JPS6328419B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6328419B2 JPS6328419B2 JP61284881A JP28488186A JPS6328419B2 JP S6328419 B2 JPS6328419 B2 JP S6328419B2 JP 61284881 A JP61284881 A JP 61284881A JP 28488186 A JP28488186 A JP 28488186A JP S6328419 B2 JPS6328419 B2 JP S6328419B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lysine
- malic acid
- crystals
- neutral
- neutral salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 55
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 46
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 43
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 35
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 21
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- OPXMQAGUJGGUJQ-GDOBSTBCSA-N (2S)-2,6-diaminohexanoic acid (2S)-2-hydroxybutanedioic acid hydrate Chemical compound O.O[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O OPXMQAGUJGGUJQ-GDOBSTBCSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020575 Hyperammonaemia Diseases 0.000 description 2
- QSVWKBUDZWXCAX-DKWTVANSSA-N O.O[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O Chemical compound O.O[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QSVWKBUDZWXCAX-DKWTVANSSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 2
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008545 L-lysines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000021542 oral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明はＬ−リジン２モルとＬ−リンゴ酸１モ
ルとからなる新規中性Ｌ−リジン・Ｌ−リンゴ酸
塩結晶およびその製法に関する。 Ｌ−リジンは栄養強化添加物として、あるいは
医薬品として非常に広い用途を有する化合物であ
るが、遊離塩基として結晶状に単離することは著
しく困難である。例え単離しても空気中の炭酸ガ
スを吸収しやすく耐湿性も悪く極めて組成変化が
起りやすいなどの理由により、通常塩酸塩の形で
用いられている。しかしながら、経口栄養摂取が
困難で経静脈栄養法に頼らねばならない場合、Ｌ
−リジンを塩酸塩の形で投与することは塩素イオ
ンの影響によりアシドーシス症状を惹き起こす恐
れがある。また塩素イオンを多く含む輸液を腎疾
患患者に注入することは望ましくなく、このため
塩素イオンを含まないアミノ酸輸液に対する要望
は最近特に強くなつてきている。 一方、アミノ酸含有製剤を経口摂取する場合で
もアミノ酸を塩酸塩として含むアミノ酸混合物は
苦味が強いため味が悪く、このことは塩基性Ｌ−
アミノ酸を主成分とする製剤において特に著し
い。 アミノ酸混合物を唯一の窒素源とする化学食餌
では各種フレーバーを添加して味に変化をつけ少
しでも飲食し易いように工夫されているが、塩基
性Ｌ−アミノ酸の塩酸塩に由来する苦味の根本的
な解決法はまだ得られていない。 本発明者らは、塩素イオンを含まない結晶性の
Ｌ−リジン塩を取得すべく種々研究を重ねた結
果、生体内で代謝されやすくかつ医薬的効果をも
有するＬ−リンゴ酸にＬ−リジンを水性溶媒中で
反応させれば、該Ｌ−リンゴ酸はＬ−リジンと
１：２モル比で中性塩を形成すること、並びに生
成した塩の結晶を育晶晶析させれば、結晶状態で
湿気に対して安定でかつ水に対する溶解度も非常
に大きい高純度結晶として採取し得ることを見出
し、本発明を完成するに到つた。 本発明のＬ−リジン２モルとＬ−リンゴ酸１モ
ルからなる中性塩（以下、単に中性塩と称する）
としては例えば中性Ｌ−リジン・Ｌ−リンゴ酸
塩・１水和物結晶があげられる。この中性塩は新
規物質であり、結晶アミノ酸輸液、特に塩素イオ
ン含量を減少あるいは皆無にした輸液を調製する
にあたり、非常に有用な物質である。またアミノ
酸輸液を静脈に注入した場合高アンモニア血症に
なつた症例が報告されているが、Ｌ−リンゴ酸は
肝機能を改善する作用を有し、アンモニア中毒の
予防に有効であることが知られているので、高ア
ンモニア血症を予防する意味でも、本発明の中性
塩結晶は単にＬ−リジンの補給だけでなく、Ｌ−
リンゴ酸が有する効能を併せて利用できるという
性質も備えており、医学的に極めて有用である。 更に中性塩はほとんど無味であり、しかも無臭
であるため経口投与に最適である。 本発明の中性塩結晶は、Ｌ−リジンとＬ−リン
ゴ酸を水性溶媒中で中和反応させてＬ−リジン２
モルとＬ−リンゴ酸１モルとからなる中性塩を生
成させ、反応液を濃縮して濃縮液中の中性塩濃度
が20〜70％となるように調整した濃縮液に、メタ
ノールを加えて晶析系の溶媒の含水率が約10〜50
％となるように調整するか、又はエタノールを加
えて晶析系の溶媒の含水率が約10〜40％となるよ
う調整することにより結晶として析出させること
ができる。 水性溶媒中に該中性塩を生成させるには、遊離
のＬ−リジンを含有する水性溶液（例えば水溶
液）に、該水性溶媒中のＬ−リジン２モルに対し
てＬ−リンゴ酸を約0.8〜1.2モル、好ましくは１
モル溶解し、その液性をPH約6.0〜8.5、とりわけ
6.5〜7.5付近に調整するとよい。 尚、Ｌ−リンゴ酸を過剰に用いると塩基性アミ
ノ酸１モルとＬ−リンゴ酸１モルとが結合した酸
性塩も併産してくるので好ましくない。 上記で得られた中性塩含有水性溶液から該中性
塩を析出させるには、該溶液中にメタノール又は
エタノールを添加する方法、該溶液をメタノール
又はエタノールに添加する方法、あるいはこれら
を組み合わせた方法（例えば、該溶液中にメタノ
ール又はエタノールを添加して一部結晶を析出さ
せたのち、この結晶含有混合液をメタノール又は
エタノールに添加する方法）などを採用すること
ができる。しかし反応終了液を単に濃縮するだけ
では、該中性塩自体が水に対して極めてよく溶解
するので非結晶性のグリース状の生成物が生じ易
く、また母液の粘度も高く、固液分離が困難とな
つて品質良好な結晶を得ることができない。 析出操作に用いられる中性塩含有水性溶液の濃
度は、約20〜70％、とりわけ50〜70％程度が好ま
しく、これより高い濃度では析出晶がブロツク状
になりやすい。 晶析操作は室温下でも実施することができ特に
限定されないが、一般に冷却下に実施すれば中性
塩の収率を向上せしめ得る場合が多いので望まし
い。 上記晶析操作を更に詳細に説明すれば次の通り
である。すなわち、Ｌ−リジンとＬ−リンゴ酸と
の中和反応液を該反応液に含まれる中性塩の濃度
が約20〜70％となるように濃縮し、ついでこの濃
縮液にメタノール又はエタノールを適量加えるか
あるいは該濃縮液を適量のメタノール又はエタノ
ール中へ注入して該中性塩結晶を析出させるのが
好ましい。これらの場合、例えばメタノールを用
いるときは晶析系の溶媒の含水率が約10〜50％と
なるように調整し、またエタノールを用いるとき
には該含水率が約10〜40％となるように調整する
のが好ましい。 また上記濃縮液にメタノール又はエタノールを
少量添加して中性塩結晶の析出を誘起させ、つい
でこの溶液を大量のメタノール又はエタノール中
へ注入することによつても析出させることができ
る。この場合も上記と同様に親水性有機溶媒とし
てメタノールを用いるときには最終の晶析系の溶
媒の含水率を約10〜50％程度に調整し、またエタ
ノールを用いるときには含水率を約10〜40％程度
に調整するのが好ましい。 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 １ 遊離Ｌリジン水溶液200ml（Ｌ−リジン0.45モ
ル含有）にＬ−リンゴ酸結晶30.16ｇ（Ｌ−リジ
ンに対して0.5モル比）を撹拌下に徐々に加え中
和反応を行なう。反応液を減圧濃縮して中性Ｌ−
リジン・Ｌ−リンゴ酸塩の50％溶液（液量約170
ml）を調製する。この溶液にメタノール200mlを
撹拌下に徐々に加え、結晶を析出させる。ついで
別途の撹拌槽にメタノール470mlを入れ、撹拌下
に前記晶析混合液を加え、室温にて約４時間撹拌
し結晶を充分析出させる。析出晶を濾取し、メタ
ノールで洗浄したのち、40℃で一夜通風乾燥する
ことにより、無色針状乃至柱状晶として中性Ｌ−
リジン・Ｌ−リンゴ酸塩・１水和物結晶91.9ｇを
得る。 収率：92.5％ 融点 216℃（分解） 比旋光度 〔α〕20 D：＋19.42゜（Ｃ＝８、6N−HCl） 赤外線吸収スペクトル（KBr法） 第１図の通り Ｌ−リジン、Ｌ−リンゴ酸および結晶水の含量 第１表の通り。
ルとからなる新規中性Ｌ−リジン・Ｌ−リンゴ酸
塩結晶およびその製法に関する。 Ｌ−リジンは栄養強化添加物として、あるいは
医薬品として非常に広い用途を有する化合物であ
るが、遊離塩基として結晶状に単離することは著
しく困難である。例え単離しても空気中の炭酸ガ
スを吸収しやすく耐湿性も悪く極めて組成変化が
起りやすいなどの理由により、通常塩酸塩の形で
用いられている。しかしながら、経口栄養摂取が
困難で経静脈栄養法に頼らねばならない場合、Ｌ
−リジンを塩酸塩の形で投与することは塩素イオ
ンの影響によりアシドーシス症状を惹き起こす恐
れがある。また塩素イオンを多く含む輸液を腎疾
患患者に注入することは望ましくなく、このため
塩素イオンを含まないアミノ酸輸液に対する要望
は最近特に強くなつてきている。 一方、アミノ酸含有製剤を経口摂取する場合で
もアミノ酸を塩酸塩として含むアミノ酸混合物は
苦味が強いため味が悪く、このことは塩基性Ｌ−
アミノ酸を主成分とする製剤において特に著し
い。 アミノ酸混合物を唯一の窒素源とする化学食餌
では各種フレーバーを添加して味に変化をつけ少
しでも飲食し易いように工夫されているが、塩基
性Ｌ−アミノ酸の塩酸塩に由来する苦味の根本的
な解決法はまだ得られていない。 本発明者らは、塩素イオンを含まない結晶性の
Ｌ−リジン塩を取得すべく種々研究を重ねた結
果、生体内で代謝されやすくかつ医薬的効果をも
有するＬ−リンゴ酸にＬ−リジンを水性溶媒中で
反応させれば、該Ｌ−リンゴ酸はＬ−リジンと
１：２モル比で中性塩を形成すること、並びに生
成した塩の結晶を育晶晶析させれば、結晶状態で
湿気に対して安定でかつ水に対する溶解度も非常
に大きい高純度結晶として採取し得ることを見出
し、本発明を完成するに到つた。 本発明のＬ−リジン２モルとＬ−リンゴ酸１モ
ルからなる中性塩（以下、単に中性塩と称する）
としては例えば中性Ｌ−リジン・Ｌ−リンゴ酸
塩・１水和物結晶があげられる。この中性塩は新
規物質であり、結晶アミノ酸輸液、特に塩素イオ
ン含量を減少あるいは皆無にした輸液を調製する
にあたり、非常に有用な物質である。またアミノ
酸輸液を静脈に注入した場合高アンモニア血症に
なつた症例が報告されているが、Ｌ−リンゴ酸は
肝機能を改善する作用を有し、アンモニア中毒の
予防に有効であることが知られているので、高ア
ンモニア血症を予防する意味でも、本発明の中性
塩結晶は単にＬ−リジンの補給だけでなく、Ｌ−
リンゴ酸が有する効能を併せて利用できるという
性質も備えており、医学的に極めて有用である。 更に中性塩はほとんど無味であり、しかも無臭
であるため経口投与に最適である。 本発明の中性塩結晶は、Ｌ−リジンとＬ−リン
ゴ酸を水性溶媒中で中和反応させてＬ−リジン２
モルとＬ−リンゴ酸１モルとからなる中性塩を生
成させ、反応液を濃縮して濃縮液中の中性塩濃度
が20〜70％となるように調整した濃縮液に、メタ
ノールを加えて晶析系の溶媒の含水率が約10〜50
％となるように調整するか、又はエタノールを加
えて晶析系の溶媒の含水率が約10〜40％となるよ
う調整することにより結晶として析出させること
ができる。 水性溶媒中に該中性塩を生成させるには、遊離
のＬ−リジンを含有する水性溶液（例えば水溶
液）に、該水性溶媒中のＬ−リジン２モルに対し
てＬ−リンゴ酸を約0.8〜1.2モル、好ましくは１
モル溶解し、その液性をPH約6.0〜8.5、とりわけ
6.5〜7.5付近に調整するとよい。 尚、Ｌ−リンゴ酸を過剰に用いると塩基性アミ
ノ酸１モルとＬ−リンゴ酸１モルとが結合した酸
性塩も併産してくるので好ましくない。 上記で得られた中性塩含有水性溶液から該中性
塩を析出させるには、該溶液中にメタノール又は
エタノールを添加する方法、該溶液をメタノール
又はエタノールに添加する方法、あるいはこれら
を組み合わせた方法（例えば、該溶液中にメタノ
ール又はエタノールを添加して一部結晶を析出さ
せたのち、この結晶含有混合液をメタノール又は
エタノールに添加する方法）などを採用すること
ができる。しかし反応終了液を単に濃縮するだけ
では、該中性塩自体が水に対して極めてよく溶解
するので非結晶性のグリース状の生成物が生じ易
く、また母液の粘度も高く、固液分離が困難とな
つて品質良好な結晶を得ることができない。 析出操作に用いられる中性塩含有水性溶液の濃
度は、約20〜70％、とりわけ50〜70％程度が好ま
しく、これより高い濃度では析出晶がブロツク状
になりやすい。 晶析操作は室温下でも実施することができ特に
限定されないが、一般に冷却下に実施すれば中性
塩の収率を向上せしめ得る場合が多いので望まし
い。 上記晶析操作を更に詳細に説明すれば次の通り
である。すなわち、Ｌ−リジンとＬ−リンゴ酸と
の中和反応液を該反応液に含まれる中性塩の濃度
が約20〜70％となるように濃縮し、ついでこの濃
縮液にメタノール又はエタノールを適量加えるか
あるいは該濃縮液を適量のメタノール又はエタノ
ール中へ注入して該中性塩結晶を析出させるのが
好ましい。これらの場合、例えばメタノールを用
いるときは晶析系の溶媒の含水率が約10〜50％と
なるように調整し、またエタノールを用いるとき
には該含水率が約10〜40％となるように調整する
のが好ましい。 また上記濃縮液にメタノール又はエタノールを
少量添加して中性塩結晶の析出を誘起させ、つい
でこの溶液を大量のメタノール又はエタノール中
へ注入することによつても析出させることができ
る。この場合も上記と同様に親水性有機溶媒とし
てメタノールを用いるときには最終の晶析系の溶
媒の含水率を約10〜50％程度に調整し、またエタ
ノールを用いるときには含水率を約10〜40％程度
に調整するのが好ましい。 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 １ 遊離Ｌリジン水溶液200ml（Ｌ−リジン0.45モ
ル含有）にＬ−リンゴ酸結晶30.16ｇ（Ｌ−リジ
ンに対して0.5モル比）を撹拌下に徐々に加え中
和反応を行なう。反応液を減圧濃縮して中性Ｌ−
リジン・Ｌ−リンゴ酸塩の50％溶液（液量約170
ml）を調製する。この溶液にメタノール200mlを
撹拌下に徐々に加え、結晶を析出させる。ついで
別途の撹拌槽にメタノール470mlを入れ、撹拌下
に前記晶析混合液を加え、室温にて約４時間撹拌
し結晶を充分析出させる。析出晶を濾取し、メタ
ノールで洗浄したのち、40℃で一夜通風乾燥する
ことにより、無色針状乃至柱状晶として中性Ｌ−
リジン・Ｌ−リンゴ酸塩・１水和物結晶91.9ｇを
得る。 収率：92.5％ 融点 216℃（分解） 比旋光度 〔α〕20 D：＋19.42゜（Ｃ＝８、6N−HCl） 赤外線吸収スペクトル（KBr法） 第１図の通り Ｌ−リジン、Ｌ−リンゴ酸および結晶水の含量 第１表の通り。
【表】
元素分析値（C6H14N2O2）2・C4H6O5・H2O
計算値：Ｃ、43.24；Ｈ、8.16；Ｎ、12.16
実測値：Ｃ、43.46；Ｈ、8.22；Ｎ、12.79
熱分析
示差熱分析（昇温10℃／分、窒素気流中）およ
び熱重量分析の結果、53℃よりの吸熱現象および
重量減少が観察され、同温度において4.01％の重
量減少を示した。この重量減少がカールフイツシ
ヤー法による水分測定値4.03％とよく一致するこ
とおよび上記元素分析値より本結晶がＬ−リジン
２モル、Ｌ−リンゴ酸１モルおよび結晶水１モル
からなる中性Ｌ−リジン・Ｌ−リンゴ酸塩・１水
和物であることが確認された。 メタノール水溶液に対する溶解度（10℃） 第２図の通り。 水に対する溶解度（10℃） 192.6（ｇ／100ｇ水） 10％水溶液のPH 6.8 臨界湿度（40℃） 66％RH なお、本結晶を65℃にて一夜通風乾燥すると結
晶水をもたない中性Ｌ−リジン・Ｌ−リンゴ酸塩
結晶となつたが、室温にて空気中に放置すると１
時間以内に１水和物に相当する水分を吸収し、そ
の後は結晶水分の変動は認められなかつた。 実施例 ２ 遊離Ｌ−リジン水溶液200ml（Ｌ−リジン0.558
モル含有）にＬ−リンゴ酸結晶36.52ｇ（Ｌ−リ
ジンに対し0.5モル比）を撹拌下に徐々に加え中
和反応を行なう。反応液を減圧濃縮し全量214ml
とする。この水溶液にメタノール250mlを撹拌下
に加えて結晶を析出させ、更に30分間隔にてメタ
ノール55ml宛10回添加し、充分に結晶を析出させ
る。析出した結晶を濾取し、以下実施例１と同様
に処理することにより、無色針状乃至柱状晶とし
て中性Ｌ−リジン・Ｌ−リンゴ酸塩・１水和物結
晶115.3ｇを得る。 収率95％ 本品の物理化学的性状は実施例１で得た結晶の
それと一致した。 実施例 ３ 実施例１と同様にしてＬ−リジン・Ｌ−リンゴ
酸塩の濃度が50％である水溶液185.3ｇを得る。
ついでエタノール500mlを入れた撹拌槽へ前記中
性Ｌ−リジン・Ｌ−リンゴ酸塩溶液を徐々に加
え、結晶を充分に析出させる。析出した結晶を濾
取し、40℃にて１夜通風乾燥することにより中性
Ｌ−リジン・Ｌ−リンゴ酸塩・１水和物結晶94ｇ
を得る。 収率93.0ｇ 本品の物理化学的性状は実施例１で得た結晶の
それと一致した。
び熱重量分析の結果、53℃よりの吸熱現象および
重量減少が観察され、同温度において4.01％の重
量減少を示した。この重量減少がカールフイツシ
ヤー法による水分測定値4.03％とよく一致するこ
とおよび上記元素分析値より本結晶がＬ−リジン
２モル、Ｌ−リンゴ酸１モルおよび結晶水１モル
からなる中性Ｌ−リジン・Ｌ−リンゴ酸塩・１水
和物であることが確認された。 メタノール水溶液に対する溶解度（10℃） 第２図の通り。 水に対する溶解度（10℃） 192.6（ｇ／100ｇ水） 10％水溶液のPH 6.8 臨界湿度（40℃） 66％RH なお、本結晶を65℃にて一夜通風乾燥すると結
晶水をもたない中性Ｌ−リジン・Ｌ−リンゴ酸塩
結晶となつたが、室温にて空気中に放置すると１
時間以内に１水和物に相当する水分を吸収し、そ
の後は結晶水分の変動は認められなかつた。 実施例 ２ 遊離Ｌ−リジン水溶液200ml（Ｌ−リジン0.558
モル含有）にＬ−リンゴ酸結晶36.52ｇ（Ｌ−リ
ジンに対し0.5モル比）を撹拌下に徐々に加え中
和反応を行なう。反応液を減圧濃縮し全量214ml
とする。この水溶液にメタノール250mlを撹拌下
に加えて結晶を析出させ、更に30分間隔にてメタ
ノール55ml宛10回添加し、充分に結晶を析出させ
る。析出した結晶を濾取し、以下実施例１と同様
に処理することにより、無色針状乃至柱状晶とし
て中性Ｌ−リジン・Ｌ−リンゴ酸塩・１水和物結
晶115.3ｇを得る。 収率95％ 本品の物理化学的性状は実施例１で得た結晶の
それと一致した。 実施例 ３ 実施例１と同様にしてＬ−リジン・Ｌ−リンゴ
酸塩の濃度が50％である水溶液185.3ｇを得る。
ついでエタノール500mlを入れた撹拌槽へ前記中
性Ｌ−リジン・Ｌ−リンゴ酸塩溶液を徐々に加
え、結晶を充分に析出させる。析出した結晶を濾
取し、40℃にて１夜通風乾燥することにより中性
Ｌ−リジン・Ｌ−リンゴ酸塩・１水和物結晶94ｇ
を得る。 収率93.0ｇ 本品の物理化学的性状は実施例１で得た結晶の
それと一致した。
第１図は中性Ｌ−リジン・Ｌ−リンゴ酸塩・１
水和物結晶の赤外線吸収スペクトル、第２図は中
性Ｌ−リジン・Ｌ−リンゴ酸塩・１水和物結晶の
10℃におけるメタノール水溶液に対する溶解量を
示す線図である。
水和物結晶の赤外線吸収スペクトル、第２図は中
性Ｌ−リジン・Ｌ−リンゴ酸塩・１水和物結晶の
10℃におけるメタノール水溶液に対する溶解量を
示す線図である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ Ｌ−リジン２モルとＬ−リンゴ酸１モルとか
らなる中性塩結晶。 ２ 中性塩結晶が中性Ｌ−リジン・Ｌ−リンゴ酸
塩・１水和物である特許請求の範囲第１項記載の
結晶。 ３ Ｌ−リジンとＬ−リンゴ酸を水性溶媒中で中
和反応させてＬ−リジン２モルとＬ−リンゴ酸１
モルとからなる中性塩を生成させ、反応液を濃縮
して濃縮液中の中性塩濃度が20〜70％となるよう
に調整した濃縮液に、メタノールを加えて晶析系
の溶媒の含水率が約10〜50％となるよう調整する
か、又はエタノールを加えて晶析系の溶媒の含水
率が約10〜40％となるよう調整することにより、
該中性塩を結晶として析出させることを特徴とす
るＬ−リジン２モルとＬ−リンゴ酸１モルとから
なる中性塩結晶の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28488186A JPS62174043A (ja) | 1986-11-28 | 1986-11-28 | 中性ｌ−リジン・ｌ−リンゴ酸塩結晶およびその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28488186A JPS62174043A (ja) | 1986-11-28 | 1986-11-28 | 中性ｌ−リジン・ｌ−リンゴ酸塩結晶およびその製法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4237879A Division JPS55136254A (en) | 1978-11-20 | 1979-04-06 | Basic l-amino acid l-malic acid salt crystal and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62174043A JPS62174043A (ja) | 1987-07-30 |
| JPS6328419B2 true JPS6328419B2 (ja) | 1988-06-08 |
Family
ID=17684244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28488186A Granted JPS62174043A (ja) | 1986-11-28 | 1986-11-28 | 中性ｌ−リジン・ｌ−リンゴ酸塩結晶およびその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62174043A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9216946B2 (en) | 2012-08-03 | 2015-12-22 | Ajinomoto Co., Inc. | Method of producing basic amino acid or basic amino acid salt |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5277011A (en) * | 1975-12-23 | 1977-06-29 | Ajinomoto Co Inc | Preparation of l-malate |
-
1986
- 1986-11-28 JP JP28488186A patent/JPS62174043A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5277011A (en) * | 1975-12-23 | 1977-06-29 | Ajinomoto Co Inc | Preparation of l-malate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62174043A (ja) | 1987-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4320146A (en) | Treatment of hepatic and renal disorders with ornithine and arginine salts of branched chain keto acids | |
| US4228099A (en) | Ornithine and arginine salts of branched chain keto acids and uses in treatment of hepatic and renal disorders | |
| US4420432A (en) | Crystalline salt of basic L-amino acid with L-malic acid and process for the preparation thereof | |
| US20020081360A1 (en) | Salts of L-amino acid having improved taste and their preparation | |
| CA1262132A (en) | Monohydrate of 9-¬4-hydroxy-3-hydroxymethylbutyl-1- yl| guanine and its sodium salt | |
| CA2255665C (en) | Creatine pyruvates and method for their production | |
| JP4796493B2 (ja) | Ｌ−リジン・クエン酸塩結晶 | |
| TWI279230B (en) | Pregabalin composition | |
| HU177420B (en) | Process for preparing organic iron compounds | |
| KR100966977B1 (ko) | 항생 활성을 갖는 약제 조성물 | |
| JPS6328419B2 (ja) | ||
| JP7144320B2 (ja) | ３－ヒドロキシイソ吉草酸アミノ酸塩の結晶及びその製造方法 | |
| US7109373B2 (en) | Creatine salts and method of making same | |
| US6517862B2 (en) | Acesulfame-metal complexes, process for their preparation and their use | |
| JPS6332781B2 (ja) | ||
| US7301051B2 (en) | Creatine salts and method of making same | |
| JPS5865214A (ja) | Ｎ−アシル−ｌ−アスパルチルタウリンを含有する医薬 | |
| JP5960460B2 (ja) | 結晶性レボホリン酸及びその調製方法 | |
| JPH0543590A (ja) | 結晶ラクチユロース三水和物とその製造法 | |
| JPS61280451A (ja) | 新規なアセチルサリチル酸誘導体、それの製法およびそれを含有している製薬学的組成物類 | |
| JP2002363173A (ja) | アセスルファム塩、その製造及び使用法 | |
| KR920009767A (ko) | S(+)－페닐 알칸산 및 α－히드록시알칸산을 함유하는 착물 | |
| JPS60169457A (ja) | 新規リジン塩結晶及びその製造法 | |
| RU2313350C1 (ru) | Способ повышения растворимости кальция сукцината, кальция малата и кальция цитрата для детских лекарственных форм | |
| JPS6033426B2 (ja) | ジ・ｌ−システイン・ｌ−リンゴ酸塩およびその製造法 |