JPS63305935A - ビリルビン吸着剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、血液中の高濃度のビリルビンを有効に吸着除
去することのできるビリルビン吸着剤に関するものであ
る。

［従来の技術及びその問題点］ 急性薬物中毒や劇症肝炎のような症状では、解毒代謝機
能が低下し、血液中のビリルビン濃度が上昇する。した
がって、このような症状の場合の緊急の治療には、血液
を体外循環して直接吸着剤と接触ざぜ、血液中の高濃度
のヒ刀ルピンを吸着除去する直接血液潅流法が有効とさ
れ、現在、この方法のための吸着剤として活性炭や合成
樹脂吸着剤などが検討され、一部臨床に使用されている
。

しかしながら、活性炭は、いちじるしく大きな比表面積
を有する反面で細孔容積が比較的小さく、したがってそ
の平均細孔半径は数〜１０数へと小さい多孔質構造であ
るため、低分子量物質や中分子量物質の吸着には適して
いるが、蛋白結合ビリルビンのような高分子量物質の吸
着除去は困難であり満足できるものではない。

これに対し、合成樹脂吸着剤と称されている多孔性重合
体粒子は、上記活性炭とは異なり、重合体組成および重
合条件等を適宜変えることによって該重合体粒子の比表
面積、細孔容積などを被吸着物質に合わせて比較的自由
にコントロールできるので生体関連物質のような高分子
量物質の吸着剤として有用であり、特に、近年盛んにお
こなわれている人口臓器などに関する研究においても、
多孔質重合体粒子による吸着方式が注目されている。

上記合成樹脂吸着剤としては、スチレン−ジビニルベン
ゼンやメタクリル酸エステルなどの多孔質重合体粒子が
一般的であるが、これらの合成樹脂吸着剤は、イオン交
換樹脂やキレート樹脂と異なり、粒子自体に反応性基が
ないため、イオン性物質で市るビリルビンの吸着性能に
劣るという問題点を有している。

［問題を解決するための手段］ 本発明は、上記のような現状に鑑み成されたもので、血
液中の高濃度のビリルビンを有効に、吸着除去すること
のできる吸着剤を得るべく鋭意研究を重ねた結果、本発
明を完成するに至ったものである。

すなわち、本発明のビリルビン吸着剤は、細孔容積０．
７〜２．１ＣＣ／ｇ、比表面積１５０洸／３以上の多孔
質構造を有するジビニルベンゼン（以下、ＤＶＢと称す
る）とグリシジルメタクリレート（以下、ＧＭＡと称す
る）の共重合体からなることを特徴とするものである。

上記本発明のビリルビン吸着剤は、ＤＶＢとＧＭＡとを
多孔質構造となるように重合して得られる粒子であり特
にその多孔質構造か細孔容積０．７〜２゜１ｃｃ２／ｇ
（水銀ポロシメーターによる測定）、比表面積１５０尻
／３以上の範囲でおることが重要でおる。

上記多孔質構造が上記範囲をはずれる場合、Ｖなわち細
孔容積が０．７ＣＣ／！７より小さくなると、それにと
もなって細孔径も小さくなり、多孔質粒子内部へのビリ
ルビンの拡散が妨げられて吸着特性が低下し、反対に細
孔容積が２．１ＣＣ２／ｇより大きくなると多孔質粒子
自体の強度が弱くなり、取り扱い上支障をきたすように
なる。また、比表面積が１５０ｍ／ｇより小さくなると
、ビリルビン吸着剤が低下し、反対に比表面積が１５０
尻／７より大きくなるにしたがって、吸着性能は向上す
るが、大きくなり過ぎると多孔質粒子の強度が弱くなる
傾向におるので、１５０〜５００ｍ２／ｇの範囲とする
のが好ましい。

本発明において、上記多孔質構造の共重合体粒子を構成
するＤＶＢ／ＧＭＡの共重合比率は、ＤＶＢ／ＧＭＡ　
（重量％比）−３５〜９５１５〜６５の範囲とするのが
好ましく、該共重合比率において、ＧＭＡ量が多くなる
ほど得られる多孔質粒子のグリシジル基含有量は増大し
、ヒ刀ルピンの吸着性が向上するが、ＤＶＢ量が減少す
るにともなって多孔質構造の粒子を製造するのが困難と
なる。

なお、上記多孔質粒子において、一方の共重合成分でお
るＤＶＢは、高純度なりＶＢはもちろん使用可能でおる
が、一般に工業用として供給されている工業用ＤＶＢ　
（エチルビニルベンゼン及びその他の種々の混合物を含
み、ＤＶＢ純度約５５重量％）も使用可能であり、工業
用ＤＶＢを用いる場合のＧＭＡとの共重合比率は、ＤＶ
Ｂ含有量を基準にして上記共重合比率の範囲となるよう
にするのが好ましい。

本発明において用いることのできる多孔質粒子は、ＤＶ
ＢとＧＭＡのモノマー混合物に所望する多孔質構造が得
られる量の沈殿剤を加え、水中で懸濁重合後、生成した
共重合体粒子を適宜な精製工程で処理して、該粒子中に
残存している沈殿剤及び未反応モノマーを除去すること
により得ることかできる。

本発明でいう沈殿剤とは、「七ツマ−とは完全に相溶す
るが、重合により生成したポリマーには親和性を示さな
い溶媒」を意味し、該溶媒の共存下でモノマーを懸濁重
合すると、その多くは直径１μｍ以下の著しく微細なポ
リマー−次粒子を生成し、これが凝集体となって、一般
にマクロレティキュラー型多孔性樹脂と呼ばれる多孔質
粒子を形成する。

上記多孔質構造のＤＶＢ／ＧＭＡ系共重合体粒子を得る
に際して、好ましく用いることのできる）沈殿剤として
ｌよ、炭素原子数５〜１２個の一価アルコールでおる。

炭素原子数５個未満の一価アルコールは水に対する溶解
度が大きく（たとえば、炭素原子数４のｎ−ブタノール
は水１００ｄ中に３０°Ｃで７゜７ｇ溶解する）、懸濁
重合の際分散媒水相中へ溶出し、モノマー相中のアルコ
ール量が減少して目的とする多孔質構造となりにくく、
また炭素原子数が１２個より大きいアルコール（たとえ
ば、テトラデカノールなど）は、ＤＶＢ／ＧＭＡ混合モ
ノマー混合モノマー− の溶解性が劣るため均一な多孔質状態にならなかったり
、粒子の強度が低下したりすることがあるので好ましく
ない。なお、炭素原子数５〜１２個の一価アルコールで
も水に対する溶解度の大きなアルコール（たとえば、ｔ
ｅｒｔ−アミルアルコールは水１００ｍ中３０’Ｃで１
４３溶解する）は、炭素原子数５個未満の一価アルコー
ルと同様に分散媒水相中へ溶出し、目的とする多孔化が
得られないことがあるので、−価アルコールとしては、
炭素原子数が上記の範囲である上に水に対する溶解度（
水１００ｍｅ中３０’Ｃにおける溶解９数）が７以下、
好ましくは５以下、特に好ましくは３以下でおることが
さらに好ましい。本発明において好ましく用いることの
できる沈殿剤の具体例としては、ｎ−アミルアルコール
、ｎ−オクチルアルコール、４−メチル−２−ペンタノ
ール、３．５，５．−トリメチルヘキサノール、ラウリ
ルアルコール、２−エチルへキシルアルコール、シイソ
ブチルカルヒノールなどであり、特に４−メチル−２−
ペンタノールが好ましい。

本発明における多孔質粒子は、上記混合モノマーに上記
沈殿剤を存在させ、水性媒体中で懸濁重合することによ
って製造することができ、用いる沈殿剤の量は、ＤＶＢ
／ＧＭＡ系混合七ツマ−１００重量部に対し、６５〜１
８０重量部、特に８０〜１５０重量部の範囲で加えるの
が好ましい。沈殿剤が６５重量部より少ないと、良好な
多孔質構造が得られにくくなり、１８０重量部より多く
なると、多孔化が過度となり、粒子強度の小さな粒子と
なることがある。また、懸濁重合法は、それ自体特殊な
ものではなく、従来公知の方法で行うことができる。生
成した重合体粒子は、適宜な精製方法、たとえば、始め
に水、次いでメタノールで洗浄し、ざらにアセトンで恒
量になるまでソックスレー抽出し、粒子中に残存してい
る沈殿剤および未反応上ツマ−を除去することにより、
多孔質粒子を得ることができる。

かくして得られた多孔質粒子は、高じ刀ルピン血症患者
の血清と接触させることにより、血清中のビリルビンを
有効に吸着させることができる。

「実施例」 以下、実施例にもとすいて、本発明をさらに詳細に説明
する。

実施例１ ウォーターバスに設置した撹拌翼およびコンデンサー付
きの１ｇのセパラブルフラスコに、イオン交換水４５０
９を仕込み、１４０〜１６０ｒｐｍの撹拌下で分散剤［
ポリビニルアルコール（日本合成化学工業社製、ゴーセ
ノールＧＨ−２３＞６％水溶液１７．５ｇとＮａＣ１１
８ｓを加えて溶解させ、水相を形成させた。これにＤＶ
Ｂ　（ＤＶＢ含有率５５％の工業用ＤＶＢ＞２５．５ｙ
及びＧＭＡ４．５ｙのモノマー混合物、沈殿剤としての
４−メチル−２−ペンタノール２１９、及び重合開始剤
（ベンゾイルパーオキサイド＞０．３９を加えて得られ
た混合溶液を同じく撹拌下で加え、外温を６０’Ｃから
９０’Ｃに段階的に昇温しつつ７時間かけて重合反応を
行った。反応液は１００メツシユの篩でろ過し、得られ
た重合体粒子は始めに水、次いでメタノールで十分に洗
浄し、ざらにアセトンにより恒量になるまでソックスレ
ー抽出を行って精製し、直径０．１５〜０゜４＃程度の
多孔質粒子を、仕込み七ツマ−に対し約９０％の収率で
得た。

以上で得た多孔質粒子について、下記（１）〜（３）の
試験方法で試験した結果、この粒子は細孔容積０．８５
ＣＣ２／ｇ、比表面積１９０尻／３の多孔質構造を有す
るものであり、ビリルビン吸着率は８１％であり、優れ
た吸着特性を示すものでめった。

試験方法 （１）細孔容積：島津マイクロメリテックス社製ポロシ
メータ９０３−１型を用い、水銀圧入法により測定し、
ＣＣ２／ｇで表わす。

（２）比表面積：島津マイクロメリテックス社製比表面
積自動解析装置２０００型を用いて、Ｂ。

Ｅ、Ｔ、一点法にて測定し、ゴ２／ｇで表わす。

（３）ビリルビン吸着率：下記（ａ）〜（Ｃ）の手順で
ビリルビン吸着率を測定する。

（ａ）高ヒリルビン値模擬血清の作成 と刀ルピン１０ｒｎｇにジメチルスルホキシド１゜０ｄ
、０．１Ｍ炭酸ナトリウム２．○威を加えて溶解し、こ
れに、０．１３４Ｍリン酸緩衡液（ＰＨ７，４＞を用い
て調製したアルブミン標単波（５，５ｙ／ｄβ）を加え
て、ＰＨ７，４に調整して、ビ刀ルヒン標準液（１０＃
Ｉｆｆ／ｄＪりを調製する。

（ｂ）多孔質粒子の親水処理 乾燥した多孔粒は水との絞和性に乏しく、水溶液中に浸
漬しても、細孔中の空気と水溶液の置換が起こり難いた
め、始めにメタノール中に多孔粒を入れ、その後多量の
水で洗浄し、乾燥しないうちに吸着性試験用サンプルと
して使用する。

（Ｃ）ビリルビン吸着率の測定 上記（ａ）の模擬血清１０ｍ１に、（ｂ）の多孔質粒子
（乾燥時重量で＞０．５ｙを加え、３７°Ｃで２時間振
とうして血清中のビリルビンを多孔質粒子に吸着させた
。次いで多孔質粒子をろ過し、ろ液にビリルビン測定用
試薬（第一化学薬品社製、ＢｉＬセット第一″）を加え
て発色させ、６１０ｎｍの波長における吸光度を測定し
、この値をサンプル値とする。別に（ｂ）の多孔質粒子
を加えないで、（ａ）の模擬血清のみで前記同様に処理
して吸光度を測定しくコントロール値という）、次式に
よリービリルビン吸着率（％）を算出する。

ビリルビン吸着率（％）一 実施例２．３．および比較例１．２ 下記表−１に示したそれぞれの配合成分を用い、実施例
１と同様にして多孔質重合体粒子を製造し、そして試験
した。試験結果を合わせて表−１に示した。

（以下余白） 表−１ （注１　＞ＤＶＢ含有率約５５重量％の工業用ＤＶＢを
、アルカリ洗浄により重合禁止剤を除去して使用した。

（注２）４−メチル−２−ペンタノール上記表−１の結
果から明らかなように、多孔質構造か本発明の範囲であ
る実施例２及び３の多孔質重合体粒子は、優れたビリル
ビン吸着率性を有する吸着剤であった。

これに対して、多孔質構造が本発明の範囲を外れる比較
例１の多孔質重合体粒子は、ビリルビンの吸着特性に劣
るものであり、比較例２の多孔質重合体粒子は、ビリル
ビン吸着特性に優れているものの、細孔容積が大き過ぎ
て製造工程または取り扱い中に粒子が破損し易く、実用
性に乏しいものであった。

実施例４．５および比較例３．４ 下記表−２に示したそれぞれの配合成分を用い、実施例
１と同様の方法で、ＤＶＢ／ＧＭＡ共重合比率の異なる
多孔質重合体粒子を製造し、同様に試験した。その結果
を表−２に併記した。

（以下余白） 表−２ 上記表−２の結果から明らかなように、本発明である実
施例４及び５の多孔質重合体粒子は、優れたヒリルビン
吸着特性を示す粒子でめった。これに対し、グリシジル
基を含まない比較例３の粒子は、細孔容積および比表面
積共に理想的な多孔質構造を示すものであったが、ビリ
ルビンの吸着特性は、グリシジル基が存在しない分だけ
低い値でおった。また、比較例４０粒子は、ＧＭＡの共
重合比率が多いにもかかわらず比表面積が本発明の範囲
を外れて小さいため、ビリルビンの吸着率は低い値であ
り、実用性に乏しいものであった。

［発明の効果］ 本発明のと刀ルピン吸着剤は、ＤＶＢとＧＭＡの共重合
体粒子に特定の多孔質構造を形成せしめたことからなっ
ており、ビリルビンに対し、高い吸着特性を示すことの
できる優れたものである。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）多孔質構造を有するジビニルベンゼンとグリシジ
   ルメタクリレートの共重合体粒子からなり、該共重合体
   粒子の多孔質構造が細孔容積０．７〜２．１ｃｃ／ｇ、
   比表面積１５０ｍ＾２／ｇ以上であることを特徴とする
   ビリルビン吸着剤。
2. （２）前記共重合体粒子がジビニルベンゼン３５〜９５
   重量％及びグリシジルメタクリレート５〜６５重量％の
   組成からなるものである特許請求の範囲第１項に記載の
   ビリルビン吸着剤。