JPS62174043A - 中性ｌ−リジン・ｌ−リンゴ酸塩結晶およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＬ−リジン２モルとＬ−リンゴ酸１モルとから
なる新規中性Ｌ−リジン・　Ｌ−リンゴ酸塩結晶および
その製法に関する。

Ｌ−リジンは栄養強化添加物として、あるいは医薬品と
して非常に広い用途を有する化合物であるが、遊離塩基
として結晶状に単離することは著しく困難である。例え
単離しても空気中の炭酸ガスを吸収しやすく耐湿性も悪
く極めて組成変化が起りやすいなどの理由により、通常
塩酸塩の形で用いられている。しかしながら、経口栄養
摂取が困難で経静脈栄養法に頼らねばならない場合、Ｌ
−リジンを塩酸塩の形で投与することは塩素イオンの影
響によりアシド−シス症状を惹き起こす恐れがある。ま
た塩素イオンを多（含む輸液を腎疾患患者に注入するこ
とは望ましくなく、このため塩素イオンを含まないアミ
ノ酸輸液に対する要望は最近特に強くなってきている。

一方、アミノ酸含有製剤を経口摂取する場合でもアミノ
酸を塩酸塩として含むアミノ酸混合物は苦味が強いため
味が悪く、このことは塩基性Ｌ−アミノ酸を主成分とす
る製剤において特に著しい。

アミノ酸混合物を唯一の窒素源とする化学食餌では各種
フレーバーを添加して味に変化をつけ少しでも飲寧し易
いように工夫されているが、塩基性Ｌ−アミノ酸の塩酸
塩に由来する苦味の根本的な解決法はまだ得られていな
い。

本発明者らは、塩素イオンを含まない結晶性のＩ、−リ
ジン塩を取得すべく種々研究を重ねた結果、生体内で代
謝されやすくかつ医薬的効果をも有するＬ−リンゴ酸に
Ｌ−リジンを水性溶媒中で反応させれば、該Ｌ−リンゴ
酸はＬ−リジンと１：２モル比で中性塩を形成すること
、並びに生成した塩の結晶を育晶晶析させれば、結晶状
態で湿気に対して安定でかつ水に対する溶解度も非常に
大きい高純度結晶として採取し得ることを見出し、本発
明を完成するに到った。

本発明のＬ−リジン２モルとＬ−リンゴ酸１モルからな
る中性塩（以下、単に中性塩と称する）としては例えば
中性Ｌ−リジン・　Ｌ−リンゴ酸塩川水和物結晶があげ
られる。この中性塩は新規物質であり、結晶アミノ酸輸
液、特に塩素イオン含量を減少あるいは皆無にした輸液
を調製するにあたり、非常に有用な物質である。またア
ミノ酸輸液を静脈に注入した場合高アンモニア血症にな
った症例が報告されているが、Ｌ−リンゴ酸は肝機能を
改善する作用を有し、アンモニア中毒の予防に有効であ
ることが知られているので、高アンモニア血症を予防す
る意味でも、本発明の中性塩結晶は単にＬ−リジンの補
給だけでなく、Ｌ−リンゴ酸が有する効能を併せて利用
できるという性質も備えており、医学的に極めて有用で
ある。

更に中性塩はほとんど無味であり、しかも無臭であるた
め経口投与に最適である。

本発明の中性塩結晶は、１．−リジンとＬ−リンゴ酸を
水性溶媒中で中和反応させてＬ−リジン２モルとＬ−リ
ンゴ酸１モルとからなる中性塩を生成させ、該中性塩を
結晶として析出させることにより製造することができる 水性溶媒中に該中性塩を生成させるには、遊離のＬ−リ
ジンを含有する水性溶液（例えば水溶液）に、該水性溶
液中のＬ−リジン２モルに対してＬ−リンゴ酸を約０．
８〜１．２モル、好ましくは１モル溶解し、その液性を
ｐＨ約６．０〜８．５、とりわけ６．５〜７．５　　付
近に調整するとよい。

尚、Ｌ−リンゴ酸を過剰に用いると塩基性アミノ酸１モ
ルとＬ−リンゴ酸１モルとが結合した酸性塩も併産して
くるので好ましくない。

上記で得られた中性塩含有水性溶液から該中性塩結晶を
析出させるには、該溶液中に親水性有機溶媒を添加する
方法、該溶液を親水性有機溶媒中に添加する方法、種晶
を接種する方法、あるいはこれらを組み合わせた方法（
例えば、該溶液中に親水性有機溶媒を添加して一部結晶
を析出させたのち、この結晶含有混合液を親水性有機溶
媒中に添加する方法）などを採用することができる。し
かし反応終了液を単に濃縮するだけでは、該中性塩自体
が水に対して極めてよく溶解するので非結晶性のグリー
ス状の生成物が生じやすく、また母液の粘度も高く、固
液分離が困難となって品質良好な結晶を得ることができ
ない。

析出操作に用いられる中性塩含有水性溶液の濃４一 度は特に限定されるものではないが、約２０〜８０χ、
とりわけ５０〜７０χ　程度が好ましい。これより低い
濃度では析出結晶がプロ・ツク状になりやすい。

析出操作に用いられる親水性有機溶媒としては、例えば
メタノール、エタノール、イソプロパツールの如き低級
アルカノール類、アセトンの如きケトン類、Ｎ、Ｎ″−
ジメチルホルムアミドなどがあげられる。また該操作に
あたってはこれらは単独で使用してもよく二種以上組み
合わせて使用してもよい。更にこれらの親水性有機溶媒
の使用量は一般的には晶析系の溶媒の含水率が高いと結
晶化率が低く、また固液分離時に析出晶が再び溶解する
こともあるので、晶析系の溶媒の含水率は概ね５０％以
下、とりわけ３０％以下となるように調整するのが好ま
しい。

晶析操作は室温下でも実施することができ特に限定され
ないが、一般に冷却下に実施すれば中性塩の収率を向上
せしめ得る場合が多いので望ましい。

上記晶析操作を更に詳細に説明すれば次の通りである。

すなわち、Ｌ−リジンとＬ−リンゴ酸との中和反応液を
該反応液心“こ含まれる中性塩の濃度が約２０〜７０χ
となるように濃縮し、ついでこの濃縮液に親水性有機溶
媒を適量加えるかあるいは該濃縮液を適量の親水性有機
溶媒中へ注入して該中性塩結晶を析出させるのが好まし
い。これらの場合、親水性有機溶媒として例えばメタノ
ールを用いるときは晶析系の溶媒の含水率が約１０〜５
０χとなるように調整し、またエタノールを用いるとき
には該含水率が約１０〜４０χとなるように調整するの
が好ましい。

また上記濃縮液に親水性有機溶媒を少量添加して中性塩
結晶の析出を誘起させ、ついでこの溶液を大量の親水性
有機溶媒中へ注入することによっても析出させることが
できる。この場合も上記と同様に親水性有機溶媒として
メタノールを用いるときには最終の晶析系の溶媒の含水
率を約１０〜５０χ程度に調整し、またエタノールを用
いるときには含水率を約１０〜４０χ程度に調整するの
が好ましい。

以下、本発明を実施例により更に詳細に説明する。

実施例１ ヰ姻岨鉢＃ 遊離Ｌ−リジン水溶液２００ｄ（Ｌ−リジン（１，４５
モル含有）にＬ−リンゴ酸結晶３０．１６ｇ（Ｌ−リジ
ンに対して０．５モル比）を攪拌下に徐々に加え中和反
応を行なう。反応液を減圧濃縮して中性Ｌ−リジン・　
Ｌ−リンゴ酸塩の５０χ溶液（液量約１７Ｍ　）を調製
する。この溶液にメタノール２００ｍ２を攪拌下に徐々
に加え、結晶を析出させる。ついで別途の攪拌槽にメタ
ノール４７Ｍを入れ、攪拌下に前記晶析混合液を加え、
室温にて約４時間攪拌し結晶を充分析出させる。析出晶
を濾取し、メタノールで洗浄したのち、４０℃で一夜通
風乾燥することにより、無色針状乃至柱状晶として中性
Ｌ−リジン・　Ｌ−リンゴ酸塩・１水和物結晶９１゜９
ｇを得る。　　収率：　９２．５χ 敵点　２１６°Ｃ（分解） ル巖人皮 （α）　”　：　＋　１９．４２°（ｃ−８，６Ｎ−Ｈ
（１）７、り７吸　スペクトル　（ＫＢｒ法）第１図の
通り 」二丈裟７．　　Ｌ−ヲじタＬｌ−迦１１述衆立１第１
表の通り。

京：　Ｌ−リジン含量は過塩素酸滴定法により、Ｌ−リ
ンゴ酸含量は２．７−ナフタレンジオール試薬を用いる
吸光度測定法により、また結晶水含量はカールフィッシ
ャー法により測定した。

＊＊　：　　（Ｃ６ＨＩ４ＮＺＯ２’）２　　・Ｃ４Ｈ
６０５・Ｈ２Ｏとして算出した。

一１八析値　（Ｃ６Ｈ１４Ｎ２０゛２　）２　　・Ｃ４
Ｈ６０５・８２０−８＝ 計算値：　Ｃ，４３，２４；Ｈ，８，１６；Ｎ、１２．
６１実測値：　Ｃ，４３，４６，）１，８．２２．Ｎ、
１２．７９ｙじエル 示差熱分析（昇温１０℃／分、窒素気流中）および熱重
量分析の結果、５３℃よりの吸熱現象および重量減少が
観察され、同温度において４，０１χの重量減少を示し
た。この重量減少がカールフィッシャー法による水分測
定値４．０３χとよく一致する、ことおよび上記元素分
析値より本結晶がＬ−リジン２モル、Ｌ−リンゴ酸１モ
ルおよび結晶水１モルからなる中性Ｌ−リジン・　Ｌ−
リンゴ酸塩・１゛、水和物であることが確認された。

メタノール水溶ゝに対するｒひ資１０℃）第２、図の通
り。

水に・するｒ″庁（１０℃） １９２．６　（ｇ／１００ｇ水） 井１ｊ」Ｉしλ１川 ６．８ 座ＩＡＩＵ」隻！１ ６６χＲＨ なお、本結晶を６５℃にて一夜通風乾燥すると結晶水を
もたない中性Ｌ−リジン・　Ｌ−リンゴ酸塩結晶となっ
たが、室温にて空気中に放置すると１時間以内に１水和
物に相当する水分を吸収し、その後は結晶水分の変動は
認められなかった。

実施例２ 遊離Ｌ−リジン水溶液２００ｍ１（Ｌ−リジン０．５５
８モル含有）にＬ−リンゴ酸結晶３６．５２ｇ（Ｌ−リ
ジンに対し０．５モル比）を攪拌下に徐々に加え中和反
応を行なう。反応液を減圧濃縮し全量２１４−とする。

この水溶液にメタノール２５０ｍｆｆ１を攪拌下ムこ加
えて結晶を析出させ、更に３０分間隔にてメタノール５
５ｍｆｆ１宛１０回添加し、充分に結晶を析出させる。

析出した結晶を濾取し、以下実施例１と同様に処理する
ことにより、無色針状乃至柱状晶として中性Ｌ−リジン
・　Ｌ−リンゴ酸塩・１水和物結晶１１５．３ｇを得る
。　　　収率９５χ本品の物理化学的性状は実施例１で
得た結晶のそれと一致した。

実施例３ 実施例１と同様にして中性Ｌ−リジン・　Ｌ−リンゴ酸
塩の濃度が５０χである水溶液１８５．３ｇを得る。つ
いでエタノール５００ｍｆｆを入れた攪拌槽へ前記中性
Ｌ−リジン・　Ｌ−リンゴ酸塩溶液を徐々に加え、結晶
を充分に析出させる。析出した結晶を濾取し、４０℃に
て一夜通風乾燥することにより中性Ｌ−リジン・　Ｌ−
リンゴ酸塩・ｌ水和物結晶９４ｇを得る。　　　収率９
３．Ｏｇ 本品の物理化学的性状は実施例１で得た結晶のそれと一
致した。

【図面の簡単な説明】

第１図は中性Ｌ−リジン・　Ｌ−リンゴ酸塩・１水和物
結晶の赤外線吸収スペクトル、第２図は中性Ｌ−リジン
・　Ｌ−リンゴ酸塩・１水和物結晶の１０℃におけるメ
タノール水溶液に対する溶解量を示す線図である。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）Ｌ−リジン２モルとＬ−リンゴ酸１モルとからな
   る中性塩結晶。
2. （２）中性塩結晶が中性Ｌ−リジン・Ｌ−リンゴ酸塩・
   １水和物である特許請求の範囲第１項記載の結晶。
3. （３）Ｌ−リジンとＬ−リンゴ酸を水性溶媒中で中和反
   応させてＬ−リジン２モルとＬ−リンゴ酸１モルとから
   なる中性塩を生成させ、該中性塩を結晶として析出させ
   ることを特徴とするＬ−リジン２モルとＬ−リンゴ酸１
   モルとからなる中性塩結晶の製法。