して必要なグリニヤール試薬を提供する。必要
なアルデヒドの合成のために種々の方Ｚ４− 法が利用できるが、ジョンソンのアニリンからも広く入
手できる。上記アニリンはＣ１ａｒｋｅ　ａｎｄＲｅａ
ｄ、Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ　Ｉ　、ｐ５
１４−５１６（１９４１）の方法によって相当するニト
リルに転化される。
該ニトリルはステフェン（Ｓ　ｔｅｐｈｅｎ）還元に付
して直接アルデヒドを生成する。別法として、ニトリル
を加水分解して酸として、次いで酸クロリドに転化し、
ロゼムンド還元の条件下に水素添加する。
酸クロリドはＷｏｌｆｒａｍ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ａｍ
、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。
６８、ｐ１４５５−１５４６の方法でチオールエステル
に転化し、アルデヒドに脱硫することもできる。別法と
しては、アルデヒドは相当するベンジルアルデヒドをＫ
ｏｒｎｂｌｕｍ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ　、Ａｍ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、８１゜１）４１１３−４１１４の方法でジメ
チルスルホキシド中で酸化することによって得られる。
ベンジルプロミドは、Ａｌｔｈｕｉｓ等の米国特許第４
，１８８，４９５号に示された方法によって製造される
。アルデヒドは芳香族グリニヤール試薬とオルト蟻酸エ
チルとの反応によって得ることもできる。
２が（Ｃ＋　　Ｃ＋　３＞アルコキシ、または（Ｃ，＝
Ｃ，、）フェニルアルコキシ（クロルまたはフルオルで
任意に置換されたフェニル基）であるとき、必要なハラ
イドまたはメシレートが市販されていない時は、化学分
野で標準的な条件を使用して相当するアルコールから容
易に得られる。一方これらのアルコールは市販され、あ
るいは文献上の方法によって製造できる。たとえば第一
級アルコールはアルデヒド、酸またはエステルの水素化
物の還元によって一人手でき、一方第二級アルコールは
ケトンの水素化物による還元によって入手できる。すべ
てのアルコールはオレフィンの水素化あるいはエポキシ
ドとグリニヤール試薬との反応によって入手できる。さ
らに側鎖の導入に適した多くのハロゲン化物はオレフィ
ンの直接ハロゲン化あるいはオレフィンへのハロゲン化
水素の付加によって得られる。
本発明の化合物のうちの一つの化合物の光学活性体が望
ましいときは、化学分野に周知の方法によって光学活性
アミン／酸と酸性／塩基性中間体または最終生成物とか
らジアステレオマー塩を形成し、分離することによって
分割が達成される。
別法としては、アルコール中間体がジアステレオマーエ
ステル、たとえばヘミフタレートエステルの光学活性ア
ミン塩の形成によって分割されるかあるいは光学活性試
薬の使用によって直接形成される。しかし、望ましくな
い物質の不必要な処理を避けるために、分割は工程の早
い段階で行うのが望ましい。
１吸へ肱」 本発明の化合物の鎮痛特性は、マウステイルフリック法
のような熱侵害受容刺激、マウスのフェニルベンゾキノ
ンによるもだえの抑制効果の測定のような化学侵害受容
刺激を使用する試験によって判定される。これらの試験
および他の試験は下記のとおりである。
使用した方法はＷ　ｏ　ｏ　Ｉ　ｆ　ｅおよびＭａｃ　
Ｄｏｎａｌｄ［：Ｊ　。
Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、願、Ｔｈｅｒ、、８０，３００
−３０７（１９４４）　：］に従って改変された。厚さ
１八インチのアルミニラ−Ｚ’／− ムプレート上でマウスの足に制御された加熱刺激を与え
た。このプレートの下に２５０Ｗの反射型赤外線加熱灯
を置いた。アルミニウムプレート表面上のサーミスター
に接続した温度調節器は、加熱灯が５７℃の定温を維持
するようにプログラムする。
各マウスをホットプレート上に置いたガラス円筒（直径
６１７２インチ）に入れ、動物の足がプレートに触れた
時点で計時を開始する。マウスを被験化合物で処理した
０、５時間後および２時間後に、一方または両方の後足
の最初の“フリツキング（ひよいひよいと動かす）“運
動につき、またはこのような運動がなく１０秒間経過す
るまで観察する。モルフインはＭ　Ｐ　Ｅ　ｓ。−４〜
５．６肩ｇ／ｋｇ（皮下）を有する。
ｂ）　マウスの尾のフリック鎮　試験 マウスの尾のフリック（尾をぴくりと動かす反応）試験
はＤ　’　Ａ　＋＊ｏｕｒおよびＳｍ１ｔｈ［Ｊ　、Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ。
Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、、７２７４−７９（１９４１））に
従って改変され、尾に与えられた制御された高い熱を用
いた。各マウスをぴったり合う寸法の金属円筒に入れ、
尾を一２８＝ 一端から突き出させた。隠閉された加熱打上に尾が乗る
ようにこの円筒を配置した。試験開始時に、加熱灯をお
おうアルミニウム製遮光板を引き降ろし、光線がスリッ
トを通過して尾の末端に集束するようにする。同時にタ
イマーを動かす。尾の突発的なフリックの潜伏時間を確
認する。未処理のマウスは普通は加熱灯に暴露したのち
３〜４秒以内に反応する。保護するための終末点は１０
秒である。各マウスをモルフインおよび被験化合物で処
理した０、５時間後および２時間後に試験した。モルフ
インはＭ　Ｐ　Ｅ　５ｏ＝３．２〜５．６Ｉ！！？／　
ｋｇ（皮下）を有する。
Ｃ）　３張ＩＬ この方法はＢ　ｅｎｂａｓｓｅｔらにより開発された逃
避反応法（Ａｒｃｈ、ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ
、、１２２，４３４（１９５９））の変法である。Ｃｈ
ａｒｌｅｓ　Ｒ１ｖｅｒ　ＣＤ　−１系の雄白子マウス
（１９〜２１ｇ）の体重を測り、同定のため印をつけた
。各薬剤処理群において５匹の動物を正常な状態で用い
、各動物をそれ自体の対照とした。一般的なスクリーニ
ングの目的て新規な被験薬をまず５６ｗｇ／ｋｇの用量
で腹腔内または皮下に投与した（１０ｄ！／Ａ９の容量
て投与）。薬剤処理前、ならびに投与の０．５時間後お
よび２時間後に各動物を円筒に入れた。各円筒は適切な
通気が行なわれるための孔を有し、球状のナイロン栓に
よって閉鎖され、これを通して動物の尾を突き出させる
。
この円筒を直立位に保ち、尾を定温水浴（５６℃）に完
全に浸漬する。各実験の終末点は、モーターの応答に連
結させた、尾の強い引っ張りまたはぴくりという動きで
ある。若干の例では薬剤投与後に終末点がより不活発な
ものとなる場合がある。過度の組織損傷を防ぐため、１
０秒以内に実験を終了し、尾を水浴から出す。応答の潜
伏時間を秒で記録する（０．５秒単位で）。スクリーニ
ング被験薬剤と同時に、対照（賦形剤）および効力既知
の標品につき試験した。試験時間２時間目に被験薬剤の
活性が基準線の値に戻らなかった場合、応答の潜伏時間
を４時間目および６時間目に測定する。試験日の終りに
活性がなお認められる場合、２４４時間目最終測定を行
なう。
壱的侵−μ？′？１１　　を　いる＝験Ｃａｒｗｏｒｔ
ｈ　Ｆａｒｍｓ　ＣＦ−１系マウス５匹の群を食塩、モ
ルフイン、コディンまたは被験化合物で皮下または経口
的に予備処理した。２０分後（皮下処理の場合）または
５０分後（経口投与の場合）に、腹部収縮を生じること
が知られている刺激薬にフェニルベンゾキノンの腹腔内
注射により各群を処理する。刺激薬を注射したのち最初
の５分間のもだえ（苦痛）の存否につきマウスを５分間
観察する。
もだえを遮断するについての薬物前処理のＭＰＥ５゜を
確認した。
Ｈａｆｆｎｅｒの方法〔旦］且りシ！す１至Ｉｌｅ　Ｐ
工虹見邦−８ｃｌｏｎｅｒｚｓｔｉｌｌｅｎｄｅｒ、Ｄ
ｅｕｔｃｈ　Ｍｅｄ、Ｗｓｃｈｒ、、５５゜７３１−７
３２（１９２９）　）の変法を用いて、尾をつねる刺激
により誘発される活動的な攻撃応答に対する被験化合物
の効果を確認する。Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ（Ｓｐ
ｒａｇｕｅ−Ｄａｕ＋１ｅｙ）ＣＤ系の謹白子ラット（
５０〜２−６Ｏを用いる。薬剤処理前、さらに処理の０
．５，１゜２および３時間後にＪｏｈｎｓ　Ｈｏｐｋｉ
ｎｓの２．５インチ“′プルドッグ“クランプでラット
の尾のつけ根を締めつける。各試験の終末点は、不快な
刺激に向けられる明らかな攻撃およびかみつき行動であ
り、攻撃の潜伏時間を秒で記録する。攻撃が起こらない
場合は３０秒でクランプをはずし、応答の潜伏時間を３
０秒と記録する。
痛みの域値を測定するためＴｅｎｅｎのフリフチ−ジャ
ンプ法〔ＰＪＬ曲Ａ辺すμｎａ−Ｑ至ｂ工ｉａり１２，
２７８−２８５（１９６８）　）の変法を用いた。ＣＩ
＋ａｒｌｅｓ　Ｒ１ｖｅｒ（Ｓ　ｐｒａｇｕｅ　−Ｄ　
ａｗｌｅｙ）　ＣＤ系の謹白子ラット（１７５〜２００
ｇ）を用いた。薬剤投与前に各ラットの両足を２０％グ
リセロール／食塩溶液に浸した。次いで動物を室内に入
れ、３０秒間隔で強さを増しながら施される一連の１秒
間ショックが足に与えられた。
それらの強さは０．２６．０．３９．０．５２．０．７
８．１．０５．１．３１．１．５８．１．８６．２，１
３．２．４２．２．７２および３．０４ｍＡである。各
動物の行動を、ショック襲撃時の（ａ）フリンチ（たじ
ろぎ）、（ｂ）ちゅうちゅう鳴く、および（ｃ）ジャン
プもしくは前方への突進の呈示につき評価する。薬剤投
与直前、ならびに投与の０．５，２．４および２４時間
後に各ラットに漸増する一連のショックを一回与える。
上記試験の結果は％可能最大効力（％ＭＰＥ）として記
録された。各群の％ＭＰＦ、を標品の％ＭＰＥおよび薬
剤投与前対照値と統計学的に比較した。
％ＭＰＥは次式により算出された。
カットオフ時間一対照時間 本発明化合物は、経口または非経口投与による鎮痛薬と
して用いる場合、組成物の形態で投与することが便利で
ある。このような組成物は、選定された投与経路および
標準的な薬学上の実施に基づいて選択された薬学的担体
を含有する。たとえばこれらはデンプン、乳糖、一定の
型の粘土などの賦形剤を含有する錠剤、丸薬、散剤また
は顆粒の形で投与することがてきる。これらと同しかま
たはこれらに相当する賦形剤との混合物としてカプセル
の形で本発明化合物を投与することもできる。また場合
により芳香剤および着色剤を含有する経口用の懸濁液、
溶液、乳剤、シロップおよびエリキシル剤の形でこれら
を投与することもできる。本発明の治療剤を経口投与す
るためには、約０．０１〜約１００ｚｙを含有する錠剤
またはカプセルが大部分の投与に適している。
医師が各患者に最適と思われる用量を決定するであろう
。これは、その患者の年令、体重および応答、ならびに
投与経路に応じて変わるであろう。
しかし一般に第１回の鎮痛用量は、成人の場合１回投与
または分割投与において１日当たり約０．０１〜５００
Ｂの範囲であってよい。多くの場合、１日１００Ｂを越
える必要はない。好ましい経口用量の範囲は０，０１〜
約３００ｐｇ／日であり、より好ましい用量は０．１０
〜約５０１１ｇ／日である。好ましい非経口用量は０．
０１〜１０１００ａ日であり、より好ましい範囲は０，
０１〜２０ｙｘｇ／日である。
緑内障の治療のためにこれらの化合物を使用するのは眼
内圧を低下させる能力にもとづく。眼内圧に対する効果
は犬に対する試験によって測定される。被験薬は溶液の
形で犬に点眼するか、あるいは種々の間隔で全身的に投
与し、その後テトラカイン塩酸塩（１八％液）を２滴点
眼して眼に麻酔をかける。この局所麻酔から数分後、眼
内圧はショップ（Ｓ□ｈｉｏｔｚ）の機械的トノメータ
−で測定し、フルオレセイン色素を投与後、ホルベッグ
（Ｈｅｌｂｅｒｇ）の手動トノメータ−で測定する。被
験薬は下記の如き溶液として使用するのが便利である：
被験薬（１ｊＩｙ）、エタノール（０，０５ｚｆ）、ト
ウイーン８０（ソルビタンモノオレエートのポリオキシ
アルキレン誘導体、プラウエア州つイルミントン１９８
９９のアトラス・パウダー社（Ａｔｌａｓ　Ｐｏｕ＋ｄ
ｅｒＣｏ、）より市販、５０Ｂ＞に生理塩水を加えて１
１としたもの。あるいは各成分の量を１０ｒｇ、０．１
０ｚＺ、１００ｙおよび１１１１としてもっとも濃い溶
液としてもよい。他に本発明の化合物をＥ　ｌ５ｏｈｌ
ｙ　ｅｔ　ａｌ、。
Ｊ　、ＣＩｉｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２１　、ｐｐ４
７２Ｓ−４７８Ｓ　（１９８１）の方法によって正常ウ
サギの眼内圧を低下させる能力について試験する。人間
に使用するためには、０、ＯＩＢ／ｐｇないし１０ｚｇ
／ｐｇの薬物濃度が有用である。
利尿剤としての該化合物の活性はＬｉｐｓｃｈｉｔｚ　
ｅｔａｌ　、　、　Ｊ　、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ　、
　、７９’、　９７（１９４３）の方法によりてラット
を実験動物として使用して測定した。この用途のための
投与量範囲は鎮痛剤として使用することに関して上述し
た範囲と同一である。
本発明の化合物の鎮吐特性はＰ　？ｏｃ、　Ｓ　ｏｅ、
Ｅｘｐｔｌ　。
Ｂｉｏｌ、ａｎｄ　Ｍｅｄ、、１６０，４３７−４４０
（１９７９）に記載された方法により非麻酔、非拘束の
ネコにおいて測定される。この用途のための投与範囲も
鎮痛剤としての用途について上述したものと同一である
。
本発明は鎮痛剤および上述のその他の用途に適した剤形
の医薬組成物をも提供する。剤形は特定の用途に有効な
日用量を達成するために前述のとおりに１回でも多数回
でも投与できる。
上記化合物は経口または非経口投与のために固体または
液体の形で投与のために処分できる。本発明の化合物を
含有するカプセルは１重量部の薬物を９重量部のでんぷ
ん、乳糖等の希釈剤と混合し、次いで混合物を圧縮ゼラ
チンカプセルに充填して各カプセルが１００部の混合物
を含有するようにする。同じ化合物を含有する錠剤は薬
物とでんぷん、結合剤および滑剤のような打錠に使用す
る標準的成分との適当な混合物を作り、各錠剤が０．０
１〜１００ＩｆｆＩの薬物を含有するようにする。
これらの薬物、特にＡがヒドロキシであるものの懸濁液
および溶液は、一般に薬物の安定性の問題（たとえば酸
化）あるいは貯蔵の間の薬物の懸濁液または溶液の問題
（たとえば沈澱）を防ぐために使用直前に調製される。
そのようなものに適した組成物は一般に乾燥固体組成物
であって、注射で投与のために復元される。
本発明は下記例によって説明される。しかし本発明はこ
れらの実施例の特定の内容に限定されないものである。
１より多くの不斉中心を有する化合物が特定されない絶
対立体配置または相対的立体配置の中心（たとえば５−
フェニル−２−ペンチル）を有するときは、生成物は通
常的１：１の比の２つのジアステレオマーあるいは２つ
のラセメートの混合物であることが当業者には理解され
よう。
光泗！と（施刺− １１ＪＬＬ３−オキソペブタンジオン酸ｏＩ＝エチルＯ
フーメチル 機械的攪拌器、温度計および１リツトルの添加ろう斗を
５リツトルの丸底フラスコに備えつけた。
一方添加ろう斗には、Ｎ２導入管、均一化手段および液
体試薬導入管が挿入された隔壁を設けた。
均一化手段はさらに直線の真空アダプターに管で連結さ
れ、このアダプターは上記添加ろう斗とフラスコとの間
に設けである。このフラスコにＮ２を充填し、次いで８
００＊１の無水テトラヒドロフラン（Ｔ　ＨＦ　）中９
７６ｉ＋ｆ（２，０５モル−２，２５当量）のｎ−ブチ
ルリチウムを加え、得られた混合物を乾燥水／アセトン
洛中で一７８℃に冷却した。これに３７５ｉ、ｌのＴ　
ＨＦ　４０８ｚｌ（２，０５モル）のジシクロヘキシル
アミンを４５分かけて一６７℃以下に温度を保ちつつ滴
加した。この混合物を一７８℃で１５分間攪拌し、次い
で２００ｚ１のＴＨＦ中１５０ｇ（０，９１モル）の４
−（クロルホルミル）酪酸メチルを３０分かけて（温度
は一７０℃以下に保持）滴加した。１時間−７８℃にて
攪拌後、２３１１ｆ＜２．０５モル）の氷酢酸を２５分
かけて滴加し、その後乾燥氷／アセトン浴をとりはずし
、反応物を０℃まで加温し、１リツトルのＥｔ２０で希
釈し、白色無機物を濾過した。これらの固体をよくエー
テルで洗い、炉液と洗液を一緒にして真空中に蒸発させ
、残渣を１リツトルのエーテルと１リツトルの水の間で
分配した。エーテルを分離し、５００ｚＺの０．５’Ｎ
　ＨＣ１で２回、５００ｘ１の水で１回、５００ｚｆの
飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で１回、５００ｚ１のＮ２０で１
回および５００ｙｉ）のブラインで１回連続して洗いＭ
ｇ５Ｏ４で乾燥し、濾過し、真空蒸発して１０８．５ｇ
（５５，１％）の表題化合物を黄金色の流動性液体とし
て得た。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３）　：４．１（ｑ、　２　Ｈ
）、３．６（ｓ、　３　Ｈ）、３．４（ｓ、　２　Ｈ）
、１．７−２．７（ｍ、６　Ｈ）、１．２５（ｔ、　３
　Ｈ）Ｍ　／ｅ：２１６（Ｉ１１÷）。
参考例２　４−（２，３−ジヒドロ−５，７−シヒドロ
キシーＩＨ−キノリン−４−オン−２−イル〕酪酸 パル装置中で前記例の表題化合物４１．０ｇ（０，９１
モル）を８０ｍ１の氷酢酸中１．０ｇのＰ　ｔ　０２触
媒および２９、ｈ（０゜１９モル）の３．５−ジメトキ
シアニリンと一緒にし、この混合物を５０ｐｓｉで３６
時間水添した。
この時点でＴＬＣによる分析では反応の完了を示した。
触媒を珪藻土によって枦取し、酢酸でよく洗い、炉液と
洗液を一緒にして真空濃縮して１００ｙｌとした。
機械的攪拌器、温度計および水冷式冷却器を備えた２リ
ツトル３首丸底フラスコ窒素雰囲気下３６０Ｒ１の４８
％ＨＢｒ水溶液および２００１１Ｎの氷酢酸を入れた。
この混合物を加熱還流し、上記アルキル化段階から得ら
れた１００ｚ１の酢酸溶液を３０分かけて滴加した。添
加完了後、得られた溶液をさらに３０分還流した。冷却
器を次いで蒸留類に付け、温度計をＮ２流通管に付けた
。無色の液体を次いで反応物から留去させた。全部で５
００１１１を３時間かけて集めた。次いで暗色残渣を室
温に冷却し、５００１１１の氷に注加し、５００ｙｆず
つ酢酸エチルで４回抽出した。有機層を一緒にしてＭｇ
５Ｏ，で乾燥し、濾過し真空蒸発して３３ｇ（６５，５
％）の表題化合物を明茶色のゴム状物質として得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，２５（エーテル：メタノール（９
：１の混合物で展開）、Ｍ　／　ｅ　：２６５　（ｍ÷
）ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７００ｃｚ−’。
元素分析：　Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ｓ　Ｏｓ　Ｎとして計算
値：Ｃ，５８，８６；Ｈ，５，７０；Ｎ　、５．２８実
測値：Ｃ，５９，２２，Ｈ，５，７０，Ｎ　、５．０２
髪Ａ」ＬΣ　ｊａ、５−ジヒド０−７．９−ジヒドロキ
シ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［：１，２−ａ）キノリ
ン−１，６−シオン 前記例（参考例２、以下前記例とは１つ前の例をいう）
の表題化合物（２８９，０，０９８モル）をＮ２雰囲気
下に攪拌しながら２６０／！のメタンスルホン酸と一緒
にし１４０℃に加熱した。２時間後反応物を室温に冷却
し、１リツトルの氷に注加した。これに４リツトルの酢
酸エチルを１リツトルのＨ２０および２２７１？（’へ
ボンド）の塩とともに添加し、得られた混合物を室温で
１６時間攪拌した。各層を分離し、水成層を５００ａ＋
１ずつの酢酸エチルで４回抽出した。酢酸エチル抽出物
を一緒にしてｐＨ７となり泡立ちがなくなるまでＮ　ａ
　ＨＣＯ３少量で洗った。
次いで酢酸エチル層を１リツトルの水で１回、１リツト
ルのブラインで１回洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し
、真空蒸発させた。残渣を少量の熱酢酸エチルに再溶解
し、ジエチルエーテルで希釈し、０℃に冷却した。得ら
れた固体を枦取し、真空乾燥して表題生成物９．４ｇ（
３８，８％）を得た。融点２５９−２６８℃（分解）、
Ｍ　／　ｅ　：２４７（ｎ＋”　）。
元素分析値：　Ｃｌ　：ｌ　Ｈｌ　３０４　Ｎとして計
算値、Ｃ，６３，１５；Ｈ，５，３０；Ｎ　、５．６７
実測値：Ｃ，６３，２２；Ｈ，５，４４；Ｎ　、５．３
５１１燵先　４ａ、５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−９
−（５−フェニル−２−ペンチルオキシ）−２Ｈ，３Ｈ
，４Ｈ−ピリド（１，２−ａ）キノリン−１，６−シオ
ン 機械的攪拌器、温度計、添加ろう斗および水冷式冷却器
を備えた２５０＊１の３首丸底フラスコに１９．５ｇ（
０，０７９モル）の前記例の生成物および２４．０１？
（０，１７４モル）ノ無水のに２Ｃｏ３を１１０１１ノ
乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に分散させたもの
を入れた。この混合物を内部温度９０℃に１０分間加温
し、次いで室温に冷却した。この混合物に２０１１のＤ
ＭＦ中２１．０ｇ（０，０８７モル）の５−フェニル−
２−ペンチルメタンスルホネート（米国特許第４，２６
０，７６４号〉を５分かけて滴加した。この反応物を８
００ｚｔ！のＮ２０に注加し、５００ｚｌずつの酢酸エ
チルで４回抽出した。酢酸エチル層を一緒にし、３００
ｘｌずつの飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で３回、３００ｍ１の
８２０で１回、３００１１１のブラインで１回洗って、
Ｍｇ５Ｏ１で乾燥し、濾過し、真空蒸発させて黄色液体
を得た。これを１．５Ａ、のシリカゲル（０，０６３−
０，２０ｉｖ）上でＴＬＣで監視しながらトルエン：エ
ーテル２：１の混合物を溶出剤としてクロマトグラフィ
ーにかけた。生成物フラクションを一緒にし、真空蒸発
させて、表題生成物（２対のラセミ混合物）１３．６ｇ
（４３，７％）を粘稠な黄橙色油状物として得た。Ｔ　
Ｌ　Ｃ：Ｒｆ　Ｏ，４０（エーテル：メタノール４９：
１の混合物で展開）、Ｍ＝９９ｙ ／ｅ：３９３（ｍ”　）。
釡２月舛擾−５−ホルミル−４ａ、５−ジヒドロ−７＝
ヒドロキシ−９−（５−フェニル−２−ペンチルオキシ
）−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド〔１゜２−ａ〕キノリン
−１，６−シオン 機械的な攪拌器、水冷式冷却器およびＮ２導入口付添加
ろう斗を備えた火炎乾燥５００ｘ１の３首丸底フラスコ
を使用して、３３ｇ（０，４２０モル）のギ酸エチル中
前記例の表題化合物６．６ｇ（０，０１７モル）の溶液
を４０ａｌｌのエーテル中でスラリー化した２、３５゜
（０，０９８モル）のＮａＨに滴加した。添加速度を調
節して還流を緩やかに維持した。４５分後ＴＬＣは反応
の完了を示した。次いで反応物を２５０１１１の酢酸エ
チルで希釈し、２５ｘ１の氷水に注加し、１０％ＨＣ１
でｐＨ１，０に酸性化し、１０分間撹拌し、各層を分離
した。有機層を１２５ｘ１のＨ２Ｏ２で回洗い、ＭｇＳ
’Ｏ。
で乾燥し、濾過し、真空蒸発して表題生成物（２対のラ
セミ混合物）６．７ｙ（租生成物９３％）をオレンジ色
の液体として得た。Ｔ　Ｌ　Ｃ：Ｒｆ　０．２−０．５
、あせない青色の長く伸びたポジティブ部分、Ｍ　／　
ｅ　：４２１（ｍ＋　）。
髪棗鮭Ｌ　４ａＳ　　、５Ｓ　　−ジヒドロ−７−ヒド
ロキシ−５−（３−オキソ−１−ブチル）−９−（５−
フェニル−２−ペンチルオキシ）−２Ｈ。
３Ｈ，４Ｈ−ピリド［：１．２−ａ］キノリン−１゜６
−シオン ２５ａ＋ｆのメタノール中前記例の表題生成物６．７ｇ
（０，０１６モル）の攪拌された溶液に０．８＋＋＋１
（０，００５７モル）のトリエチルアミン、続いて３．
０ｚ１（０，０３７モル）のメチルビニルケトンを添加
した。室温で１６時間攪拌後、ＴＬ’Ｃは反応が完了し
たことを示した。
この反応物を３００ｚｆｆｉのエーテルで希釈し、１０
％Ｎ　ａ　２　ＣＯ３’１００ｚ１で４回、１００社ず
つのＮ２０で２回、ブライン１００１．１で１回連続し
て洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空蒸発して油
状物とした。ＴＬＣ：Ｒｆ　Ｏ，３５−０，４，２スポ
ツトあり（トルエン：エーテル１：１の混合物で展開）
。
この中間体油状物をすぐ！５０ｘｌのメタノールに溶解
し、室温でＮ２下に０．５ｇ（０，００３６モル）の無
水に２Ｃ０３と攪拌した。４時間後、ＴＬＣは脱ホルミ
ル化が完了したことを示した。この懸濁液に０．４３ｇ
（０，００７２モル）の氷酢酸を加え、メタノールを真
空下に除去した。残渣を２００ｘｊ！の水と２００ｉｌ
の酢酸との間で分配した。各層を分離し、水性相を２０
０ｚ１の酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を一緒に
して２００ｚｆずつのＨ２Ｏで２回、２００１Ｊ１のブ
ラインで１回洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、真空
蒸発して５．１ｇの粗製の茶色油状物を得た。この油状
物を３００ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーにか
け、トルエン；エーテル３：１の混合物で溶出した。生
成物フラクションを一緒にし、真空蒸発させて２．６ｇ
（３５，１％）の表題生成物（側鎖不斉炭素があるため
２対のラセミ混合物）を黄色液体として得た。Ｔ　Ｌ　
Ｃ：　Ｒｆ　Ｏ，３５Ｍ　／　ｅ：４６３（ｎ＋”　）
。
ＮＭＲ（ＣＤＣム）はメチルケトンビーク（ｓ、２．１
ｐｐｍ）を有した。
多１■殊７−４ａＳ　　、４ｂＳ　　、５，６．−テト
ラヒドロ−９−ヒドロキシ−１１−（５−フェニル−２
−ペンチルオキシ）−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［１，
２−ｆ）フエナントリジンー１．７−ジオン ９５ｚ１（０，１９０モル）＜７）　２　Ｎ　Ｋ　ＯＨ
メタノール溶液（１００ｚｆのメタノールに１．３２ｇ
の８５％ＫＯＨを新しく溶解させたもの〉および９５１
１のメタノール中前記例の表題化合物２．６ｇ（０，０
０５６モル）の攪拌された溶液を１８時間窒素雰囲気下
に加熱還流し、水浴中で１０℃に冷却し、１１’、４ｇ
（０，１９モル）の氷酢酸を１０分間にわたり滴加する
ことによって反応停止した。
この反応物を真空下に濃縮して半固体とし、これを１０
０ｚｌずつのＨ２Ｏで２回洗い、次イテ１００１！！ず
つの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を一緒に
し、１００簾ｐずつの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で４回、１
００１１１ずつのＨ２Ｏで２回洗い、２ｇのＭｇ５Ｏ。
と２ｇの活性炭の混合物で３０分間攪拌した。この混合
物を珪藻土で濾過し、酢酸エチルでよく洗った。溶媒を
真空下に除去して０．６ｇ（２４％）の表題化金物（２
対のラセミ混合物）を黄色油状物として得た。ＴＬＣ：
Ｒｆ　Ｏ，１（酢酸エチル）。
１１鮭比　９−アセトキシ−４ａＳ　　、４ｂＲ，５゜
６−チトラヒドロー１ｌ−（５−フェニル−２−ペンチ
ルオキシ）−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド（１，２−ｆ）
フエナントリジンー１．７−シオン 前記例の表題化合物（０，６０ｇ、０．００１３モル）
を５０ｚｊ！の塩化メチレンに溶解した。Ｎ２雰囲気下
に撹拌しながら、０．１５１ｙ（０，００１５モル）の
トリエチルアミン、次いで０．１８３１？（０，００１
５モル）の４−（ジメチルアミン）ピリジン、および最
後に０．１５３ｇ（０，００１５モル）の無水酢酸を加
えた。この反応混合物を室温で９０分間攪拌し、次いで
ＴＬＣでチェックした。
この反応物を２５ｚｊ！のＨ２Ｏに江別し、塩化メチレ
ンを分離し、１０％ＨＣ１２５ｍ１ずつで３回、２５ｚ
ＩｌのＨ２Ｏで１回、飽和ＮａＨＣＯ，溶液２５１１１
ずつで２回、２５１１のＨ２Ｏで１回洗ってＭｇ５Ｏ，
で乾燥し、真空濃縮して油状物とした。油状物を３５ｇ
のシリカゲル（０，０６３−０，２０１１）上で、クロ
マトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出した。透明な
生成物フラクションを一緒にし、溶媒を真空下に除去し
て０．３０ｇ（４７，３％）の表題生成物（２対のラセ
ミ混合物）を黄色ゴム状物として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ　
０．２５（酢酸エチル）、Ｍ　／　ｅ　：　４８７　（
輸＋）。
１１１免　９−アセトキシ−４，４ａＳ　　、４ｂＲ。
５．６，７Ｒ，８，８ａＲ−オクタヒドロ−７−ヒドロ
キシ−１１−（５−フェニル−２−ペンチル）−２Ｈ，
３Ｈ−ピリド（１，２−ｆ）フエナントリジン−１−オ
ン ＯＨ パル装置中で前記例の表題生成物０．３ｇ（０，０００
６モル）を０．３９の５％Ｐｄ／Ｃおよび２５Ｍ１のメ
タノールと一緒にし、混合物を５０ｐｓｉで１．５時間
水添した。
この時点で反応の完了をＴＬＣが示した。触媒を珪藻土
で濾過し、メタノールでよく洗った。炉液と洗液を一緒
にし、真空除去して０．２６ｇ（８８，１％）の表題生
成物（２対のラセミ混合物）を無色油状物として得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　Ｏ，２０（酢酸エチル）。
ｌ上２．３．４．４ａＳ　　、４ｂＲ，５，６，７Ｒ。
８．８ａＲ−デカヒトローア、９−ジヒドロキシ−１１
−（５−フェニル−２−ペンチル）−１Ｈ−ピリド（１
，２−ｆ）フエナントリジンＨ 前記例（０，２６ｇ、０．００５モル）の表題化合物を
２５１１の蒸留ＴＨＦに溶解した。水素化リチウムアル
ミニウム（０，１３ｇ）を一度に添加し、懸濁液を加温
して１時間還流し、その時点でＴＬＣは何ら出発材料を
示さなかった。この混合物を１００１１１の酢酸エチル
および５０１１のＨ，Ｏで希釈し、１０分間攪拌し、各
層を分離し、水性層を５０１１１の酢酸エチルで抽出し
た。有機層を一緒にし、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜で乾燥し、濾
過し、溶媒を真空中に除去して０．２ｈ（９５，４％）
の表題化合物（２対のラセミ混合物）を無色油状物とし
て得た。ＴＬＣ：Ｒｆ　０．１（トルエン：エーテル１
：１の混合物で展開）。
匠−λ　９−アセトキシ−２，３，４，４ａＳ　　、４
ｂＲ，５，６，７，７Ｒ，８，８ａＲ−デカヒドロー７
−ヒドロキシ−１１−（５−フェニル−２Ｒ−ペンチル
）−ＩＨ−ピリド〔１，２−ｆ）フエナントリジン塩酸
塩および ９−アセトキシ−２，３，４，４ａＳ＊、４ｂＲ”　。
５．６．７，７ａＲ，８，８ａＲ−デカヒドロ−７−ヒ
ドロキシ−１１−（５−フェニル−２８″　−ペンチル
）−ＩＨ−ピリド（１，２−”ｆ）フエナントリジン塩
酸塩 および 前記例の表題生成物（０，２１１？、０．０００４３モ
ル）を５１１の塩化メチレンに溶解した。トリエチルア
ミン（０，０４４ｇ、０．０００４３モル）を添加し、
０．０５３１Ｆ（０，０００４３モル）の４−（ジメチ
ルアミノ）ピリジン、次いで０．０４４ｇ（０，０００
４３モル）の無水酢酸を添加した。溶液を室温でＮ２雰
囲気下に４５分攪拌した。反応物をＴＬＣでチェックし
た後、反応混合物を５０＊１の塩化メチレンで希釈し、
５０１１１の１０％Ｈ（Ｊで１回、５０ｗ１のＨ２Ｏで
１回、５０１Ｎの飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液で１回、５
０ｘ１のブラインで１回洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾
過し、溶媒を真空下に除去して茶色の油状物を得た。こ
の油状物を２５９のシリカゲル（０，０６３−０，２０
ｚｚ）でクロマトグラフィーにかけ、トルエン：エーテ
ル３：１の混合物で溶出した。同様のフラクションを一
緒にし、溶媒を真空下に除去してさらに茶色の油状物を
得た。これを２５１１のエーテルと２５ｍ／のヘキサン
に溶解し、乾燥Ｈ（１を通気し、白色固体沈澱物を枦取
し、表題の２つの生成物が約１：１の比で含まれる混合
物０．０４ｇ（１８，１％）を得た。融点１１０−１３
００Ｃ（分解）Ｔ　Ｌ　Ｃ：Ｒｆ　Ｏ，２（）ルエン：
エーテル１：１の混合物で展開）。
元素分析値：　Ｃｙ　ｏ　Ｈ３！ＩＯ４Ｎ−ＨＣ１とし
て計算値：Ｃ，７０，１０，Ｈ，７，８４；Ｎ　、２．
７３゜ＩＩｌ／ｅ４７７ 実測値：Ｃ，６９，２３；Ｈ，７，９１；Ｎ　、２．７
５；ｍ／ｅ４７７ 釡Ａ」０１３ａ、４−ジヒドロ−６，８−ジヒドロキシ
−２Ｈ，３Ｈ−ピロロ（１，２−ａ）キノリン−１，５
−ジオン 参考例２および３の方法により、ジエチル３−オキソヘ
キサンジオエート（：　Ｔ　ｅｔｒａｈｅｎｄｒｏｎ　
２３　。
ｐ　８９７（１９６７）　）および３，５−ジメトキシ
アニリンを表題生成物に転化し、酢酸エチルとシクロヘ
キサンの混合物から再結晶して７．７％の収率とした。
融点２５４−２５６℃：ｍ／ｅ　２３３（ｍ”　）　；
１ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）３４４８゜２８５７．１６８０，１
６３９ｃｚ−’。
釡８１月エ　３ａ、４−ジヒドロ−６−シヒドロキシー
８−（５−フェニル−２−ペンチル）−２Ｈ。
３Ｈ−ピロロ（１，，２−ａ）キノリン−１，５−ジオ
ン 参考例４方法によって、前記例の生成物を収率３９％で
表題生成物に転化した。融点１２７−１３０℃；１ｒ（
Ｋ　Ｂ　ｒ）１２５０ｃｍ−’。
元素分析値：　Ｃ２３Ｈ２Ｓ　Ｏ４Ｎとして計算値：Ｃ
，７２，８０，Ｈ，６，６４，Ｎ　、３．６９゜実測値
：ｃ　、７２．６２．Ｈ，６，５６，Ｎ　、３．６３；
釡」ゴ汁■エ　４−ホルミル−３８，４−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−８−（フェニル−２−ペンチル）−２８
，３Ｈ−ピロロ（１，２−ａ、］］キノリンー１．５−
ジオ ン５５− 参考例５の方法によって、前記例の生成物を表題化合物
に収率７８％で茶色泡状物として得た。１Ｈ−Ｎ　Ｍ　
Ｒ（ＣＤ　ＣＩ３＞は７．６ｐｐｍに特徴的な一重線を
示した。ＴＬＣ：Ｒｆ　Ｏ，１（尾を引いている）（ト
ルエン：エーテル１：１の混合物で展開）。
１１涯瑳　３ａＳ　　、４Ｓ　　−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−４−（３−オキソ−１−ブチル）−８−（５−
フェニル−２−ペンチルオキシ）−２Ｈ，３Ｈ−ピ凸口
［１，２−ａ）キノリン−１，５−ジオン 参考例６の方法によって、前記例の生成物を表題化合物
（２対のラセミ混合物）に収率８５％で転化して明茶色
油状物を得た。Ｔ　ｔ、　ｃ　：　Ｒｆ　Ｏ，２，０，
３（）ルエン：エーテル１：１の混合物で展開）、Ｒｆ
ｏ、２（エーテル：メタノール１９：１の混合物で展開
）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）は２．１５ｐｐｍに特
徴的なメチルの一重線を示した。
釡ＪゴＩ月−３ａＳ　　、３ｂＲ，４，５−テトラヒド
ロ−８−ヒドロキシ−ＩＬ−（５−フェニル−２−ペン
チルオキシ）−２Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１゜２−ｆ〕フエ
ナントリジン−１，６−ジオン参考例７の方法によって
、前記例の生成物は表題生成物（２対のラセミ混合物）
に同じ収率で転化され、メタノールから再結晶した。融
点２０８−２１０’Ｃ；ＴＬＣ−Ｒｆ　（１，５（エー
テル：メタノール１９：１の混合物で展開）。
元素分析値：Ｃ２７ＨｚｓＱ　４Ｎとして計算値：Ｃ，
７５，１５；Ｈ，６，７７；Ｎ　、３．２５実測値：Ｃ
，７５，５７，Ｈ，６，７８，Ｎ　、３．４４１１鮭喝
３　、３　ａ　Ｓ　　、　３　ｂ　Ｒ、４、５、６Ｒ、
７。
７ａＲ−オクタヒドロ−６，８−ジヒドロキシ−１０，
（５−フェニル−２−ペンチルオキシ）−２Ｈ−ピロロ
（，１，２−ｆ〕フエナントリジン−１−オン 参考例９の方法により、前記例の生成物を収率８３％で
表題生成物（２対のラセミ混合物）転化した。
融点２０５−２０６℃、ＴＬＣ−Ｒｆ　Ｏ，７（エーテ
ル：メタノール９：１の混合物で展開）、Ｒｆ　Ｏ，１
（）ルエン：エーテル１：１の混合物で展開）。
元素分析値：　Ｃ２９８３７０４Ｎとして計算値：Ｃ，
７５，１３，Ｈ，８，０５；Ｎ　、３．０２；論／ｅ４
６３ 実測値：Ｃ，７５，３１，Ｈ，８，１６，Ｎ　、３．１
４゜請／ｅ４６３ 涯−１８−アセトキシ−１，２，３，３ａＳ　　、３ｂ
Ｒ，４，５，６Ｒ，７，７ａＲ−デカヒドロ−６−ヒド
ロキシ−１０−（５−フェニル−２Ｓ　−ペンチルオキ
シ）ピロロ（１，１ｆ）−へｑ− フエナントロリン（異性体Ａ）および ８−アセトキシ−１，２，３，３ａＳ　　、３ｂＲ。
４．５．６　Ｒ，７，７ａＲ−デカヒドロ−６−ヒドロ
キシ−１０−（５−フェニル−２Ｒ＊−ペンチルオキシ
）ピロロＣ１，ｉｆ）フエナントロリン（異性体Ｂ） および 水素化リチウムアルミニウム（１，６１Ｆ）を撹拌しな
がら５０ｚ１の蒸留されたＴＨＦに懸濁した。前記例の
生成物（３，６４１Ｆ）を別の１００ｚ１のＴＨＦに溶
解させ、上記懸濁液に１０分かけて滴加した。少し泡立
ち温まるのが観察された。この混合物を１時間加熱還流
した。その時点までにＴＬＣは出発化合物が消費された
ことを示した。〔出発化合物のＲｆｏ、３、生成物のＲ
ｆ　０．５（エーテル：メタノール２０：１の混合物で
展開）〕。この反応混合物を冷却し、５００ｚｎの酢酸
エチルに江別し、２５０ｚ１の５％酢酸エチル溶液でゆ
っくり希釈し、１０分間攪拌し、各層を分離し、生性相
を２５０１１の新しい酢酸エチルで抽出した。有機相を
一緒にし、５００ｉ／！のＨ２Ｏで１回、５００１１１
の飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液で２回、ブラインで１回洗
い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して中間体である６、８
−ヒドロキシ化合物３　ｇ（０，００７１モル）を無色
油状物として得た。Ｒｆは上述のとおりである。
中間体６．８−ジヒドロキシ化合物の全バッチを１５０
ｚｌ’のＣＨ２Ｃｌ１２にとり、６９０ｚｙ（０，００
６９モル）の無水酢酸により６９０１１Ｆ（０，００６
９モル）のトリエチルアミンおよび８４２ｚ２（０，０
０６９モル）の４−ジメチルアミノピリジンの存在下に
アセチル化した。室温で２時間後、粗生成物を例８の単
離方法に従って単離した。得られた油状物を３００ｇの
シリカゲル上トルエン：エーテル３：１の混合物を溶出
剤として使用してクロマトグラフィーにかけた。ＴＬＣ
によって監視しながら２５ｍＮフラクションを４００個
集めた。透明な生成物フラクション１６１−４００を一
緒にし、蒸発せしめてさらに油状物（２，４ｙ）を得た
。
この油状物を２０１１のエーテルにとり、４０ｍ１のヘ
キサンを加え引っかくことによって１．１ｇの表題異性
体Ａの粗生成物を得た。この粗生成物（１、ＯＩ？）を
５０１１１のエーテルで研和し、２２ｗＨの茶色の固体
を枦去し、炉液を冷却し、２５０ｘ１のヘキサンで希釈
して精製された異性体Ａ　（０，４９ｇ）を得た。ｍ／
ｅ４６３；１ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）３３９０．１７６７ｃ＋
ｒ’　；’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｊ！３）；７．３
（５Ｈ、ｎ＋）、５．９（五重線、２Ｈ）、４．３５（
五重線。
ＬＨ）、３．８（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、２．３６（ｓ、　３
　Ｈ）ｐｐｍ。
元素分析値：Ｃ２９Ｈｓｔｏ　４Ｎとして計算値：Ｃ，
７５，１３，Ｈ，８，０５，Ｎ　、３．０２実測値：Ｃ
，７５，３１；Ｈ，８，１６；Ｎ　、３．１４粗異性体
Ａの単離から得られたエーテルとヘキサンの母液を濃縮
乾燥して粗異性体Ｂ　（８５０ａ＋１？）を得た。この
粗生成物の一部（７５０Ｂ）を３５ｍ１のエーテルにと
り、少量の不溶成分を枦去し、４０ｇのシリカゲル上で
トルエン：エーテル１：１の混合物を溶出剤として再び
クロマトクラフィーにかけ、１５ｍ１フラクシヨンを５
０個集めた。透明な生成物フラクション２１−４０を一
緒にし、蒸発させて異性体Ｂ（４００ｚｙ）を無色油状
物として得た。これを４０１１のエーテルに溶解し、過
剰のＨＣＩガスを導入して固体の塩酸塩（３００ｚｙ）
を得た。
元素分析値：Ｃ２９Ｈ３ｔｏ　４Ｎ−ＨＣ（ｌとして計
算値：Ｃ，６９，６６、Ｈ，７，６６、Ｎ　、２．８０
゜＋ｎ／　ｅ　４６３ 実測値：Ｃ，７１，３６，Ｈ，７，７８；Ｎ　、２．８
９；ｍ／ｅ４６３

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼II （ＸはＮであり；Ｙは▲数式、化学式、表等があります
    ▼であり；Ｗは（ＣＨ＿２）＿ｎであり、ｎは１または
    ２であり；Ｑは（ＣＨ＿２）＿ｐであり、ｐは１または
    ２であるか、ｎとｐの合計は３未満であり；ＡはＯＨ、
    ＮＨ＿２または（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルカノイルアミノ
    であり；ＲはＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルカノイルまた
    はベンゾイルであり；Ｚは（Ｃ＿５−Ｃ＿１＿３）アル
    キル、（Ｃ＿５−Ｃ＿１＿３）アルコキシ、（Ｃ＿９−
    Ｃ＿１＿４）フェニルアルキルまたは（Ｃ＿９−Ｃ＿１
    ＿４）フェニルアルコキシであり、ここでフェニル基は
    クロルまたはフルオルで置換されていてもよい。）の化
    合物およびその医薬として適当な塩（ただし、位置ａお
    よびｂの水素がトランスの関係にある）。
  2. （２）絶対または相対的立体化学式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. （３）Ｚが５−フェニル−２−ペンチルオキシ、Ａがヒ
    ドロキシ、Ｒがアセチル、ｐが２である特許請求の範囲
    第２項記載の化合物。
JP63103726A 1982-03-16 1988-04-26 デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナントリジン類およびデカヒドロピロロ〔１，２−ｆ〕フェナントリジン類 Granted JPS63313786A (ja)

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